Нейтрофилы - Neutrophil

Нейтрофил
Blausen 0676 Neutrophil (урожай) .png
3D-рендеринг нейтрофила
Neutrophils.jpg
Нейтрофилы с сегментированными ядрами, окруженными эритроцитами и тромбоцитами . Внутриклеточные гранулы видны в цитоплазме ( окрашены по Гимзе ).
Подробности
Система Иммунная система
Функция Фагоцитоз
Идентификаторы
MeSH D009504
TH H2.00.04.1.02012
FMA 62860
Анатомические термины микроанатомии

Нейтрофилы (также известные как нейтроциты или гетерофилы ) являются наиболее распространенным типом гранулоцитов и составляют от 40% до 70% всех лейкоцитов человека. Они составляют важную часть врожденной иммунной системы , а их функции у разных животных различаются.

Они образуются из стволовых клеток в костном мозге . Они недолговечны и очень подвижны или подвижны, поскольку могут проникать в части ткани, куда не могут проникнуть другие клетки / молекулы. Нейтрофилы можно подразделить на сегментированные нейтрофилы и полосатые нейтрофилы (или полосы ). Вместе с базофилами и эозинофилами они составляют часть семейства полиморфно-ядерных клеток (PMN) .

Название нейтрофил происходит от характеристик окрашивания гематоксилин и эозин ( H&E ) гистологических или цитологических препаратов. В то время как базофильные лейкоциты окрашиваются в темно-синий цвет, а эозинофильные лейкоциты окрашиваются в ярко-красный цвет, нейтрофилы окрашиваются в нейтральный розовый цвет. Обычно нейтрофилы содержат ядро, разделенное на 2–5 долей.

Нейтрофилы представляют собой разновидность фагоцитов и обычно находятся в кровотоке . Во время начальной ( острой ) фазы воспаления , особенно в результате бактериальной инфекции , воздействия окружающей среды и некоторых видов рака, нейтрофилы являются одними из первых реагирующих на миграцию воспалительных клеток к месту воспаления. Они мигрируют через кровеносные сосуды, а затем через интерстициальную ткань, следуя химическим сигналам, таким как интерлейкин-8 (IL-8), C5a , fMLP , лейкотриен B4 и H 2 O 2, в процессе, называемом хемотаксисом . Они являются преобладающими клетками гноя , из-за чего он имеет беловатый / желтоватый оттенок.

Нейтрофилы попадают в место повреждения в течение нескольких минут после травмы и являются признаком острого воспаления; однако из-за того, что некоторые патогены не перевариваются, они могут не справиться с некоторыми инфекциями без помощи других типов иммунных клеток.

Состав

Нейтрофильные гранулоциты мигрируют из кровеносного сосуда в матрикс, секретируя протеолитические ферменты, чтобы растворить межклеточные связи (для улучшения его подвижности) и окутать бактерии посредством фагоцитоза.
Гиперсегментированный нейтрофил

При прикреплении к поверхности нейтрофильные гранулоциты имеют средний диаметр 12-15  микрометров (мкм) в мазках периферической крови . В суспензии нейтрофилы человека имеют средний диаметр 8,85 мкм.

Вместе с эозинофилом и базофилом они образуют класс полиморфно-ядерных клеток , названный в честь многодольчатой ​​формы ядра (по сравнению с лимфоцитами и моноцитами , другими типами белых клеток). Ядро имеет характерный лопастной вид, отдельные доли соединены хроматином . Ядрышко исчезает по мере созревания нейтрофилов, что происходит только в некоторых других типах ядерных клеток. До 17% ядер женских нейтрофилов человека имеют придаток в форме голени, содержащий инактивированную Х-хромосому . В цитоплазме аппарат Гольджи небольшой, митохондрии и рибосомы редкие, грубая эндоплазматическая сеть отсутствует. Цитоплазма также содержит около 200 гранул, треть из которых азурофильные .

По мере созревания нейтрофилы будут демонстрировать возрастающую сегментацию (многие сегменты ядра). У нормального нейтрофила должно быть 3–5 сегментов. Гиперсегментация не является нормальной , но происходит в некоторых заболеваниях, особенно витамин B 12 дефицита . Это отмечается при ручном просмотре мазка крови и является положительным, когда большинство или все нейтрофилы имеют 5 или более сегментов.

Референсные диапазоны для анализов крови на лейкоциты, сравнивающие количество нейтрофилов (показано розовым цветом) с количеством других клеток

Нейтрофилы являются наиболее распространенными белыми кровяными клетками в организме человека (примерно 10 11 производятся ежедневно); они составляют примерно 50–70% всех лейкоцитов (лейкоцитов). Заявленный нормальный диапазон для анализа крови человека варьируется в зависимости от лаборатории, но количество нейтрофилов 2,5–7,5 × 10 9 / л является стандартным нормальным диапазоном. У лиц африканского и ближневосточного происхождения могут быть более низкие показатели, но это все еще нормально. Отчет может разделить нейтрофилы на сегментированные нейтрофилы и полосы .

