Немелкоклеточный рак легкого - Non-small-cell lung carcinoma

Немелкоклеточный рак легкого
Плоскоклеточный рак легких cytology.gif
Микрофотография из плоскоклеточной карциномы , типа карциномы немелкоклеточных-клеток легкого, FNA образца , Pap пятна .
Специальность Онкология Отредактируйте это в Викиданных

Немелкоклеточная карцинома легкого ( NSCLC ) - это любой тип эпителиального рака легкого, кроме мелкоклеточной карциномы легкого (SCLC). На НМРЛ приходится около 85% всех случаев рака легких. Как класс, НМРЛ относительно нечувствительны к химиотерапии по сравнению с мелкоклеточной карциномой. По возможности их в первую очередь лечат хирургической резекцией с лечебной целью, хотя химиотерапия все чаще используется как до операции ( неоадъювантная химиотерапия ), так и после операции ( адъювантная химиотерапия ).

Типы

Круговая диаграмма, показывающая заболеваемость немелкоклеточным раком легких по сравнению с мелкоклеточной карциномой, показанная справа, с указанием доли курильщиков и некурящих для каждого типа

Наиболее распространенными типами НМРЛ являются плоскоклеточная карцинома , крупноклеточная карцинома и аденокарцинома , но несколько других типов встречаются реже. Некоторые из менее распространенных типов - плеоморфная, карциноидная опухоль, карцинома слюнных желез и неклассифицированная карцинома. Все типы могут встречаться в необычных гистологических вариантах и ​​в виде комбинаций смешанных типов клеток. Плоскоклеточный рак занимает почти половину НМРЛ. В классификации тканей центральный тип составляет около одной девятой.

Иногда фраза «не указано иное» (БДУ) используется в общем, обычно когда более точный диагноз не может быть поставлен. Чаще всего это происходит, когда патолог исследует небольшое количество злокачественных клеток или тканей в цитологическом или биопсийном образце.

Рак легких у людей, которые никогда не курили, почти всегда является НМРЛ, причем значительным большинством является аденокарцинома.

В относительно редких случаях обнаруживается, что злокачественные опухоли легких содержат компоненты как SCLC, так и NSCLC. В этих случаях опухоли классифицируются как комбинированная мелкоклеточная карцинома легких (c-SCLC) и (обычно) обрабатываются как «чистые» SCLC.

Аденокарцинома легкого

Аденокарцинома легких в настоящее время является наиболее распространенным типом рака легких у «никогда не куривших» (некурящих на протяжении всей жизни). Аденокарциномы составляют около 40% случаев рака легких. Исторически сложилось так, что аденокарцинома чаще выявлялась периферически в легких, чем SCLC и плоскоклеточный рак легкого, оба из которых, как правило, чаще располагались в центре. Однако недавние исследования предполагают, что «соотношение центральных и периферических поражений» может сходиться к единице как для аденокарциномы, так и для плоскоклеточной карциномы.

Плоскоклеточный рак легкого

Фотография плоскоклеточного рака: опухоль слева, закупоривая бронх (легкое). За пределами опухоли бронх воспален и содержит слизь.

Плоскоклеточный рак легкого чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Это тесно связано с историей курения табака , в большей степени, чем с большинством других типов рака легких. Согласно исследованию здоровья медсестер , относительный риск SCC составляет около 5,5, как среди тех, кто ранее курил от 1 до 20 лет, так и среди тех, кто курил от 20 до 30 лет, по сравнению с «никогда не курившими» (некурящими на протяжении всей жизни). . Относительный риск увеличивается примерно до 16 при предыдущем курении от 30 до 40 лет и примерно до 22 при более чем 40 годах.

Крупноклеточный рак легкого

Крупноклеточная карцинома легкого (LCLC) представляет собой гетерогенную группу недифференцированных злокачественных новообразований, происходящих из трансформированных эпителиальных клеток легкого. В прошлом LCLC обычно составляли около 10% всех NSCLC, хотя новые диагностические методы, по-видимому, снижают частоту диагностики «классических» LCLC в пользу более плохо дифференцированных SCC и аденокарцином. LCLC, по сути, является «диагнозом исключения», поскольку опухолевые клетки не имеют световых микроскопических характеристик, которые могли бы классифицировать новообразование как мелкоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, аденокарциному или другой более специфический гистологический тип рака легких. . LCLC отличается от SCLC, прежде всего, большим размером анапластических клеток, более высоким соотношением размеров цитоплазмы и ядра и отсутствием хроматина «соль и перец».

Симптомы

Многие симптомы НМРЛ могут быть признаками других заболеваний, но наличие хронических или частично совпадающих симптомов может быть сигналом о наличии заболевания. Некоторые симптомы указывают на менее запущенные случаи заболевания, а некоторые могут сигнализировать о распространении рака. Некоторые из симптомов менее запущенного рака включают хронический кашель, кашель с кровью, охриплость голоса, одышку, хрипы, боль в груди, потерю веса и потерю аппетита. Еще несколько симптомов, связанных с ранним прогрессированием заболевания: слабость, сильная усталость, проблемы с глотанием, отек лица или шеи, а также постоянные или повторяющиеся инфекции, такие как бронхит или пневмония. Признаки более запущенных случаев включают боль в костях, изменения нервной системы (головная боль, слабость, головокружение, проблемы с равновесием, судороги), желтуха, уплотнения у поверхности тела, онемение конечностей из-за синдрома Панкоста , а также тошноту, рвоту и т. запор, вызванный гиперкальциемией . Еще несколько симптомов, указывающих на дальнейшее прогрессирование рака, включают одышку, синдром верхней полой вены , проблемы с глотанием, большое количество слизи, слабость, утомляемость и охриплость голоса.

Причина

Курение, безусловно, является ведущим фактором риска рака легких. Сигаретный дым содержит более 6000 компонентов, многие из которых приводят к повреждению ДНК (см. Таблицу повреждений ДНК, связанных с табаком, при курении табака ).

К другим причинам относятся радон , пассивное курение, воздействие таких веществ, как асбест, хром, никель, бериллий, сажа или смола, семейный анамнез рака легких и загрязнение воздуха.

В целом, повреждение ДНК является основной причиной рака. Хотя большинство повреждений ДНК поддаются восстановлению, вероятной причиной НМРЛ являются оставшиеся не восстановленные повреждения ДНК из-за сигаретного дыма.

Репликация ДНК после непоправленного повреждения может привести к мутации из-за неточного синтеза трансфузии . Кроме того, во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК или репарации других повреждений ДНК не полностью очищенные участки репарации могут приводить к эпигенетическому подавлению генов.

Дефицит репарации ДНК при НМРЛ

Нарушения репарации ДНК лежат в основе многих форм рака. Если репарация ДНК недостаточна, частота неисправленных повреждений ДНК увеличивается, и они, как правило, вызывают неточный синтез трансформации, ведущий к мутации. Кроме того, увеличенные повреждения могут усилить неполное восстановление, что приведет к эпигенетическим изменениям.

Как указано в статье « Канцерогенез» , мутации в генах репарации ДНК иногда возникают при раке, но недостаточность репарации ДНК из-за эпигенетических изменений, которые снижают или заглушают экспрессию генов репарации ДНК, встречаются гораздо чаще при раке.

Эпигенетическое подавление генов репарации ДНК часто происходит при НМРЛ. По крайней мере девять генов репарации ДНК, которые обычно функционируют в относительно точных путях репарации ДНК, часто репрессируются гиперметилированием промотора при НМРЛ. Один ген репарации ДНК, FEN1 , который функционирует в неправильном пути репарации ДНК, экспрессируется на повышенном уровне из-за гипо-, а не гипер- метилирования его промоторной области (дефицит метилирования промотора) в NSCLC.

Эпигенетическое метилирование промотора в генах репарации ДНК при НМРЛ
Ген Частота гипер- (или гипо-) метилирования Путь репарации ДНК Ref.
NEIL1 42% базовая эксцизионная пластика
WRN 38% гомологичная рекомбинационная репарация, негомологичное соединение концов , эксцизионная репарация оснований
MGMT 13% - 64% прямой разворот
Банкомат 47% гомологичная рекомбинационная репарация
MLH1 48% - 73% ремонт несоответствия
MSH2 42% - 63% ремонт несоответствия
BRCA2 42% гомологичная рекомбинационная репарация
BRCA1 30% гомологичная рекомбинационная репарация
XRCC5 ( Ku80 ) 20% негомологичное соединение концов
FEN1 100% гипометилирован (повышенная экспрессия) соединение концов, опосредованное микрогомологией

Частые недостатки точной репарации ДНК и увеличение неточной репарации, вероятно, вызывают высокий уровень мутаций в клетках рака легких, составляющий более 100 000 мутаций на геном (см. Секвенирование всего генома ).

Постановка

Стадия - это формальная процедура определения степени развития рака, определяющая варианты лечения.

Объединенный Американский комитет по раке и Международный союз по борьбе с раком рекомендуют TNM постановку , используя единую схему НМРЛ, МРЛА и бронхолегочные карциноидные опухоли. С помощью TNM рак классифицируется в зависимости от размера опухоли и распространяется на лимфатические узлы и другие органы. По мере того, как опухоль увеличивается в размерах и пораженные области становятся больше, стадия рака также становится более сложной.

Затем несколько компонентов стадирования НМРЛ влияют на лечебные стратегии врачей. Сама опухоль легкого обычно оценивается как рентгенологически на предмет общего размера, так и патологом под микроскопом, чтобы определить конкретные генетические маркеры или увидеть, произошло ли вторжение в важные структуры грудной клетки (например, бронх или плевральную полость ). Затем соседние лимфатические узлы пациента в грудной полости, известные как средостение , проверяются на предмет поражения. Наконец, пациента обследуют на предмет наличия более отдаленных участков метастатического поражения, чаще всего с помощью визуализации головного мозга и / или сканирования костей.

Пятилетняя выживаемость

Показатели выживаемости на стадиях с I по IV значительно снижаются из-за развития болезни. Для стадии I пятилетняя выживаемость составляет 47%, стадия II - 30%, стадия III - 10% и стадия IV - 1%.

Уход

Часто используется более одного вида лечения, в зависимости от стадии рака, общего состояния здоровья человека, возраста, реакции на химиотерапию и других факторов, таких как вероятные побочные эффекты лечения. После полной стадийности пациента с НМРЛ обычно можно разделить на одну из трех различных категорий: пациенты с ранним неметастатическим заболеванием (стадии I и II и отдельные опухоли типа III), пациенты с местно-распространенным заболеванием, ограниченным грудной полостью (например, большие опухоли, опухоли с участием критических структур грудной клетки или пациенты с положительными лимфатическими узлами средостения) или пациенты с отдаленными метастазами за пределами грудной полости.

Ранний / неметастатический НМРЛ

НМРЛ обычно не очень чувствительны к химиотерапии и / или облучению, поэтому хирургическое вмешательство ( резекция легкого для удаления опухоли) остается лечением выбора, если пациенты диагностируются на ранней стадии.

Если у людей есть небольшая, но неоперабельная опухоль, они могут пройти целенаправленную высокоинтенсивную лучевую терапию . Новые методы лучевой терапии позволяют врачам точнее лечить рак легких. Это означает, что меньшее количество излучения влияет на близлежащие здоровые ткани. Новые методы включают кибернож и стереотаксическую лучевую терапию тела . Некоторые люди, относящиеся к группе повышенного риска, также могут получать адъювантную (вспомогательную) химиотерапию после первоначальной операции или лучевой терапии. Можно выбрать ряд возможных химиотерапевтических агентов, но большинство из них включают химиотерапевтический препарат на основе платины, называемый цисплатином .

Другие методы лечения включают чрескожную абляцию и химиоэмболизацию . Наиболее широко используемыми методами абляции при раке легких являются радиочастотная абляция (РЧА), криоабляция и микроволновая абляция . Абляция может быть вариантом для пациентов, опухоли которых находятся около внешнего края легких. Узлы менее 1 см от трахеи, главных бронхов, пищевода и центральных сосудов следует исключить из РЧА из-за высокого риска осложнений и частой неполной абляции. Кроме того, следует исключить поражения более 5 см, а поражения 3-5 см следует рассматривать с осторожностью, учитывая высокий риск рецидива. Как минимально инвазивная процедура, она может быть более безопасной альтернативой для пациентов, которые не подходят для операции из-за сопутствующих заболеваний или ограниченной функции легких. Исследование, сравнивающее термическую абляцию с субдолевой резекцией в качестве лечения ранней стадии НМРЛ у пожилых людей, не обнаружило разницы в общей выживаемости пациентов. Возможно, что РЧА с последующей лучевой терапией имеет преимущество в выживаемости из-за синергизма двух механизмов разрушения клеток.

Расширенный / метастатический НМРЛ

Подход к лечению людей с запущенным НМРЛ в первую очередь направлен на облегчение боли и стресса (паллиативное лечение), но существует множество вариантов химиотерапии. Эти агенты включают как традиционные химиотерапевтические препараты, такие как цисплатин, которые без разбора нацелены на все быстро делящиеся клетки, так и более новые целевые агенты, которые более приспособлены к конкретным генетическим аберрациям, обнаруживаемым в опухоли человека. При выборе подходящего подхода к химиотерапии следует учитывать профиль токсичности (побочные эффекты препарата) и уравновешивать его с сопутствующими заболеваниями человека (другими состояниями или побочными эффектами, которые испытывает человек). Карбоплатин - это химиотерапевтический агент, который оказывает аналогичное влияние на выживаемость человека по сравнению с цисплатином и имеет профиль токсичности, отличный от цисплатина.

В настоящее время в опухолях НМРЛ обычно формируются два генетических маркера, которые определяют дальнейшее лечение - мутации в эпидермальном факторе роста (EGFR) и киназе анапластической лимфомы . Кроме того, известно, что ряд дополнительных генетических маркеров мутировали при НМРЛ и могут повлиять на лечение в будущем, включая BRAF , HER2 / neu и KRAS . Для распространенного НМРЛ комбинированный подход к лечению химиотерапией, включающий цетуксимаб , антитело, нацеленное на сигнальный путь EGFR, более эффективен для улучшения общей выживаемости человека по сравнению с одной стандартной химиотерапией.

Термическая абляция, то есть РЧА, криоабляция и микроволновая абляция, подходят для паллиативного лечения связанных с опухолью симптомов или рецидивов в областях лечения. Людей с тяжелым фиброзом легких и тяжелой эмфиземой с ожидаемой продолжительностью жизни менее года следует считать плохими кандидатами для этого лечения.

EGFR мутации

Примерно 10–35% людей с НМРЛ будут иметь лекарственные сенсибилизирующие мутации EGFR. Было обнаружено, что распределение этих мутаций зависит от расы, и одно исследование показало, что такие опухолевые маркеры будут иметь 10% европеоидов, но 50% азиатов. Был обнаружен ряд различных мутаций EGFR, но определенные аберрации приводят к гиперактивным формам белка. Люди с этими мутациями с большей вероятностью будут иметь гистологию аденокарциномы и будут некурящими или заядлыми курильщиками. Эти люди , как были показаны быть чувствительными к некоторым лекарственным препаратам , которые блокируют белка , известные как EGFR тирозин киназы ингибиторов конкретно, эрлотиниба , гефитиниб , afatinib или osimertinib . Надежная идентификация мутаций при раке легких требует тщательного рассмотрения из-за различной чувствительности диагностических методов.

Перестройки гена ALK

До 7% пациентов с НМРЛ имеют транслокации EML4-ALK или мутации в гене ROS1 ; этим пациентам могут быть полезны ингибиторы ALK , которые в настоящее время одобрены для этой группы пациентов. Кризотиниб , получивший одобрение FDA в августе 2011 года, является ингибитором нескольких киназ, в частности ALK, ROS1 и MET . Клинические исследования показали, что эффективность кризотиниба составляет около 60%, если у пациентов выявлено ALK-положительное заболевание. Несколько исследований также показали, что мутации ALK и мутации, активирующие EGFR, обычно исключают друг друга. Таким образом, пациентам, у которых кризотиниб неэффективен, не рекомендуется переводить на EGFR-таргетный препарат, такой как эрлотиниб .

Другие варианты лечения

Микрофотографии показывая PD-L1-положительные НМРЛА PD-L1 immunostain

Пациенты с НМРЛ с запущенным заболеванием, у которых не обнаружены мутации EGFR или ALK, могут получать бевацизумаб , который представляет собой лекарство с моноклональными антителами, направленным против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Это основано на исследовании Восточной совместной онкологической группы, которое показало, что добавление бевацизумаба к химиотерапии карбоплатином и паклитакселом для некоторых пациентов с рецидивирующим или распространенным НМРЛ (стадия IIIB или IV) может увеличить как общую выживаемость, так и выживаемость без прогрессирования.

https://doi.org/10.3390/ph13110373
Основные лечебные группы клинических испытаний фазы 3, обеспечивающие иммунотерапию первой линии для пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
Клетки немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), экспрессирующие лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), могут взаимодействовать с рецептором запрограммированной смерти 1 (PD-1), экспрессируемым на поверхности Т-клеток, и приводить к снижению гибели опухолевых клеток за счет иммунная система. Атезолизумаб представляет собой моноклональное антитело против PD-L1. Ниволумаб и пембролизумаб представляют собой моноклональные антитела против PD-1. Ипилимумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4) на поверхности Т-клеток. Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в кровотоке и действует как ингибитор ангиогенеза.

Клетки NSCLC, экспрессирующие лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), могут взаимодействовать с рецептором запрограммированной смерти 1 (PD-1), экспрессируемым на поверхности Т-клеток, и приводить к уменьшению уничтожения опухолевых клеток иммунной системой. Атезолизумаб представляет собой моноклональное антитело против PD-L1. Ниволумаб и пембролизумаб представляют собой моноклональные антитела против PD-1. Ипилимумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4) на поверхности Т-клеток. Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в кровотоке и действует как ингибитор ангиогенеза. Были опубликованы многочисленные клинические испытания фазы 3 с использованием иммунотерапии в первой линии для лечения НМРЛ, включая пембролизумаб в KEYNOTE-024, KEYNOTE-042, KEYNOTE-189 и KEYNOTE-407; Ниволумаб и ипилимумаб в CHECKMATE-227 и CHECKMATE 9LA; и атезолизумаб в IMpower110, IMpower130 и IMpower150.

В 2015 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило анти-PD-1 средство ниволумаб для лечения прогрессирующего или метастатического SCC.

В 2015 году FDA также одобрило анти- EGFR препарат нецитумумаб для лечения метастатического SCC.

2 октября 2015 г. FDA одобрило пембролизумаб для лечения метастатического НМРЛ у пациентов, опухоли которых экспрессируют PD-L1 и которые не прошли лечение другими химиотерапевтическими агентами.

Октябрь 2016 г., пембролизумаб стал первой иммунотерапией, которая использовалась в качестве первой линии в лечении НМРЛ, если рак сверхэкспрессирует PDL1 и рак не имеет мутаций в EGFR или ALK ; если химиотерапия уже проводилась, то пембролизумаб можно использовать в качестве лечения второй линии, но если рак имеет мутации EGFR или ALK, сначала следует использовать агенты, направленные на эти мутации. Оценка PDL1 должна проводиться с помощью проверенной и одобренной сопутствующей диагностики .

https://doi.org/10.3390/ph13110373
Общая выживаемость у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших лечение по протоколам, включающим иммунотерапию в первую линию для запущенных или метастатических заболеваний. Насер Н.Дж., Горенберг М., Агбария А. Фармасьютикалс 2020, 13 (11), 373; https://doi.org/10.3390/ph13110373

Прогноз пациентов с немелкоклеточным раком легкого значительно улучшился с введением иммунотерапии. Люди с опухолью PDL-1, экспрессирующей более половины или более опухолевых клеток, достигли средней общей выживаемости 30 месяцев с пембролизумабом.

Мобокертиниб (Exkivity) был одобрен для медицинского применения в США в сентябре 2021 года и показан взрослым с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутациями вставки экзона 20 рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). как определено с помощью теста, одобренного FDA, болезнь которого прогрессировала во время или после химиотерапии на основе платины.

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы