Нерасхождение - Nondisjunction
2. Мейоз II
3. Оплодотворение
4. Зигота
Левое изображение у синей стрелки - нерасхождение, происходящее во время мейоза II. Правое изображение у зеленой стрелки - это нерасхождение, имеющее место во время мейоза I. Нерасхождение - это когда хромосомы не могут нормально разделиться, что приводит к увеличению или уменьшению хромосом.
Нерасхождение - это неспособность гомологичных хромосом или сестринских хроматид правильно разделиться во время деления клеток . Есть три формы нерасхождения: неспособность пары гомологичных хромосом разделиться в мейозе I , неспособность сестринских хроматид разделиться во время мейоза II и неспособность сестринских хроматид разделиться во время митоза . Нерасхождение приводит к образованию дочерних клеток с аномальным числом хромосом ( анеуплоидия ).
Кэлвину Бриджесу и Томасу Ханту Моргану приписывают открытие нерасхождения половых хромосом Drosophila melanogaster весной 1910 года во время работы в зоологической лаборатории Колумбийского университета.
Типы
В общем, нерасхождение может происходить при любой форме клеточного деления, которое включает упорядоченное распределение хромосомного материала. У высших животных есть три различные формы таких клеточных делений: мейоз I и мейоз II - специализированные формы клеточного деления, происходящие во время генерации гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) для полового размножения, митоз - это форма клеточного деления, используемая всеми другими клетками тело.
Мейоз II
Яйца с овуляцией задерживаются в метафазе II до тех пор, пока оплодотворение не запустит второе деление мейоза. Подобно сегрегации событий митоза , пар сестринских хроматид в результате разделения бивалентов в мейозе I дополнительно разделены в анафазе от мейоза II . В ооцитах одна сестринская хроматида отделена от второго полярного тельца, а другая остается внутри яйца. Во время сперматогенеза каждое мейотическое деление симметрично, так что каждый первичный сперматоцит дает 2 вторичных сперматоцита после мейоза I и, в конечном итоге, 4 сперматиды после мейоза II.
Нерасхождение мейоза II также может приводить к синдромам анеуплоидии , но только в гораздо меньшей степени, чем нарушения сегрегации в мейозе I.
слева: метафаза митоза. Хромосомы выстраиваются в средней плоскости, формируется митотическое веретено и кинетохоры сестринских хроматид прикрепляются к микротрубочкам.
Справа: анафаза митоза, когда сестринские хроматиды разделяются, и микротрубочки тянут их в противоположных направлениях.
Хромосома, показанная красным, не может правильно разделиться, ее сестринские хроматиды слипаются и притягиваются к одной стороне, что приводит к митотическому нерасхождению этой хромосомы.
Митоз
Разделение соматических клеток путем митоза предшествует репликации генетического материала в фазе S . В результате каждая хромосома состоит из двух сестринских хроматид, удерживаемых вместе центромерой . В анафазе из митоза сестринские хроматиды разделяются и мигрируют к противоположным полюсам клеток перед сотовыми водоразделов. Нерасхождение во время митоза приводит к тому, что одна дочь получает обе сестринские хроматиды пораженной хромосомы, а другая не получает ни одной. Это известно как хроматиновый мостик или анафазный мостик. Митотическое нерасхождение приводит к соматическому мозаицизму , поскольку только дочерние клетки, происходящие из клетки, в которой произошло событие нерасхождения, будут иметь ненормальное количество хромосом . Нерасхождение во время митоза может способствовать развитию некоторых форм рака , например ретинобластомы (см. Ниже). Нерасхождение хромосом в митозе можно объяснить инактивацией топоизомеразы II , конденсина или сепаразы . Мейотическое нерасхождение хорошо изучено у Saccharomyces cerevisiae . Эти дрожжи претерпевают митоз, как и другие эукариоты . Хромосомные мостики возникают, когда сестринские хроматиды удерживаются вместе после репликации за счет топологического переплетения ДНК-ДНК и комплекса когезии . Во время анафазы когезин расщепляется сепаразом. Топоизомераза II и конденсин отвечают за удаление катенаций .
Молекулярные механизмы
Центральная роль контрольной точки сборки шпинделя
Контрольная точка сборки веретена (SAC) - это молекулярный защитный механизм, который управляет правильной сегрегацией хромосом в эукариотических клетках. SAC подавляет прогрессию в анафазу до тех пор, пока все гомологичные хромосомы (биваленты или тетрады) не будут правильно выровнены с веретенообразным аппаратом . Только тогда SAC прекращает свое ингибирование комплекса, способствующего анафазе (APC), который, в свою очередь, необратимо запускает прогрессирование через анафазу.
Половые различия в мейозе
Обследования случаев синдромов анеуплоидии у человека показали, что большинство из них имеют материнское происхождение. Возникает вопрос: почему женский мейоз более подвержен ошибкам? Наиболее очевидное различие между женским оогенезом и мужским сперматогенезом - это длительная остановка ооцитов на поздних стадиях профазы I на многие годы до нескольких десятилетий. С другой стороны, мужские гаметы быстро проходят все стадии I и II мейоза. Еще одно важное различие между мужским и женским мейозом касается частоты рекомбинации между гомологичными хромосомами: у мужчин почти все пары хромосом соединены по крайней мере одним кроссовером , в то время как более 10% человеческих ооцитов содержат хотя бы один бивалент без какого-либо события кроссовера. . Неудачи рекомбинации или неправильно расположенные кроссоверы были хорошо задокументированы как способствующие возникновению нерасхождения у людей.
Из-за длительного ареста человеческих ооцитов ослабление когезионных связей, удерживающих вместе хромосомы, и снижение активности SAC может способствовать возрастным ошибкам матери в контроле сегрегации . Комплекс cohesin отвечает за удержание вместе сестринских хроматид и обеспечивает сайты связывания для прикрепления веретена. Когезин загружается на вновь реплицированные хромосомы в оогониях во время внутриутробного развития. Зрелые ооциты обладают лишь ограниченной способностью перезагружать когезин после завершения S-фазы . Следовательно, длительная остановка человеческих ооцитов до завершения мейоза I может со временем привести к значительной потере когезина. Предполагается , потеря Cohesin способствовать неправильному микротрубочку - кинетохорной привязанности и ошибкам сегрегации хромосом во время мейоза подразделений.
Последствия
Результатом этой ошибки является клетка с дисбалансом хромосом. Такая клетка называется анеуплоидной . Потеря одной хромосомы (2n-1), при которой дочерняя клетка (клетки) с дефектом будет иметь одну хромосому, отсутствующую в одной из своих пар, называется моносомией . Получение одной хромосомы, в которой дочерняя клетка (клетки) с дефектом будет иметь одну хромосому в дополнение к ее парам, называется трисомией . В случае оплодотворения анеуплоидной гаметы может возникнуть ряд синдромов.
Моносомия
Единственная известная выживаемая моносомия у людей - это синдром Тернера , при котором пораженный человек является моносомным по Х-хромосоме (см. Ниже). Другие моносомы обычно смертельны на раннем этапе развития плода, и выживание возможно только в том случае, если не все клетки тела затронуты в случае мозаицизма (см. Ниже), или если нормальное количество хромосом восстанавливается путем дублирования одного моносомного хромосома («спасение хромосом»).
Синдром Тернера (X-моносомия) (45, X0)
Полная потеря всей Х-хромосомы составляет около половины случаев синдрома Тернера . Важность обеих Х-хромосом во время эмбрионального развития подчеркивается наблюдением, что подавляющее большинство (> 99%) плодов только с одной Х-хромосомой ( кариотип 45, Х0) выкидываются спонтанно.
Аутосомная трисомия
Термин аутосомная трисомия означает, что хромосома, отличная от половых хромосом X и Y, присутствует в 3 копиях вместо нормального числа 2 в диплоидных клетках.
Синдром Дауна (трисомия 21)
Синдром Дауна , трисомия 21 хромосомы, является наиболее частой аномалией числа хромосом у людей. Большинство случаев является результатом нерасхождения во время материнского мейоза I. Трисомия встречается по крайней мере у 0,3% новорожденных и почти у 25% самопроизвольных абортов . Это основная причина прерывания беременности и наиболее известная причина умственной отсталости . Хорошо задокументировано, что пожилой возраст матери связан с повышенным риском мейотического нерасхождения, ведущего к синдрому Дауна. Это может быть связано с длительной остановкой мейоза человеческих ооцитов, которая может длиться более четырех десятилетий.
Синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13)
Трисомии человека, совместимые с живорождением, за исключением синдрома Дауна (трисомия 21), - это синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13). Полные трисомии других хромосом обычно нежизнеспособны и являются относительно частой причиной выкидыша. Только в редких случаях мозаицизма присутствие нормальной клеточной линии в дополнение к трисомной клеточной линии может способствовать развитию жизнеспособной трисомии других хромосом.
Анеуплоидия половых хромосом
Термин анеуплоидия половых хромосом обозначает состояния с аномальным количеством половых хромосом, то есть отличных от XX (женские) или XY (мужские). Формально моносомию Х-хромосомы ( синдром Тернера , см. Выше) также можно классифицировать как форму анеуплоидии половой хромосомы.
Синдром Клайнфельтера (47, XXY)
Синдром Клайнфельтера - наиболее распространенная анеуплоидия половых хромосом у человека. Он представляет собой наиболее частую причину гипогонадизма и бесплодия у мужчин. Большинство случаев вызвано ошибками нерасхождения в отцовском мейозе I. Около восьмидесяти процентов людей с этим синдромом имеют одну дополнительную Х-хромосому, приводящую к кариотипу XXY. В остальных случаях имеется несколько дополнительных половых хромосом (48, XXXY; 48, XXYY; 49, XXXXY), мозаицизм (46, XY / 47, XXY) или структурные хромосомные аномалии.
XYY Мужской (47, XYY)
Распространенность синдрома XYY составляет примерно 1 случай на 800–1000 новорожденных мальчиков. Многие случаи остаются невыявленными из-за их нормального внешнего вида и фертильности, а также отсутствия серьезных симптомов. Дополнительная Y-хромосома обычно является результатом нерасхождения во время отцовского мейоза II.
Трисомия X (47, XXX)
Трисомия X - это форма анеуплоидии половых хромосом, при которой у женщин три хромосомы вместо двух. На большинство пациентов нейропсихологические и физические симптомы незначительно влияют. Исследования, изучающие происхождение дополнительной Х-хромосомы, показали, что около 58-63% случаев были вызваны нерасхождением в материнском мейозе I, 16-18% - нерасхождением в материнском мейозе II, а остальные случаи - постзиготическими, т.е. нерасхождение.
Однородительская дисомия
Однородительская дисомия означает ситуацию, когда обе хромосомы пары хромосом унаследованы от одного и того же родителя и, следовательно, идентичны. Это явление, скорее всего, является результатом беременности, которая началась как трисомия из-за нерасхождения. Поскольку большинство трисомий смертельны, плод выживает только потому, что он теряет одну из трех хромосом и становится дисомным. Однородительская дисомия хромосомы 15, например, наблюдается в некоторых случаях синдрома Прадера-Вилли и синдрома Ангельмана .
Синдромы мозаицизма
Синдромы мозаицизма могут быть вызваны митотическим нерасхождением на раннем этапе развития плода. Как следствие, организм развивается как смесь клеточных линий с разной плоидностью (числом хромосом). Мозаицизм может присутствовать в одних тканях, но не в других. Пораженные люди могут иметь неоднородный или ассиметричный вид. Примеры синдромов мозаицизма включают синдром Паллистера-Киллиана и гипомеланоз Ито .
Мозаицизм в злокачественной трансформации
при первом попадании на ген-супрессор опухоли на одной из двух хромосом влияет мутация, которая делает продукт гена нефункциональным. Эта мутация может возникать спонтанно как ошибка репликации ДНК или может быть вызвана агентом, повреждающим ДНК. Второе попадание удаляет оставшуюся хромосому дикого типа, например, в результате митотического нерасхождения . Существует несколько других потенциальных механизмов для каждого из двух этапов, например дополнительная мутация, несбалансированная транслокация или делеция гена путем рекомбинации. В результате двойного поражения клетка может стать злокачественной, поскольку она больше не может экспрессировать белок-супрессор опухоли.
Развитие рака часто связано с множественными изменениями клеточного генома ( гипотеза Кнудсона ). Ретинобластома человека является хорошо изученным примером рака, при котором митотическое нерасхождение может способствовать злокачественной трансформации: мутации гена RB1, который расположен на хромосоме 13 и кодирует белок ретинобластомы, подавляющий опухоль, во многих случаях можно обнаружить с помощью цитогенетического анализа. ретинобластома. Мутации локуса RB1 в одной копии хромосомы 13 иногда сопровождаются потерей другой хромосомы 13 дикого типа из-за митотического нерасхождения. При такой комбинации поражений пораженные клетки полностью теряют экспрессию функционирующего белка-супрессора опухоли.
Диагностика
Преимплантационная генетическая диагностика
Предимплантационная генетическая диагностика (PGD или PIGD) - это метод, используемый для идентификации генетически нормальных эмбрионов, который полезен для пар, у которых есть семейная история генетических нарушений. Это вариант для людей, которые хотят зачать ребенка с помощью ЭКО . ПГД считается сложным из-за того, что она занимает много времени и имеет показатели успеха, сравнимые только с рутинным ЭКО.
Кариотипирование
Кариотипирование включает выполнение амниоцентеза с целью изучения клеток будущего плода во время метафазы 1. Световая микроскопия может использоваться для визуального определения проблемы анеуплоидии.
Диагностика полярного тела
Диагностика полярного тела (PBD) может использоваться для выявления материнских хромосомных анеуплоидий, а также транслокаций в ооцитах. Преимущество PBD перед PGD заключается в том, что его можно выполнить за короткое время. Это достигается с помощью зонного или лазерного сверления.
Биопсия бластомера
Бластомер биопсия представляет собой метод , в котором бластомеры удаляются из пеллюцида . Обычно используется для выявления анеуплоидии. После завершения процедуры проводится генетический анализ. Для оценки риска, связанного с процедурой, необходимы дополнительные исследования.
Образ жизни / опасности для окружающей среды
Воздействие на сперматозоиды опасностей, связанных с образом жизни, окружающей средой и / или профессиональной деятельностью, может увеличить риск анеуплоидии. Сигаретный дым - это известный анеуген ( агент, вызывающий анеуплоидию ). Это связано с увеличением анеуплоидии в 1,5–3,0 раза. Другие исследования показывают, что такие факторы, как потребление алкоголя, профессиональное воздействие бензола и воздействие инсектицидов фенвалерат и карбарил, также усиливают анеуплоидию.