Циркулируя в кровотоке и инактивированные, нейтрофилы имеют сферическую форму. После активации, они изменяют форму и становятся более аморфным или амеба -как и могут расширить ложноножки , как они охотятся на антигены .

В 1973 году Санчес и др. обнаружили, что способность нейтрофилов поглощать бактерии снижается при приеме внутрь простых сахаров, таких как глюкоза, фруктоза, а также сахароза, мед и апельсиновый сок, в то время как прием крахмалов не имеет никакого эффекта. С другой стороны, голодание усиливает фагоцитарную способность нейтрофилов поглощать бактерии. Был сделан вывод, что функция, а не количество фагоцитов в поглощающих бактериях было изменено при приеме сахаров. В 2007 году исследователи из Института биомедицинских исследований Уайтхеда обнаружили, что, учитывая набор сахаров на микробных поверхностях, нейтрофилы предпочтительно реагируют на некоторые типы сахаров. Нейтрофилы преимущественно поглощали и убивали мишени бета-1,6-глюкана по сравнению с мишенями бета-1,3-глюкана.

Разработка

Срок жизни

ГСК = гемопоэтический стволовые клетки , прогениторные = прогениторные клетки , L-BLAST = лимфобластный , лимфоцит , Мо-доменные = монобласт , моноциты , миелобластный , Pro-М = промиелоцит , миелоцит , мета-М = метамиелоцит , нейтрофилы, эозинофилы , базофилы Pro -E = проэритробласт, Baso-E = базофильный эритробласт, poly-e = полихроматический эритробласт, Ortho-E = ортохроматический эритробласт, эритроцит , промегакариоцит , мегакариоцит , тромбоцит

Средняя продолжительность жизни инактивированных нейтрофилов человека в кровотоке, по данным различных подходов, составляет от 5 до 135 часов.

После активации они маргинализируются (располагаются рядом с эндотелием кровеносных сосудов) и подвергаются селектин- зависимому захвату с последующей зависимой от интегрина адгезией в большинстве случаев, после чего они мигрируют в ткани, где они выживают в течение 1-2 дней.

Нейтрофилов гораздо больше, чем более долгоживущих фагоцитов моноцитов / макрофагов . Патоген (болезнетворные микроорганизмы или вирус), вероятно, первая встреча нейтрофилов. Некоторые эксперты предполагают, что короткое время жизни нейтрофилов является эволюционной адаптацией. Короткое время жизни нейтрофилов сводит к минимуму распространение тех патогенов, которые паразитируют на фагоцитах, потому что чем больше времени такие паразиты проводят вне клетки- хозяина , тем больше вероятность, что они будут уничтожены каким-либо компонентом защиты организма. Кроме того, поскольку нейтрофильные противомикробные препараты также могут повреждать ткани хозяина , их короткая жизнь ограничивает повреждение хозяина во время воспаления .

Нейтрофилы удаляются после фагоцитоза патогенов макрофагами. В этом процессе участвуют PECAM-1 и фосфатидилсерин на поверхности клетки.

Функция

Хемотаксис

Нейтрофилы подвергаются процессу, называемому хемотаксисом, посредством амебоидного движения , что позволяет им мигрировать к участкам инфекции или воспаления. Рецепторы клеточной поверхности позволяют нейтрофилам обнаруживать химические градиенты молекул, таких как интерлейкин-8 (IL-8), интерферон гамма (IFN-γ), C3a, C5a и лейкотриен B4 , которые эти клетки используют для направления своей миграции.

Нейтрофилы имеют множество специфических рецепторов, включая рецепторы комплемента , цитокины, такие как интерлейкины и IFN-γ, хемокины , лектины и другие белки. Они также экспрессируют рецепторы для обнаружения и прикрепления к эндотелию и рецепторы Fc для опсонина .

В лейкоцитах , реагирующих на хемоаттрактант , то сотовая полярность регулируются деятельностью малых Rho гуанозинового triphosphatases ( Rho GTPases ) и фосфоинозитидных 3-киназ ( PI3Ks ). В нейтрофилах липидные продукты PI3K регулируют активацию Rho GTPases и необходимы для подвижности клеток . Они накапливаются асимметрично плазматической мембране на переднем крае поляризованных клеток. Пространственно регулируя Rho GTPases и организуя передний край клетки, PI3K и их липидные продукты могут играть ключевую роль в установлении полярности лейкоцитов, как компасные молекулы, которые говорят клетке, куда ей ползать.

На мышах было показано, что в определенных условиях нейтрофилы обладают определенным типом миграционного поведения, называемым скоплением нейтрофилов, во время которого они мигрируют очень скоординированным образом, накапливаются и группируются в места воспаления.

Антимикробная функция

Обладая высокой подвижностью , нейтрофилы быстро собираются в очаге инфекции , привлекаемые цитокинами, экспрессируемыми активированным эндотелием , тучными клетками и макрофагами . Нейтрофилы экспрессируют и выделяют цитокины, которые, в свою очередь, усиливают воспалительные реакции со стороны некоторых других типов клеток.

Помимо рекрутирования и активации других клеток иммунной системы, нейтрофилы играют ключевую роль в защите от вторжения патогенов. У нейтрофилов есть три метода прямой атаки на микроорганизмы: фагоцитоз (проглатывание), дегрануляция (высвобождение растворимых антимикробных веществ) и создание внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET).

Фагоцитоз

Длинные палочковидные бактерии, одна из которых была частично поглощена более крупными лейкоцитами в форме капли.  Форма клетки искажается находящейся в ней непереваренной бактерией.
Сканирующая электронная микрофотография нейтрофилов (желтый), фагоцитирующих бациллы сибирской язвы (оранжевый). Масштабная линейка 5 мкм.

Нейтрофилы - это фагоциты , способные поглощать микроорганизмы или частицы. Чтобы мишени были распознаны, они должны быть покрыты опсонинами - процесс, известный как опсонизация антител . Они могут интернализовать и убивать множество микробов , при этом каждое фагоцитарное событие приводит к образованию фагосомы, в которую секретируются активные формы кислорода и гидролитические ферменты. Потребление кислорода во время образования активных форм кислорода было названо « респираторным взрывом », хотя оно не связано с дыханием или производством энергии.

При респираторном взрыве активируется фермент НАДФН-оксидаза , который производит большие количества супероксида , реактивного вида кислорода. Супероксид самопроизвольно распадается или расщепляется ферментами, известными как супероксиддисмутазы (Cu / ZnSOD и MnSOD), до перекиси водорода, которая затем превращается в хлорноватистую кислоту (HClO) ферментом зеленого гема миелопероксидазой . Считается, что бактерицидных свойств HClO достаточно, чтобы убить бактерии, фагоцитируемые нейтрофилом, но вместо этого это может быть этапом, необходимым для активации протеаз.

Хотя нейтрофилы могут убить множество микробов, взаимодействие нейтрофилов с микробами и молекулами, продуцируемыми микробами, часто изменяет оборот нейтрофилов. Способность микробов изменять судьбу нейтрофилов сильно различается, может быть специфичной для микробов и варьируется от увеличения продолжительности жизни нейтрофилов до быстрого лизиса нейтрофилов после фагоцитоза. Сообщалось, что Chlamydia pneumoniae и Neisseria gonorrhoeae задерживают апоптоз нейтрофилов. Таким образом, некоторые бактерии - и те, которые являются преимущественно внутриклеточными патогенами - могут увеличивать продолжительность жизни нейтрофилов, нарушая нормальный процесс спонтанного апоптоза и / или PICD (гибель клеток, вызванная фагоцитозом). С другой стороны, некоторые патогены, такие как Streptococcus pyogenes , способны изменять судьбу нейтрофилов после фагоцитоза, способствуя быстрому лизису клеток и / или ускоряя апоптоз до точки вторичного некроза.

Дегрануляция

Нейтрофилы также высвобождают набор белков в трех типах гранул в процессе, называемом дегрануляцией . Содержимое этих гранул обладает антимикробными свойствами и помогает бороться с инфекцией.

Тип гранул Протеин
Азурофильные гранулы (или «первичные гранулы») Миелопероксидаза , бактерицидный белок, повышающий проницаемость (BPI), дефенсины и сериновые протеазы, эластаза нейтрофилов и катепсин G
Конкретные гранулы (или «вторичные гранулы») Щелочная фосфатаза , лизоцим , НАДФН-оксидаза , коллагеназа , лактоферрин , гистаминаза и кателицидин
Третичные гранулы Катепсин , желатиназа и коллагеназа

Внеклеточные ловушки нейтрофилов

В 2004 году Бринкманн и его коллеги описали поразительное наблюдение, что активация нейтрофилов вызывает высвобождение подобных паутине структур ДНК; это представляет собой третий механизм уничтожения бактерий. Эти внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) представляют собой сеть волокон, состоящих из протеаз хроматина и серина, которые улавливают и убивают внеклеточные микробы. Предполагается, что NET обеспечивают высокую локальную концентрацию противомикробных компонентов и связывают, обезвреживают и убивают микробы независимо от поглощения фагоцитами. Помимо своих возможных антимикробных свойств, NET могут служить физическим барьером, предотвращающим дальнейшее распространение патогенов. Улавливание бактерий может быть особенно важной ролью NET при сепсисе , когда NET образуются внутри кровеносных сосудов. Недавно было показано, что NET играют роль в воспалительных заболеваниях, поскольку NET могут быть обнаружены при преэклампсии , воспалительном заболевании, связанном с беременностью, при котором, как известно, активируются нейтрофилы. Образование нейтрофилов NET может также влиять на сердечно-сосудистые заболевания , поскольку NET могут влиять на образование тромбов в коронарных артериях . В настоящее время известно, что NET проявляют протромботические эффекты как in vitro, так и in vivo .

Клиническое значение

Микрофотография, показывающая несколько нейтрофилов во время острого воспаления

Низкое количество нейтрофилов называется нейтропенией . Это может быть врожденное заболевание (возникшее при рождении или до него) или позднее, как в случае апластической анемии или некоторых видов лейкемии . Она также может быть побочным эффектом от лекарств , и прежде всего химиотерапии . Нейтропения делает человека очень восприимчивым к инфекциям. Это также может быть результатом колонизации внутриклеточными нейтрофильными паразитами.

При дефиците альфа-1-антитрипсина важная эластаза нейтрофилов не ингибируется в достаточной мере альфа-1-антитрипсином , что приводит к чрезмерному повреждению тканей при воспалении, наиболее заметным из которых является эмфизема . Отрицательные эффекты эластазы были также показаны в случаях, когда нейтрофилы чрезмерно активированы (у здорового человека) и высвобождают фермент во внеклеточное пространство. Нерегулируемая активность эластазы нейтрофилов может привести к нарушению легочного барьера, проявляя симптомы, соответствующие острому повреждению легких . Фермент также влияет на активность макрофагов, расщепляя их толл-подобные рецепторы (TLR) и подавляя экспрессию цитокинов , ингибируя ядерную транслокацию NF-κB .

В семейной средиземноморской лихорадки (FMF), мутации в Пырин (или marenostrin ) гена, который выражается в основном в нейтрофильных гранулоцитов, приводит к конститутивно активной реакции острой фазы и вызывает приступы лихорадки , артралгии , перитонит , и - в конечном итоге - амилоидоз .

Снижение функции нейтрофилов связано с гипергликемией . Дисфункция миелопероксидазы биохимического пути нейтрофилов, а также снижение дегрануляции связаны с гипергликемией.

Количество нейтрофилов Абсолютных (АНК) также используются в диагностике и прогнозе. ANC является золотым стандартом для определения степени нейтропении и, следовательно, нейтропенической лихорадки. Любая АНК <1500 клеток / мм 3 считается нейтропенией, но <500 клеток / мм 3 считается тяжелой. Есть также новое исследование, связывающее ДРП с инфарктом миокарда как средство ранней диагностики.

При аутопсии наличие нейтрофилов в сердце или головном мозге является одним из первых признаков инфаркта и, следовательно, полезно для диагностики инфаркта миокарда и инсульта , а также определения их времени.

Нейтрофильные антигены

Распознаются пять (HNA 1–5) наборов нейтрофильных антигенов. Три антигена HNA-1 (ac) расположены на низкоаффинном Fc-γ рецепторе IIIb (FCGR3B: CD16b ). Единственный известный антиген HNA-2a расположен на CD177 . Система антигенов HNA-3 включает два антигена (3a и 3b), которые расположены на седьмом экзоне гена CLT2 ( SLC44A2 ). Каждая антигенная система HNA-4 и HNA-5 имеет по два известных антигена (а и b) и расположена в интегрине β2 . HNA-4 находится на цепи αM ( CD11b ), а HNA-5 находится на единице интегрина αL ( CD11a ).

Субпопуляции

Активность нейтрофилов-киллеров и нейтрофилов-кейджеров в тесте NBT

Две функционально неравные субпопуляции нейтрофилов были идентифицированы на основании различных уровней образования их активных метаболитов кислорода, проницаемости мембран, активности ферментной системы и способности к инактивации. Клетки одной субпопуляции с высокой проницаемостью мембраны (нейтрофилы-киллеры) интенсивно генерируют реактивные метаболиты кислорода и инактивируются вследствие взаимодействия с субстратом, тогда как клетки другой субпопуляции (клетки нейтрофилов) вырабатывают активные формы кислорода менее интенсивно, не прилипают к субстрату и сохраняют свою активность. Дополнительные исследования показали, что опухоли легких могут инфильтрироваться различными популяциями нейтрофилов.

видео

Нейтрофилы демонстрируют направленную амебоидную подвижность инфицированных подушечек стопы и фаланг. Прижизненную визуализацию проводили на подушечках лап мышей LysM-eGFP через 20 минут после заражения Listeria monocytogenes .

Дополнительные изображения

использованная литература

внешние ссылки