Синдром Нунана - Noonan syndrome

Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Синдром Нунана
Другие названия Синдром Тернера у мужчин, синдром Нунана-Эмке, синдром Тернера, синдром Ульриха-Нунана
Синдром Нунана. PNG
Девочка 12 лет с синдромом Нунана. Типичная перепончатая шея . Двойная структурная кривая с реберной деформацией.
Специальность Медицинская генетика , педиатрия
Симптомы Слегка необычные черты лица, небольшой рост, врожденный порок сердца , проблемы с кровотечением, пороки развития скелета
Осложнения Лейкемия
Обычное начало Присутствует при рождении
Типы Типы с 1 по 6
Причины Генетическая мутация ( аутосомно-доминантная )
Диагностический метод Подозрение на основании симптомов, подтвержденных генетическим тестированием
Дифференциальная диагностика Cardiofaciocutaneous синдром , синдром Тернера , синдром Костелло , нейрофиброматоз типа 1
Уход По симптомам
Медикамент Гормон роста
Прогноз Зависит от тяжести проблем с сердцем
Частота 1 из 100 (1 из 2000 тяжелых заболеваний)

Синдром Нунана ( NS ) - это генетическое заболевание, которое может проявляться слегка необычными чертами лица, небольшим ростом, врожденным пороком сердца , проблемами с кровотечением и пороками развития скелета. Черты лица включают широко расставленные глаза , светлые глаза, низко посаженные уши , короткую шею и небольшую нижнюю челюсть . Проблемы с сердцем могут включать стеноз клапана легочной артерии . Кости груди может либо выступать или быть впалые , в то время как позвоночник может быть неправильно изогнутыми . Интеллект при синдроме часто нормальный. Осложнения NS могут включать лейкоз .

Ряд генетических мутаций может привести к синдрому Нунана. Состояние может быть унаследовано от родителей человека как аутосомно-доминантное заболевание или возникать как новая мутация. Синдром Нунана - это тип РАСопатии , в основе которой лежит сверхактивация сигнального пути клеток RAS / MAPK . Диагноз можно заподозрить на основании симптомов, медицинских изображений и анализов крови. Подтверждение может быть достигнуто с помощью генетического тестирования .

Лекарства от NS не известно. Лечение основано на симптомах и основных проблемах, и может потребоваться дополнительная поддержка в школе. Терапия гормоном роста в детстве может увеличить окончательный рост человека. Долгосрочные результаты обычно зависят от серьезности сердечных заболеваний.

По оценкам, 1 из 1000 человек страдает от NS в легкой степени, в то время как примерно у 1 из 2000 есть более тяжелая форма заболевания. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Это состояние было впервые описано в 1883 году и было названо в честь американского детского кардиолога Жаклин Нунан , которая описала другие случаи в 1963 году.

Признаки и симптомы

Патологические признаки синдрома Нунана в возрасте 3 месяцев: обратите внимание на наклон бровей и опущение левого века.
Патологические черты синдрома Нунана в возрасте 3 месяцев: обратите внимание на низко посаженное, повернутое назад и неправильно сформированное ухо.

Наиболее частыми признаками, ведущими к диагностике синдрома Нунана, являются уникальные черты лица и опорно-двигательного аппарата. Черты лица наиболее заметны в младенчестве и становятся менее очевидными с возрастом у многих людей с синдромом Нунана.

Глава

Некоторые из характерных черт синдрома Нунана включают большую голову с избытком кожи на задней части шеи, низкую линию роста волос на затылке, высокую линию роста волос на передней части головы, треугольную форму лица, широкий лоб и короткий лоб. перепончатая шея.

В глазах гипертелоризм (широко посаженные глаза) является определяющей характеристикой, присутствующей у 95% людей с синдромом Нунана. Это может сопровождаться эпикантальными складками (лишняя складка кожи во внутреннем углу глаза), птозом (опущением век), проптозом (выпученными глазами), косоглазием (поворотом глаз внутрь или наружу), нистагмом (подергиваниями). глаз) и рефракционные нарушения зрения.

Нос может быть маленьким, широким и вздернутым.

У людей с синдромом Нунана может быть нарушено развитие ушей и слуховой системы. Это может привести к низко посаженным ушам (более 90%), обратному вращению ушей (более 90%), толстой спирали (внешний край) уха (более 90%), неполному складыванию ушей, хроническому среднему отиту (ушные инфекции). ) и потеря слуха.

При синдроме Нунана также может быть нарушено развитие ротовой полости. Это может привести к появлению глубокого желобка (линия верхней губы) (более 90%), микрогнатии (заниженная нижняя челюсть), высокому изгибу неба, трудностям с артикуляцией (зубы не совпадают), что может привести к проблемам с зубами. Подобно мышечным проявлениям, описанным выше, во рту может наблюдаться плохой контроль языка.

Кожа

Кожные признаки и симптомы синдрома Нунана включают лимфедему (лимфатический отек конечностей), образование келоидов , чрезмерное образование рубцов, гиперкератоз (чрезмерное развитие внешнего слоя кожи), пигментные невусы (темные пигментные пятна на коже) и заболевание соединительной ткани.

Опорно-двигательного аппарата

При синдроме Нунана могут возникать аномалии конечностей и конечностей. Это может проявляться в виде тупо кончиков пальцев, лишних подушечек на пальцах рук и ног, отека тыльной стороны кистей и вершин стоп и вальгусного локтевого сустава (большой опорный угол в локтях).

Для невысокого роста гормон роста иногда комбинируют с IGF-1 (или в качестве альтернативы IGF-1 как автономный) можно использовать для более быстрого достижения увеличенного / конечного роста. Окончательный рост взрослого человека с синдромом Нунана составляет около 161–167 см у мужчин и 150–155 см у женщин, что приближается к нижней границе нормы.

Спинальные аномалии могут присутствовать до 30% случаев, и более чем в 60% этих случаев может потребоваться хирургическое вмешательство. Другие проявления скелетно-мышечной системы при синдроме Нунана связаны с недифференцированными нарушениями соединительной ткани, которые могут быть связаны с контрактурами суставов (стянутостью) или гипермобильностью суставов (рыхлостью). Дополнительные факторы могут проявляться в виде выпуклости лопатки, сколиоза, выпуклости грудной кости (pectus carinatum), вдавления грудной кости (pectus excatum). Мышечные аномалии могут проявляться в виде гипотонии (низкого мышечного тонуса), что может привести к лордозу (усиление впадины в спине) из-за плохого мышечного тонуса живота.

Сердце

Синдром Нунана - вторая по частоте синдромная причина врожденных пороков сердца. Это включает в себя клапанную легочной стеноз (50-60%), дефекта межпредсердной перегородки (10-25%), желудочковые септальные дефектов (5-20%) и гипертрофической кардиомиопатии (12-35%).

Легкие

Сообщалось об ограничительной функции легких у некоторых людей.

Желудочно-кишечный тракт

С синдромом Нунана связан ряд разнообразных желудочно-кишечных (ЖКТ) симптомов. К ним относятся затруднения глотания , низкая перистальтика кишечника, гастропарез (задержка опорожнения желудка), мальротация кишечника и частая или сильная рвота . Эти проблемы с пищеварением могут привести к снижению аппетита , задержке развития от младенчества до половой зрелости (75%), а иногда и к необходимости использования зонда для кормления. {[Cn}}

Мочеполовой системы

У некоторых мужчин с синдромом Нунана яички не опускаются ( крипторхизм ).

Тираж

Лимфатические аномалии, включая заднюю шейную гигрому (перепончатую шею) и лимфедему, могут проявляться у людей с синдромом Нунана.

С синдромом Нунана связан ряд нарушений свертываемости крови , в том числе дисфункция тромбоцитов, нарушения свертываемости крови , частичный дефицит фактора VIII : C, частичный дефицит фактора XI : C, частичный дефицит фактора XII : C и дисбаланс плазминогена. активатор ингибитор типа 1 (PAI-1) и активатор тканевого плазминогена (t-PA) активности. Это было связано с болезнью фон Виллебранда , амегакариоцитарной тромбоцитопенией (низкое количество тромбоцитов), пролонгированным активированным частичным тромбопластиновым временем , комбинированными дефектами коагуляции . При наличии этих сопутствующих расстройств, связанных с синдромом Нунана, они могут быть связаны с предрасположенностью к появлению синяков или кровотечений.

Неврологический

Иногда может возникнуть мальформация Киари (тип 1), которая может привести к гидроцефалии . Сообщалось также об изъятиях.

Причины

NS обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу с переменной экспрессией.

Рецидив у братьев и сестер и очевидная передача от родителя к ребенку уже давно указывают на генетический дефект с аутосомно-доминантным наследованием и вариабельной экспрессией. Известно, что мутации в сигнальных путях активированной Ras / митогеном протеинкиназы ответственны за около 70% случаев NS.

Люди с NS имеют шанс до 50% передать его своим потомкам. Тот факт, что пораженный родитель не всегда идентифицируется для детей с NS, предполагает несколько возможностей:

  1. Проявления могут быть настолько незаметными, что останутся нераспознанными ( переменная выразительность )
  2. NS является гетерогенным , включает более одного схожего состояния по разным причинам, и некоторые из них могут не передаваться по наследству.
  3. Большая часть случаев может быть связана с новыми спорадическими мутациями .
Тип Онлайн Менделирующее наследование в базе данных Man Ген Год найден Locus % случаев Описание Ссылка
NS1 163950 ПТПН11 2001 г. 12q24.1 50% Ген PTPN11 кодирует протеинтирозинфосфатазу SHP-2. Этот белок является компонентом нескольких путей внутриклеточной передачи сигнала, участвующих в эмбриональном развитии, которые модулируют деление, дифференцировку и миграцию клеток, в том числе один, опосредованный рецептором эпидермального фактора роста , который важен для формирования полулунных сердечных клапанов .
Дупликация участка хромосомы, содержащего PTPN11, также может приводить к NS.

NS2 605275 Неизвестный; аутосомно-рецессивный
NS3 609942 КРАС 2006 г. 12п12.1 <5%
NS4 610733 SOS1 2006 г. 2п21 10% Активирующие мутации в SOS1 могут приводить к возникновению NS. SHP-2 и SOS1 положительно регулируют путь киназы Ras / MAP , предполагая, что его дисрегуляция опосредует развитие NS.
NS5 611553 RAF1 2007 г. 3п25 3–17%

Гетерозиготные мутации в NRAS , HRAS , BRAF , SHOC2 , MAP2K1 , MAP2K2 и CBL также были связаны с меньшим процентом NS и родственных фенотипов.

Состояние, известное как « синдром нейрофиброматоза-Нунана », связано с нейрофибромином .

Диагностика

NS может быть подтверждено генетически по наличию любой из известных мутаций, перечисленных выше. Однако, несмотря на идентификацию 14 причинных генов, отсутствие известной мутации не исключает диагноз, так как большее количество еще не открытых генов могут вызывать NS. Таким образом, диагноз НС по-прежнему основывается на клинических особенностях. Другими словами, это делается, когда врач чувствует, что у человека достаточно функций, чтобы оправдать этикетку. Основные ценности постановки генетического диагноза заключаются в том, что он направляет дополнительные медицинские оценки и оценки развития, исключает другие возможные объяснения особенностей и позволяет более точно оценить риск рецидива. При проведении большего количества исследований корреляции генотип-фенотип положительный генетический диагноз поможет клиницисту узнать о возможных аномалиях, специфичных для данной мутации определенного гена. Например, увеличение гипертрофической кардиомиопатии наблюдается у людей с мутацией KRAS, а повышенный риск ювенильного миеломоноцитарного лейкоза существует при мутации PTPN11 . В будущем исследования могут привести к целенаправленному лечению симптомов NS, которое зависит от того, какая генетическая мутация есть у человека.

До рождения

Пренатальные особенности, которые могут побудить врачей рассмотреть диагноз синдрома Нунана, включают кистозную гигрому, повышенную прозрачность затылочной кости, плевральный выпот и отек.

Дифференциальная диагностика

В то время как синдром Тернера имеет сходство с почечными аномалиями и задержкой развития, синдром Тернера встречается только у женщин и часто проявляется по-разному. При синдроме Тернера наблюдается меньшая частота задержки развития, левосторонние пороки сердца постоянны, а возникновение почечных аномалий намного ниже.

Другие РАСопатии

  • Синдром Ватсона - Синдром Ватсона имеет ряд характеристик, схожих с синдромом Нунана, таких как низкий рост, стеноз легочного клапана, переменное интеллектуальное развитие и изменения пигмента кожи.
  • Кардиофациально-кожный (CFC) синдром - CFC-синдром очень похож на синдром Нунана из-за сходных сердечных и лимфатических функций. Однако при синдроме CFC умственная отсталость и желудочно-кишечные проблемы часто бывают более серьезными и выраженными.  
  • Синдром Костелло - как и синдром CFC, синдром Костелло имеет общие черты с синдромом Нунана. Однако эти состояния можно различить по их генетической причине.
  • Нейрофиброматоз 1 (NF1)
  • Синдром Вильямса

Управление

Лечение варьируется в зависимости от осложнений, но, как правило, является стандартным, отражающим лечение населения в целом. Руководства по лечению, разделенные на системы, включая общие, связанные с развитием, стоматологические, рост и кормление, сердечно-сосудистые, аудиологические, гематологические, почечные и скелетные, которые учитывают действия, которые необходимо предпринять при постановке диагноза, после постановки диагноза и при наличии симптомов, были опубликованы американцем. консорциум.

В частности, лечение сердечно-сосудистых осложнений аналогично лечению у населения в целом, а лечение кровоточащего диатеза руководствуется дефицитом конкретного фактора или агрегацией тромбоцитов.

  • Нейропсихологическое тестирование рекомендуется для выявления сильных сторон и проблем, необходимых для поддержки, необходимой для учебы и карьеры.
  • Детям школьного возраста иногда требуется адаптация к обучению, такая как индивидуальный план образовательной программы .
  • Логопедия при проблемах с речью и артикуляцией
  • Физическая терапия и трудотерапия при задержке крупной и мелкой моторики
  • Гипотония и двигательные проблемы часто влияют на почерк. Приспособления для уменьшения требований к почерку улучшат производительность и сохранят функцию рук в долгосрочной перспективе.
  • Рекомендуется периодическое наблюдение и пожизненное наблюдение за аномалиями, обнаруженными в любой системе, особенно сердечно-сосудистой системе.

Риск анестезии

Хотя сообщалось, что у некоторых людей с синдромом Нунана развивается злокачественная гипертермия , мутация гена заболеваний, которые, как известно, связаны со злокачественной гипертермией, отличается от таковой при синдроме Нунан.

Прогноз

Продолжительность жизни людей с синдромом Нунана может быть аналогична продолжительности жизни населения в целом, однако синдром Нунана может быть связан с несколькими состояниями здоровья, которые могут способствовать смертности. Наибольший вклад в смертность людей с синдромом Нунана вносят осложнения сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, прогноз во многом зависит от наличия или отсутствия сердечного заболевания, а также от типа и тяжести заболевания (если болезнь присутствует). В частности, синдром Нунана с гипертрофической кардиомиопатией связан с повышенной смертностью.

История

Самый старый из известных случаев NS, описанный в 1883 году Кобылинским.

Жаклин Нунан практиковала детского кардиолога в Университете Айовы, когда заметила, что дети с редким типом порока сердца, клапанным легочным стенозом , часто имеют характерный внешний вид: низкий рост , перепончатая шея , широко расставленные глаза и низкий рост. -установлены уши . Пострадали и мальчики, и девочки. Эти характеристики иногда наблюдались в семьях, но не были связаны с грубыми хромосомными аномалиями. Она изучила 833 человека с синдромом Нунана в клинике врожденных пороков сердца, ища другие врожденные аномалии, и в 1963 году представила доклад: «Ассоциированные внесердечные пороки развития у детей с врожденными пороками сердца». Описано 9 детей, у которых помимо врожденного порока сердца были характерные черты лица, деформации грудной клетки и низкий рост.

Доктор Джон Опиц, бывший ученик доктора Нунана, впервые начал называть это состояние «синдромом Нунана», когда увидел детей, похожих на тех, кого описал доктор Нунан. В 1968 году доктор Нунан выпустила статью под названием «Гипертелоризм с фенотипом Тернера», в которой она изучила 19 пациентов, у которых проявлялись симптомы, указывающие на синдром Нунана. В 1971 году на Симпозиуме сердечно-сосудистых дефектов название «синдром Нунана» было официально признано.

Рекомендации

Внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы