Ниволумаб - Nivolumab

Ниволумаб

Fab-фрагмент ниволумаба (синий), связывающий внеклеточный домен PD-1 (фиолетовый). Из записи PDB 5ggr .
Моноклональные антитела
Тип	Целое антитело
Источник	Человек
Цель	ПД-1
Клинические данные
Торговые наименования	Opdivo
Другие имена	ОНО-4538, БМС-936558, MDX1106
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a614056
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования	Внутривенно (IV)
Класс препарата	Иммунотерапия
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
Формула	C 6362 H 9862 N 1712 O 1995 S 42
Молярная масса	143 599 0,39  г · моль -1

Ниволумаб , продаваемый под торговой маркой Opdivo , представляет собой лекарство, используемое для лечения ряда видов рака . Это включает в себя меланому , рак легких , злокачественную плевральную мезотелиому , почечно - клеточной карциномой , лимфомы Ходжкина , рак головы и шеи , уротелиальную рак , рак толстой кишки , пищевода , плоскоклеточный рак , рак печени , рак желудка и пищевода или желудочно - пищеводного соединения (GEJ) рак. Применяется путем медленного введения в вену .

Наиболее частые побочные эффекты включают усталость, сыпь, скелетно-мышечную боль, зуд, диарею, тошноту, астению, кашель, одышку, запор, снижение аппетита, боли в спине, артралгию, инфекции верхних дыхательных путей, гипертермию, головную боль, боль в животе и рвоту. Использование во время беременности может нанести вред ребенку, и использование при грудном вскармливании не рекомендуется. Ниволумаб - это человеческое моноклональное антитело IgG4, которое блокирует PD-1 . Это тип иммунотерапии, который действует как ингибитор контрольных точек , блокируя сигнал, который предотвращает активацию Т-клеток от атаки рака. Наиболее частые побочные эффекты при использовании в сочетании с химиотерапией включают периферическую невропатию (повреждение нервов за пределами головного и спинного мозга), тошноту, усталость, диарею, рвоту, снижение аппетита, боли в животе, запоры и мышечно-скелетные боли.

Ниволумаб был одобрен для медицинского применения в США в 2014 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Он сделан с использованием клеток яичника китайского хомячка .

Ниволумаб - это вторая одобренная FDA системная терапия мезотелиомы и первая одобренная FDA иммунотерапия для лечения рака желудка первой линии.

Медицинское использование

В США ниволумаб показан для лечения:

Ниволумаб используется в качестве лечения первой линии при неоперабельной или метастатической меланоме в сочетании с ипилимумабом, если рак не имеет мутации в BRAF , и в качестве лечения второй линии при неоперабельной или метастатической меланоме после лечения ипилимумабом и, если рак имеет мутацию BRAF, ингибитор BRAF . Он также используется для лечения метастатического плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого с прогрессированием с применением или после препаратов на основе платины и для лечения мелкоклеточного рака легкого. Он также используется в качестве лечения второй линии почечно-клеточного рака после антиангиогенного лечения. не смогли.

Ниволумаб используется при первичной или метастатической уротелиальной карциноме , наиболее распространенной форме рака мочевого пузыря . Он может быть назначен при местно-распространенной или метастатической форме состояния, при котором заболевание прогрессирует во время или после химиотерапии, содержащей платину, или имеет прогрессирование в течение 12 месяцев после неоадъювантного или адъювантного лечения с помощью химиотерапии, содержащей платину.

Ниволумаб показан для адъювантного лечения людей с меланомой с поражением лимфатических узлов или людей с метастатическим заболеванием, перенесших полную резекцию.

Комбинация ниволумаба и ипилимумаба используется для лечения первой линии взрослых со злокачественной мезотелиомой плевры (МПМ), которая не может быть удалена хирургическим путем.

В апреле 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ниволумаб в сочетании с некоторыми видами химиотерапии для начального лечения людей с запущенным или метастатическим раком желудка, раком желудочно-пищеводного перехода и аденокарциномой пищевода.

В мае 2021 года FDA США одобрило ниволумаб для людей с полностью удаленным раком пищевода или гастроэзофагеального перехода (GEJ) с остаточным патологическим заболеванием, которые получали неоадъювантную химиолучевую терапию.

В августе 2021 года FDA США одобрило ниволумаб для адъювантного лечения людей с уротелиальной карциномой (ЯК), которые имеют высокий риск рецидива после радикальной резекции.

Побочные эффекты

Этикетка препарата содержит предупреждения относительно повышенного риска тяжелого иммуноопосредованного воспаления легких , толстой кишки , печени , почек (с сопутствующей дисфункцией почек), а также иммуноопосредованного гипотиреоза и гипертиреоза . Гипотиреоз может поражать 8,5%, а гипертиреоз - 3,7%. Аутоиммунный диабет, подобный сахарному диабету 1 типа, может возникать примерно у 2% людей, принимающих ниволумаб. Колит может возникнуть из-за ниволимумаба .

В исследованиях меланомы следующие побочные эффекты возникали у более чем 10% пациентов и чаще, чем при использовании только химиотерапии: сыпь и зуд на коже, кашель, инфекции верхних дыхательных путей и периферические отеки. Другими клинически важными побочными эффектами с частотой менее 10% были желудочковая аритмия, воспаление частей глаза ( иридоциклит ), реакции, связанные с инфузией, головокружение, периферическая и сенсорная нейропатия, шелушение кожи, многоформная эритема , витилиго и псориаз.

В исследованиях рака легких следующие побочные эффекты возникали у более чем 10% пациентов и чаще, чем при использовании только химиотерапии: утомляемость, слабость, отек, лихорадка, боль в груди, общая боль, одышка, кашель, боль в мышцах и суставах. , снижение аппетита, боли в животе, тошнота и рвота, запор, потеря веса, сыпь и кожный зуд.

Также были нарушены уровни электролитов и количество клеток крови.

Беременность и кормление грудью

Использование во время беременности может нанести вред ребенку; Неизвестно, выделяется ли ниволумаб с грудным молоком, но использование во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Фармакокинетика.

По данным 909 пациентов, конечный период полувыведения ниволумаба составляет 26,7 дней, а стабильные концентрации достигаются к 12 неделям при введении в дозе 3 мг / кг каждые 2 недели. Возраст, пол, раса, исходный уровень ЛДГ, экспрессия PD-L1, тип опухоли, размер опухоли, почечная недостаточность и легкая печеночная недостаточность не влияют на клиренс препарата.

Механизм действия

Т-клетки защищают организм от рака, убивая определенные раковые клетки. Но раковые клетки вырабатывают белки, чтобы защитить себя от Т-клеток. Ниволумаб блокирует эти защитные белки. Таким образом, Т-клетки могут убивать раковые клетки. Это пример блокады иммунной контрольной точки .

PD-1 - это белок на поверхности активированных Т-клеток. Если другая молекула, называемая лигандом 1 запрограммированной гибели клеток 1 или лигандом 2 запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1 или PD-L2), связывается с PD-1, Т-клетка становится неактивной. Это один из способов, которым организм регулирует иммунную систему, чтобы избежать чрезмерной реакции. Многие раковые клетки вырабатывают PD-L1, который препятствует атаке Т-клеток опухоли. Ниволумаб блокирует связывание PD-L1 с PD-1, позволяя Т-клетке работать. PD-L1 экспрессируется в 40–50% меланом и имеет ограниченную экспрессию в большинстве внутренних органов, за исключением респираторного эпителия и плацентарной ткани.

Физические свойства

Ниволумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело иммуноглобулина G 4 к PD-1 . Тяжелая цепь гамма 1 составляет 91,8% немодифицированной человеческой конструкции, в то время как легкая цепь каппа составляет 98,9%.

История

Ниволумаб был создан под интеллектуальной собственностью Ono Pharmaceutical в отношении PD-1 и в рамках исследовательского сотрудничества, начатого в 2005 году между Ono и Medarex .

Благодаря исследовательскому сотрудничеству с Оно, он был изобретен доктором Чанъю Ван и его командой ученых из Medarex с использованием трансгенных мышей с гуманизированной иммунной системой; открытие и определение характеристик антитела in vitro , первоначально названного MDX-1106 / ONO-4538, было опубликовано (намного позже) в 2014 году. В соответствии с соглашением между компаниями в 2005 году Medarex владел исключительным правом на ниволумаб в Северной Америке, и Оно сохранило за собой право во всех других странах, кроме Северной Америки. Bristol-Myers Squibb приобрела Medarex в 2009 году за 2,4 миллиарда долларов, в основном благодаря своей программе ингибиторов контрольно-пропускных пунктов.

Обнадеживающие результаты клинических испытаний, обнародованные в 2012 году, вызвали ажиотаж среди отраслевых аналитиков и в основных средствах массовой информации; PD-1 активно преследовался в качестве биологической цели в то время такими компаниями, как Merck с пембролизумабом ( Keytruda ), Roche (через свою дочернюю компанию Genentech ) с атезолизумабом , GlaxoSmithKline в сотрудничестве с биотехнологической компанией из Мэриленда Amplimmune ; и Teva в сотрудничестве с израильской биотехнологической компанией CureTech .

В июле 2014 г. Оно получил одобрение от регулирующих органов Японии на использование ниволумаба для лечения неоперабельной меланомы, что стало первым одобрением регулирующими органами ингибитора PD-1 в мире.

В сентябре 2014 года компания Merck получила первое одобрение FDA на свой ингибитор PD-1, пембролизумаб (Кейтруда).

Nivolumab получил одобрение FDA для лечения меланомы в декабре 2014 г. В апреле 2015 года Комитет по лекарственным препаратам для человека в Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовал утвердить Nivolumab метастатической меланомой в качестве монотерапии .

В марте 2015 года FDA США одобрило его для лечения плоскоклеточного рака легких .

19 июня 2015 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало разрешение на продажу, действующее на всей территории Европейского Союза.

В ноябре 2015 года FDA одобрило ниволумаб в качестве препарата второй линии для лечения почечно-клеточной карциномы после того, как заявка получила статус прорывной терапии , ускоренное назначение и статус приоритетного рассмотрения .

В мае 2016 года FDA одобрило ниволумаб для лечения пациентов с классической лимфомой Ходжкина (cHL), у которых возник рецидив или прогрессирование после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-HSCT) и посттрансплантации брентуксимаб ведотина .

20 декабря 2017 года FDA одобрило ниволумаб для адъювантного лечения меланомы с поражением лимфатических узлов или метастатического заболевания с полной резекцией.

16 апреля 2018 года FDA одобрило применение ниволумаба в сочетании с ипилимумабом в качестве первой линии лечения пациентов с прогрессирующим почечно-клеточным раком среднего и низкого риска .

15 июня 2018 года Управление по лекарственным средствам Китая одобрило ниволумаб, первую в стране иммуноонкологию и первую терапию PD-1.

В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило комбинацию ниволумаба с ипилимумабом для лечения первой линии взрослых со злокачественной мезотелиомой плевры (MPM), которую нельзя удалить хирургическим путем.

В апреле 2021 года FDA одобрило ниволумаб в сочетании с определенными типами химиотерапии для начального лечения людей с запущенным или метастатическим раком желудка, раком желудочно-пищеводного перехода и аденокарциномой пищевода.

Исследовать

Ниволумаб и другие ингибиторы PD-1, по-видимому, эффективны у людей с метастазами в головной мозг и при раке у людей с аутоиммунными заболеваниями.

Лимфома Ходжкина

В лимфомы Ходжкина , Рида-Штернберга клетки гавани амплификации хромосомы 9р 24.1, который кодирует PD-L1 и PD-L2 и приводит к их конститутивной экспрессии. В небольшом клиническом исследовании, опубликованном в 2015 году, показатель объективного ответа на ниволумаб составил 87% в когорте из 20 пациентов.

Доказательства очень неопределенны в отношении влияния ниволумаба у пациентов с лимфомой Ходжкина на общую выживаемость, качество жизни, выживаемость без прогрессирования, частоту ответа (= полное исчезновение) и серьезные нежелательные явления 3 или 4 степени.

Биомаркеры

Амплификация хромосомы 9p24 может служить прогностическим биомаркером лимфомы Ходжкина.

Каждая компания, разрабатывающая mAb против PD-1 в качестве лекарств, разработала тесты для измерения уровней PD-L1 в качестве потенциального биомаркера, используя свои лекарства в качестве специфического для аналита реагента в анализе. BMS объединилась с Dako в исследовании на основе ниволумаба. Однако по состоянию на 2015 год сложность иммунного ответа препятствовала попыткам идентифицировать людей, которые, вероятно, хорошо отреагируют на ингибиторы PD-1; в частности, уровни PD-L1, по-видимому, динамичны и модулируются несколькими факторами, и попытки сопоставить уровни PD-L1 до или во время лечения с ответом на лечение или продолжительностью ответа не смогли выявить каких-либо полезных корреляций по состоянию на 2015 год.

Рак легких

В 2016 году BMS объявила о результатах клинического испытания, в котором ниволумаб не смог достичь своей конечной точки и оказался не лучше традиционной химиотерапии при лечении недавно диагностированного рака легких. Компания BMS продолжила попытку получить одобрение на комбинированную терапию против рака легких, которая включала ниволумаб и более старый препарат BMS ипилимумаб. Заявка была отозвана в начале 2019 года из-за неутешительных данных клинических испытаний.

Продолжительность инфузии 60 минут и 30 минут, по-видимому, имеет фармакокинетику (абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение), аналогичную лечению.

Ниволумаб показан для лечения людей с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с прогрессированием на фоне химиотерапии на основе платины или после нее. CHECKMATE-227 тестировал комбинацию ниволумаба и ипилимумаба у пациентов с IV стадией или рецидивирующим НМРЛ без предварительного лечения. Пациенты с уровнем экспрессии PD-L1 1% или более были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для приема ниволумаба плюс ипилимумаб, только ниволумаба или химиотерапии. Используемая химиотерапия представляла собой цисплатин или карбоплатин в сочетании с гемцитабином для пациентов с плоскоклеточным НМРЛ или пеметрекседом для пациентов с неплоскоклеточным заболеванием. Общая выживаемость составила 17,1, 15,7 и 14,9 месяцев соответственно. Пациенты с уровнем экспрессии PD-L1 менее 1% были случайным образом распределены в соотношении 1: 1: 1 для приема ниволумаба плюс ипилимумаб, ниволумаб плюс химиотерапия или химиотерапия. Срок службы составил 17,2, 15,2 и 12,2 месяца соответственно.

Меланома

PD-L1 экспрессируется в 40-50% меланом. Клинические испытания фазы I и II показали, что ниволумаб является многообещающим и надежным вариантом лечения меланомы в качестве единственного агента и в комбинации с ипилимумабом. Испытания фазы III продолжаются.

использованная литература

внешние ссылки

• «Ниволумаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• «Ниволумаб» . Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака.
• «Ниволумаб» . Национальный институт рака . 7 января 2015.
• Номер клинического испытания NCT01721746 для «Исследование по сравнению BMS-936558 с выбором врача либо дакарбазина, либо карбоплатина и паклитаксела у пациентов с запущенной меланомой, у которых развилось прогрессирование после терапии анти-CTLA-4 (CheckMate 037)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT01721772 «Исследование ниволумаба (BMS-936558) по сравнению с дакарбазином при необработанной, неоперабельной или метастатической меланоме (CheckMate 066)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT01844505 для «Фаза 3 исследования ниволумаба или ниволумаба плюс ипилимумаб по сравнению с одним ипилимумабом при ранее нелеченой запущенной меланоме (CheckMate 067)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT02388906 «Исследование эффективности ниволумаба по сравнению с ипилимумабом в предотвращении рецидива меланомы после полной резекции меланомы стадии IIIb / c или стадии IV (CheckMate 238)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT02477826 для «Исследовательского испытания иммунотерапии ниволумабом, или ниволумабом плюс ипилимумаб, или ниволумабом плюс химиотерапия с дублетом платины в сравнении с химиотерапией с дублетом платины у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) стадии IV (CheckMate 227)» ) »на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT03215706 «Исследование комбинации ниволумаба и ипилимумаба с химиотерапией по сравнению с одной химиотерапией при НМРЛ первой линии (CheckMate 9LA)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT01642004 для «Исследование BMS-936558 (ниволумаб) по сравнению с доцетакселом при ранее пролеченном продвинутом или метастатическом плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) (CheckMate 017)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT01673867 "Исследование BMS-936558 (ниволумаб) в сравнении с доцетакселом при ранее пролеченном метастатическом неплоскоклеточном НМРЛ (CheckMate057)" на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT02899299 «Исследование комбинации ниволумаба с ипилимумабом по сравнению с пеметрекседом и цисплатином или карбоплатином в качестве терапии первой линии у пациентов с неоперабельной мезотелиомой плевры (CheckMate743)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT02231749 «Ниволумаб в сочетании с ипилимумабом по сравнению с сунитинибом при ранее нелеченой запущенной или метастатической почечно-клеточной карциноме (CheckMate 214)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT03141177 «Исследование комбинации ниволумаба с кабозантинибом по сравнению с сунитинибом при ранее нелеченой запущенной или метастатической почечно-клеточной карциноме (CheckMate 9ER)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT01668784 "Исследование ниволумаба (BMS-936558) по сравнению с эверолимусом при предварительно пролеченной прогрессирующей или метастатической светлоклеточной почечно-клеточной карциноме (CheckMate 025)" на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT02181738 «Изучение ниволумаба у пациентов с классической лимфомой Ходжкина (регистрация) (CheckMate 205)» на сайте ClinicalTrials.gov.
• Номер клинического испытания NCT01592370 для «Исследовательского иммунотерапевтического исследования для определения безопасности и эффективности ниволумаба и даратумумаба у пациентов с множественной миеломой» на сайте ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT02105636 «Испытание ниволумаба в сравнении с терапией по выбору исследователя при рецидивирующей или метастатической карциноме головы и шеи (CheckMate 141)» на сайте ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT02387996 «Исследование ниволумаба у участников с метастатическим или неоперабельным раком мочевого пузыря» на ClinicalTrials.gov.
• Номер клинического испытания NCT02060188 для «Исследовательского исследования иммунотерапии ниволумаба и ниволумаба в сочетании с другими противораковыми препаратами при рецидиве или распространении рака толстой кишки (CheckMate142)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT01658878 «Исследование иммунотерапии для оценки эффективности, безопасности и переносимости ниволумаба или ниволумаба в сочетании с другими агентами у пациентов с распространенным раком печени (CheckMate040)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT02743494 для «Исследовательского исследования иммунотерапии ниволумаба или плацебо у участников с резецированным раком пищевода или гастроэзофагеального перехода (CheckMate 577)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT02569242 "Исследование ниволумаба при неоперабельном прогрессирующем или рецидивирующем раке пищевода" на сайте ClinicalTrials.gov.
• Номер клинического испытания NCT02872116 "Исследование эффективности химиотерапии ниволумаб плюс ипилимумаб или ниволумаб плюс химиотерапия при раке желудка или раке соединения желудка / пищевода (CheckMate649)" на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT02632409 для «Исследовательского исследования иммунотерапии ниволумаба по сравнению с плацебо у пациентов с раком мочевого пузыря или верхних мочевых путей после операции по удалению рака (CheckMate 274)» на ClinicalTrials.gov