Никотиновый ацетилхолиновый рецептор - Nicotinic acetylcholine receptor

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы , или nAChR , представляют собой рецепторные полипептиды, которые отвечают на нейромедиатор ацетилхолин . Никотиновые рецепторы также реагируют на такие лекарства, как агонист никотина . Они обнаружены в центральной и периферической нервной системе, мышцах и многих других тканях многих организмов. В нервно-мышечном соединении они являются первичными рецепторами в мышцах для двигательного нервно-мышечного взаимодействия, которое контролирует сокращение мышц. В периферической нервной системе: (1) они передают исходящие сигналы от пресинаптических к постсинаптическим клеткам симпатической и парасимпатической нервной системы , и (2) они являются рецепторами, обнаруженными на скелетных мышцах, которые получают ацетилхолин, высвобождаемый для сигнала мышечного сокращения. В иммунной системе nAChR регулируют воспалительные процессы и передают сигнал через различные внутриклеточные пути. В насекомых , то холинергические системы ограничена центральной нервной системы .

Никотиновые рецепторы считаются холинергическими рецепторами , поскольку они реагируют на ацетилхолин. Никотиновые рецепторы получили свое название от никотина, который не стимулирует мускариновые рецепторы ацетилхолина, а вместо этого селективно связывается с никотиновыми рецепторами. Рецептор мускаринового ацетилхолина также получил свое название от химического вещества, которое избирательно прикрепляется к этому рецептору - мускарина . Сам по себе ацетилхолин связывается как с мускариновыми, так и с никотиновыми рецепторами ацетилхолина.

Как ионотропные рецепторы, nAChR напрямую связаны с ионными каналами. Новые данные свидетельствуют о том, что эти рецепторы также могут использовать вторичных мессенджеров (как это делают метаботропные рецепторы ) в некоторых случаях. Никотиновые рецепторы ацетилхолина являются наиболее изученными из ионотропных рецепторов.

Поскольку никотиновые рецепторы помогают передавать исходящие сигналы для симпатической и парасимпатической систем, антагонисты никотиновых рецепторов, такие как гексаметоний, препятствуют передаче этих сигналов. Так, например, антагонисты никотиновых рецепторов влияют на барорефлекс, который обычно корректирует изменения кровяного давления за счет симпатической и парасимпатической стимуляции сердца.

Структура

Структура никотиновых рецепторов

Никотиновые рецепторы с молекулярной массой 290 кДа состоят из пяти субъединиц, симметрично расположенных вокруг центральной поры . Каждая субъединица включает четыре трансмембранных домена, причем как N-, так и C-конец расположены вне клетки. Они обладают сходством с рецепторами ГАМК А , глициновыми рецепторами и рецепторами серотонина 3 типа (которые все являются ионотропными рецепторами) или с характерными белками Cys-петли .

У позвоночных никотиновые рецепторы широко классифицируются на два подтипа на основе их основных участков экспрессии: никотиновые рецепторы мышечного типа и никотиновые рецепторы нейронального типа . В рецепторах мышечного типа, обнаруженных в нервно-мышечном соединении, рецепторы представляют собой либо зародышевую форму, состоящую из субъединиц α 1 , β 1 , γ и δ в соотношении 2: 1: 1: 1 ((α 1 ) 2 β 1 γδ), или взрослая форма, состоящая из субъединиц α 1 , β 1 , δ и ε в соотношении 2: 1: 1: 1 ((α 1 ) 2 β 1 δε). Подтипы нейронов представляют собой различные гомомерные (все субъединицы одного типа) или гетеромерные (по крайней мере одна α и одна β) комбинации двенадцати различных субъединиц никотиновых рецепторов: α 210 и β 24 . Примеры нейрональных подтипов включают: (α 4 ) 32 ) 2 , (α 4 ) 22 ) 3 , (α 3 ) 24 ) 3 , α 4 α 6 β 32 ) 2 , (α 7 ) 5 и многие другие. В рецепторах как мышечного, так и нейронального типа субъединицы очень похожи друг на друга, особенно в гидрофобных областях.

Ряд исследований с помощью электронной микроскопии и рентгеновской кристаллографии предоставили структурную информацию с очень высоким разрешением для мышечных и нейрональных nAChR и их связывающих доменов.

Связывание с рецептором

Как и все ионные каналы, управляемые лигандами, открытие поры канала nAChR требует связывания химического мессенджера. Несколько разных терминов используются для обозначения молекул, связывающих рецепторы, таких как лиганд , агонист или медиатор . Помимо эндогенного агониста ацетилхолина , агонисты nAChR включают никотин , эпибатидин и холин . Антагонисты никотина, которые блокируют рецептор, включают мекамиламин, дигидро-β-эритроидин и гексаметоний .

В nAChR мышечного типа сайты связывания ацетилхолина расположены на границе α- или ε- или δ-субъединиц. В нейрональных nAChRs, сайт связывания расположена на границе с & alpha ; и & beta ; субъединицей или между двумя альфа субъединиц в случае & alpha ; 7 - рецепторов. Сайт связывания расположен во внеклеточном домене рядом с N-концом . Когда агонист связывается с сайтом, все присутствующие субъединицы претерпевают конформационные изменения, и канал открывается, и открывается пора диаметром около 0,65 нм.

Открытие канала

Никотиновые AChR могут существовать в различных взаимопревращаемых конформационных состояниях. Связывание агониста стабилизирует открытое и десенсибилизированное состояния. В нормальных физиологических условиях рецептору для открытия требуется ровно две молекулы ACh. Открытие канала позволяет положительно заряженным ионам перемещаться по нему; в частности, натрий попадает в клетку, а калий выходит. Чистый поток положительно заряженных ионов направлен внутрь.

NAChR представляет собой неселективный катионный канал, что означает, что через него могут проходить несколько различных положительно заряженных ионов. Он проницаем для Na + и K + , а некоторые комбинации субъединиц также проницаемы для Ca 2+ . Количество натрия и калия, которое каналы пропускают через свои поры (их проводимость ), варьируется от 50 до 110 пСм , причем проводимость зависит от конкретного состава субъединиц, а также проникающего иона.

Многие нейрональные nAChR могут влиять на высвобождение других нейротрансмиттеров. Канал обычно открывается быстро и имеет тенденцию оставаться открытым до тех пор, пока агонист не диффундирует , что обычно занимает около 1 миллисекунды . Однако AChR могут спонтанно открываться без связанных лигандов или могут спонтанно закрываться со связанными лигандами, и мутации в канале могут изменять вероятность любого события. Следовательно, связывание ACh изменяет вероятность открытия пор, которая увеличивается по мере связывания большего количества ACh.

NAChR не может связывать ACh при связывании с любым из α-нейротоксинов змеиного яда . Эти α-нейротоксины антагонистически связываются прочно и нековалентно с nAChR скелетных мышц и нейронов, тем самым блокируя действие ACh на постсинаптическую мембрану, подавляя поток ионов и приводя к параличу и смерти. NAChR содержит два сайта связывания нейротоксинов змеиного яда. Прогресс в обнаружении динамики связывающего действия этих сайтов оказался трудным, хотя недавние исследования с использованием динамики нормального режима помогли предсказать природу как механизмов связывания токсинов змей, так и ACh с nAChRs. Эти исследования показали, что вращательное движение, вызванное связыванием ACh, вероятно, отвечает за открытие пор, и что одной или двух молекул α-бунгаротоксина (или другого длинноцепочечного α-нейротоксина) достаточно, чтобы остановить это движение. Токсины, кажется, сцепляют вместе соседние субъединицы рецептора, подавляя скручивание и, следовательно, открывающее движение.

Последствия

Активация рецепторов никотином изменяет состояние нейронов посредством двух основных механизмов. С одной стороны, движение катионов вызывает деполяризацию плазматической мембраны (что приводит к возбуждающему постсинаптическому потенциалу в нейронах ), что приводит к активации потенциалзависимых ионных каналов . С другой стороны, поступление кальция прямо или косвенно воздействует на различные внутриклеточные каскады . Это приводит, например, к регуляции активности некоторых генов или высвобождению нейромедиаторов .

Рецепторная регуляция

Десенсибилизация рецепторов

Связанная с лигандом десенсибилизация рецепторов впервые была охарактеризована Katz и Thesleff в никотиновых рецепторах ацетилхолина.

Продолжительное или повторяющееся воздействие стимула часто приводит к снижению чувствительности этого рецептора к стимулу, что называется десенсибилизацией. Функцию nAChR можно модулировать путем фосфорилирования путем активации зависимых от вторичных мессенджеров протеинкиназ. Было показано, что PKA и PKC , а также тирозинкиназы фосфорилируют nAChR, что приводит к его десенсибилизации. Сообщалось, что после длительного воздействия агониста на рецептор сам агонист вызывает индуцированное агонистом конформационное изменение рецептора, что приводит к десенсибилизации рецептора.

Десенсибилизированные рецепторы могут вернуться в длительное открытое состояние, когда агонист связывается в присутствии положительного аллостерического модулятора, например PNU-120,596 . Кроме того, есть данные, указывающие на то, что определенные молекулы шаперонов обладают регулирующим действием на эти рецепторы.

Роли

Субъединицы никотиновых рецепторов принадлежат к мультигенному семейству (16 членов у человека), и сборка комбинаций субъединиц приводит к большому количеству различных рецепторов (для получения дополнительной информации см. Базу данных Ligand-Gated Ion Channel ). Эти рецепторы с очень разными кинетическими , электрофизиологическими и фармакологическими свойствами реагируют на никотин по- разному, при очень разных эффективных концентрациях. Это функциональное разнообразие позволяет им принимать участие в двух основных типах нейротрансмиссии. Классическая синаптическая передача (проводная передача) включает высвобождение высоких концентраций нейромедиатора, воздействующего на непосредственно соседние рецепторы. Напротив, паракринная передача (объемная передача) включает нейротрансмиттеры, высвобождаемые окончаниями аксонов , которые затем диффундируют через внеклеточную среду, пока не достигнут своих рецепторов, которые могут быть отдаленными. Никотиновые рецепторы также можно найти в разных синаптических местах; например, мышечный никотиновый рецептор всегда функционирует постсинаптически. Нейрональные формы рецептора могут быть обнаружены как постсинаптически (участвующие в классической нейротрансмиссии), так и пресинаптически, где они могут влиять на высвобождение множества нейротрансмиттеров.

Подразделения

Идентифицировано 17 субъединиц nAChR позвоночных, которые подразделяются на субъединицы мышечного и нейронального типа. Однако, хотя субъединица / ген α 8 присутствует у видов птиц, таких как курица, она не присутствует у видов человека или млекопитающих.

Субъединицы nAChR были разделены на 4 подсемейства (I-IV) на основании сходства в последовательности белков. Кроме того, подсемейство III было разделено на 3 типа.

Нейронного типа Мышечный тип
я II III IV
α9 , α10 α7 , α8 1 2 3 α1 , β1 , δ , γ , ε
α2 , α3 , α4 , α6 β2 , β4 β3 , α5

Нейрональные nAChR представляют собой трансмембранные белки, которые образуют пентамерные структуры, собранные из семейства субъединиц, состоящего из α 210 и β 24 . Эти субъединицы были обнаружены с середины 1980-х до начала 1990-х годов, когда кДНК для множества субъединиц nAChR были клонированы из мозга крысы и курицы, что привело к идентификации одиннадцати различных генов (двенадцать у кур), которые кодируют нейронные субъединицы nAChR; Идентифицированные гены субъединиц были названы α 2 –α 108 обнаруживается только у кур) и β 2 –β 4 . Также было обнаружено, что различные комбинации субъединиц могут образовывать функциональные nAChR, которые могут активироваться ацетилхолином и никотином , а различные комбинации субъединиц генерируют подтипы nAChR с различными функциональными и фармакологическими свойствами. При индивидуальной экспрессии α 7 , α 8 , α 9 и α 10 способны образовывать функциональные рецепторы, но для других α-субъединиц требуется присутствие β-субъединиц для образования функциональных рецепторов. У млекопитающих субъединицы nAchR кодируются 17 генами, из которых девять генов, кодирующих α-субъединицы, и три кодирующие β-субъединицы, экспрессируются в головном мозге. nAChR, содержащие субъединицу β 22 nAChR) и α 7 nAChR широко экспрессируются в головном мозге, тогда как другие субъединицы nAChR имеют более ограниченную экспрессию. Пентамерная сборка nAChR подвергается воздействию субъединиц, которые продуцируются в различных типах клеток, например в легком человека, где эпителиальные и мышечные пентамеры сильно различаются.

CHRNA5 / A3 / B4

Важный кластер генов nAchR (CHRNA5 / A3 / B4) содержит гены, кодирующие α 5 , α3 и & beta ; 4 субъединиц. Генетические исследования выявили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в хромосомном локусе, кодирующем эти три гена nAChR, как факторы риска никотиновой зависимости , рака легких , хронической обструктивной болезни легких , алкоголизма и заболеваний периферических артерий . Гены субъединицы nAChR CHRNA5 / A3 / B4 обнаруживаются в плотном кластере в хромосомной области 15q24-25. Субъединицы nAChR, кодируемые этим локусом, образуют преобладающие подтипы никотиновых рецепторов, экспрессируемые в периферической нервной системе (ПНС) и других ключевых участках центральной нервной системы (ЦНС) , таких как медиальная габенула , структура между лимбическим передним мозгом и средним мозгом, участвующая в основных холинергические цепи. Дальнейшие исследования генов CHRNA5 / A3 / B4 показали, что «нейрональные» гены nAChR также экспрессируются в ненейрональных клетках, где они участвуют в различных фундаментальных процессах, таких как воспаление. Гены CHRNA5 / A3 / B4 коэкспрессируются во многих типах клеток, а транскрипционная активность промоторных областей трех генов регулируется многими из одних и тех же факторов транскрипции, демонстрируя, что их кластеризация может отражать контроль экспрессии генов.

CHRNA6 / CHRNB3

CHRNB3 и CHRNA6 также сгруппированы в кластер генов, расположенный на 8p11. Многочисленные исследования показали, что SNPS в CHRNB3 – CHRNA6 были связаны с никотиновой зависимостью и курением, например, два SNP в CHRNB3, rs6474413 и rs10958726. Генетическая изменчивость в этом регионе также влияет на предрасположенность к употреблению наркотиков, включая кокаин и алкоголь. Никотиновые рецепторы, содержащие субъединицы α 6 или β 3, экспрессируемые в областях мозга, особенно в вентральной тегментальной области и черной субстанции , важны для лекарственного поведения из-за их роли в высвобождении дофамина . Генетическая изменчивость этих генов может изменять чувствительность к наркотикам, вызывающим злоупотребление, множеством способов, включая изменение аминокислотной структуры белка или изменение регуляции транскрипции и трансляции.

CHRNA4 / CHRNB2

Другие хорошо изученные гены nAChR включают CHRNA4 и CHRNB2, которые были связаны как гены аутосомно-доминантной ночной лобной эпилепсии (ADNFLE) . Обе эти субъединицы nAChR присутствуют в головном мозге, и возникновение мутаций в этих двух субъединицах вызывает генерализованный тип эпилепсии. Примеры включают инсерционную мутацию 776ins3 CHRNA4, которая связана с ночными припадками и психическими расстройствами, и мутацию I312M CHRNB2, которая, по-видимому, вызывает не только эпилепсию, но и очень специфические когнитивные нарушения, такие как дефицит обучаемости и памяти. Между этими двумя генами существует естественная генетическая изменчивость, и анализ однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и других модификаций генов показывает более высокую изменчивость в гене CHRNA4, чем в гене CHRNB2, подразумевая, что nAChR β 2 , белок, кодируемый CHRNB2, ассоциирует с большим количеством субъединиц, чем α 4 . Также сообщалось, что CHRNA2 является третьим кандидатом на ночные судороги лобных долей.

CHRNA7

Некоторые исследования показали связь между CHRNA7 и эндофенотипами психических расстройств и зависимости от никотина, что способствует значительному клиническому значимости альфа 7 и исследование делается на него. CHRNA7 был одним из первых генов, которые считались связанными с шизофренией . Исследования выявили несколько полиморфизмов промотора CHRNA7, которые снижают транскрипционную активность генов, что связано с шизофренией, что согласуется с обнаружением сниженных уровней nAChR a7 в головном мозге пациентов с шизофренией. Оба подтипа nAChR, α 4 β 2 и α 7 , как было обнаружено, значительно снижены в посмертных исследованиях лиц с шизофренией. Кроме того, уровень курения значительно выше у больных шизофренией, что означает, что курение никотина может быть формой самолечения.

Заметные вариации

Никотиновые рецепторы представляют собой пентамеры этих субъединиц; т.е. каждый рецептор содержит пять субъединиц. Таким образом, существует огромный потенциал изменения этих субъединиц. Однако некоторые из них встречаются чаще, чем другие. Наиболее широко выраженные подтипы включают (α 1 ) 2 β 1 δε (взрослый мышечный тип), (α 3 ) 24 ) 3 (ганглиозный тип), (α 4 ) 22 ) 3 (CNS- тип) и (α 7 ) 5 (другой тип ЦНС). Ниже приводится сравнение:

Рецепторного типа Расположение Эффект; функции Никотиновые агонисты Никотиновые антагонисты
Тип мышц :
1 ) 2 β 1 δε
или
1 ) 2 β 1 δγ
Нервно-мышечное соединение ВПСП , в основном за счет повышенной проницаемости для Na + и K +
Тип ганглия :
3 ) 24 ) 3
вегетативные ганглии ВПСП , в основном за счет повышенной проницаемости для Na + и K +
Гетеромерный тип ЦНС:
4 ) 22 ) 3
Головной мозг Пост- и пресинаптическое возбуждение , в основном за счет повышения проницаемости для Na + и K + . Основной подтип, участвующий в повышении внимания и поощрении никотина, а также в патофизиологии никотиновой зависимости.
Далее по типу ЦНС:
3 ) 24 ) 3
Головной мозг Пост- и пресинаптическое возбуждение
Гомомерный тип ЦНС:
7 ) 5
Головной мозг Пост- и пресинаптическое возбуждение , в основном за счет повышения проницаемости для Na + , K + и Ca 2+ . Основной подтип, участвующий в некоторых когнитивных эффектах никотина. Более того, активация 7 ) 5 может улучшить ответ нервно-сосудистого сопряжения при нейродегенеративном заболевании и нейрогенезе при ишемическом инсульте. Также участвует в проангиогенных эффектах никотина и ускоряет прогрессирование хронического заболевания почек у курильщиков.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки