Сигнальный путь Notch - Notch signaling pathway

Notch-опосредованный юкстакриновый сигнал между соседними клетками
Шаги передачи сигналов Notch

Сигнальный путь Notch является высоко консервативны клетками сигнализации системы присутствует у большинства животных. Млекопитающие обладают четыре различными вырезами рецепторов , именуемых Notch1 , Notch2 , Notch3 и NOTCH4 . Рецептор notch представляет собой однопроходный трансмембранный рецепторный белок. Это гетероолигомер, состоящий из большой внеклеточной части, которая связывается в кальций- зависимом нековалентном взаимодействии с меньшим фрагментом белка-метки, состоящим из короткой внеклеточной области, одного трансмембранного перехода и небольшого внутриклеточного область.

Передача сигналов Notch способствует пролиферативной передаче сигналов во время нейрогенеза , и его активность ингибируется с помощью Numb, что способствует дифференцировке нейронов. Он играет важную роль в регуляции эмбрионального развития.

Открытие

В 1914 году Джон С. Декстер заметил появление выемки на крыльях плодовой мушки Drosophila melanogaster . В аллели гена были обнаружены в 1917 году американским эволюционной биологии Томаса Ханта Моргана . Его молекулярный анализ и секвенирование были независимо предприняты в 1980-х годах Спиросом Артаванисом-Цаконасом и Майклом У. Янгом . Аллели двух Notch генов C. elegans были идентифицированы на основе фенотипов развития: lin-12 и glp-1 . О клонировании и частичной последовательности lin-12 сообщила Ива Гринвальд одновременно с Drosophila Notch .

Механизм действия

Дополнительная информация: Notch белок

В белка Notch охватывающем клеточной мембраны , причем часть его внутри и снаружи части. Белки- лиганды, связывающиеся с внеклеточным доменом, вызывают протеолитическое расщепление и высвобождение внутриклеточного домена, который проникает в ядро клетки для модификации экспрессии генов .

Модель расщепления была впервые предложена в 1993 году на основе работы, проделанной с Drosophila Notch и C. elegans lin-12 , проинформированных о первой онкогенной мутации, затрагивающей ген Notch человека. Неопровержимые доказательства этой модели были предоставлены в 1998 году анализом in vivo на дрозофиле Гэри Струлом и в культуре клеток Рафаэлем Копаном. Хотя изначально эта модель оспаривалась, к 2001 году доказательства в пользу этой модели были неопровержимы.

Рецептор обычно запускается посредством прямого межклеточного контакта, при котором трансмембранные белки клеток, находящихся в прямом контакте, образуют лиганды, которые связывают рецептор notch. Связывание Notch позволяет группам клеток организоваться так, что, если одна клетка выражает данный признак, это может быть отключено в соседних клетках с помощью межклеточного сигнала Notch. Таким образом, группы ячеек влияют друг на друга, образуя большие структуры. Таким образом, механизмы латерального ингибирования являются ключевыми для передачи сигналов Notch. lin-12 и Notch опосредуют решения о судьбе бинарных клеток, а латеральное ингибирование включает механизмы обратной связи для усиления начальных различий.

Каскад Паз состоит из Notch и Notch лигандов , а также внутриклеточных белков , передающих сигнал режекторного в ядро клетки. Было обнаружено, что семейство рецепторов Notch / Lin-12 / Glp-1 участвует в спецификации клеточных судеб во время развития у Drosophila и C. elegans .

Внутриклеточный домен Notch образует комплекс с CBF1 и Mastermind для активации транскрипции генов-мишеней. Определена структура комплекса.

Функция

Путь передачи сигналов Notch важен для межклеточной коммуникации, которая включает механизмы регуляции генов, которые контролируют множественные процессы дифференцировки клеток во время эмбриональной и взрослой жизни. Передача сигналов Notch также играет роль в следующих процессах:

Передача сигналов Notch не регулируется во многих формах рака, а неправильная передача сигналов Notch участвует во многих заболеваниях, включая T-ALL (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз), CADASIL (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией), рассеянный склероз (MS ), Тетралогия Фалло , синдром Алажиля и многие другие болезненные состояния.

Было показано, что ингибирование передачи сигналов notch оказывает антипролиферативное действие на Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз в культивируемых клетках и на мышиной модели. Также было обнаружено, что Rex1 оказывает ингибирующее действие на экспрессию notch в мезенхимальных стволовых клетках , предотвращая дифференцировку.

Путь

Созревание рецептора notch вовлекает расщепление на предполагаемой внеклеточной стороне во время внутриклеточного транспорта в комплексе Гольджи. В результате получается двудольный белок, состоящий из большого внеклеточного домена, связанного с меньшим трансмембранным и внутриклеточным доменом. Связывание лиганда способствует двум событиям протеолитического процессинга; в результате протеолиза внутриклеточный домен высвобождается и может проникать в ядро, чтобы взаимодействовать с другими ДНК-связывающими белками и регулировать экспрессию генов.

Notch и большинство его лигандов являются трансмембранными белками, поэтому клетки, экспрессирующие лиганды, обычно должны прилегать к экспрессирующей notch клетке для передачи сигналов. Лиганды notch также являются однопроходными трансмембранными белками и членами семейства белков DSL (Delta / Serrate / LAG-2). У Drosophila melanogaster (плодовая муха) есть два лиганда, названные Delta и Serrate . У млекопитающих соответствующие названия - Дельта-подобные и Зубчатые . У млекопитающих существует множество дельта-подобных и Jagged лигандов, а также, возможно, множество других лигандов, таких как F3 / контактин.

У нематоды C. elegans два гена кодируют гомологичные белки, glp-1 и lin-12 . Был по крайней мере один отчет, который предполагает, что некоторые клетки могут отправлять процессы, которые позволяют передавать сигналы между клетками, которые находятся на расстоянии до четырех или пяти диаметров клеток.

Внеклеточный домен выемки состоит в основном из небольших богатых цистином мотивов, называемых EGF- подобными повторами.

Notch 1, например, имеет 36 таких повторов. Каждый EGF-подобный повтор состоит примерно из 40 аминокислот, а его структура определяется в основном шестью консервативными остатками цистеина, которые образуют три консервативные дисульфидные связи. Каждый EGF-подобный повтор может быть модифицирован O- связанными гликанами в определенных сайтах. О -глюкозного сахар может быть добавлен между первыми и вторым законсервированных цистеинами, и выводом -fucose может быть добавлен между вторым и третьими законсервированными цистеинами. Эти сахара добавляются еще не идентифицированной O- глюкозилтрансферазой (за исключением Rumi ) и GDP- фукозным белком O- фукозилтрансферазой 1 ( POFUT1 ), соответственно. Добавление O- фукозы с помощью POFUT1 абсолютно необходимо для функции notch , и без фермента, добавляющего O- фукозу, все белки notch не могут функционировать должным образом. Пока еще не совсем понятен способ, которым гликозилирование notch влияет на функцию.

Вывод -глюкозный на пазе может быть дополнительно удлинена до трисахарида с добавлением двух ксилозой сахаров путем xylosyltransferases и вывод -fucose может быть удлинен до тетрасахарида упорядоченного добавления N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) сахар с помощью N -Ацетилглюкозаминилтрансфераза, называемая Fringe , добавление галактозы с помощью галактозилтрансферазы и добавление сиаловой кислоты с помощью сиалилтрансферазы .

Чтобы добавить еще один уровень сложности, у млекопитающих есть три GlcNAc-трансферазы Fringe, называемые безумной бахромой, маниакальной бахромой и радикальной бахромой. Эти ферменты ответственны за так называемый «бахромчатый эффект» в передаче сигналов notch. Если Fringe добавляет GlcNAc к сахару O- фукозы, тогда произойдет последующее добавление галактозы и сиаловой кислоты. В присутствии этого тетрасахарида notch сильно сигнализирует, когда он взаимодействует с дельта-лигандом, но заметно подавляет передачу сигналов при взаимодействии с лигандом Jagged. Способы, с помощью которых это добавление сахара ингибирует передачу сигналов через один лиганд и усиливает передачу сигналов через другой, не совсем понятны.

Как только внеклеточный домен notch взаимодействует с лигандом, металлопротеиназа ADAM-семейства, называемая ADAM10, расщепляет белок notch сразу за мембраной. Это освобождает внеклеточную часть notch (NECD), которая продолжает взаимодействовать с лигандом. Затем лиганд плюс внеклеточный домен с выемкой подвергается эндоцитозу клеткой, экспрессирующей лиганд. После эндоцитоза в клетке, экспрессирующей лиганд, могут наблюдаться сигнальные эффекты; Эта часть передачи сигналов notch является предметом активных исследований. После этого первого расщепления фермент, называемый γ-секретазой (который участвует в болезни Альцгеймера ), расщепляет оставшуюся часть белка notch внутри внутренней створки клеточной мембраны клетки, экспрессирующей notch. Это высвобождает внутриклеточный домен белка-метки (NICD), который затем перемещается в ядро , где он может регулировать экспрессию гена путем активации фактора транскрипции CSL . Первоначально считалось, что эти белки CSL подавляют транскрипцию мишени Notch. Однако дальнейшие исследования показали, что, когда внутриклеточный домен связывается с комплексом, он переключается с репрессора на активатор транскрипции. Другие белки также участвуют во внутриклеточной части сигнального каскада notch.

Лиганд взаимодействия

Кристаллическая структура комплекса Notch1-DLL4, изображенная в виде предсказанного взаимодействия между двумя клетками (PDB ID: 4XLW)

Передача сигналов Notch инициируется, когда рецепторы Notch на поверхности клетки взаимодействуют с лигандами, представленными в транс на противоположных клетках . Несмотря на обширный размер внеклеточного домена Notch, было продемонстрировано, что домены EGF 11 и 12 являются критическими детерминантами для взаимодействий с Delta. Дополнительные исследования выявили участие регионов вне Notch EGF11-12 в связывании лиганда. Например, домен Notch EGF 8 играет роль в селективном распознавании Serrate / Jagged, а домены EGF 6-15 необходимы для максимальной передачи сигналов при стимуляции лигандом. Кристаллическая структура взаимодействующих областей Notch1 и Delta-like 4 (Dll4) обеспечила визуализацию на молекулярном уровне взаимодействий Notch-лиганд и показала, что N-концевые домены MNNL (или C2) и DSL лигандов связываются с Notch EGF. домены 12 и 11 соответственно. Структура Notch1-Dll4 также проливает свет на прямую роль Notch O-связанных фрагментов фукозы и глюкозы в распознавании лиганда и рационализирует структурный механизм опосредованной гликаном настройки передачи сигналов Notch.

Эмбриогенез

Путь передачи сигналов Notch играет важную роль в межклеточной коммуникации и дополнительно регулирует эмбриональное развитие.

Полярность эмбриона

Передача сигналов Notch требуется для регулирования полярности. Напр., Эксперименты с мутациями показали, что потеря передачи сигналов Notch вызывает аномальную передне-заднюю полярность в сомитах . Кроме того, передача сигналов Notch необходима во время определения лево-правой асимметрии у позвоночных.

Ранние исследования на модельном организме нематод C. elegans показали, что передача сигналов Notch играет важную роль в индукции мезодермы и детерминации судьбы клеток. Как упоминалось ранее, C. elegans имеет два гена, которые кодируют частично функционально повторяющиеся гомологи Notch, glp-1 и lin-12 . Во время C. elegans, GLP-1, гомолог Notch C. elegans, взаимодействует с APX-1, гомологом C. elegans Delta. Эта передача сигналов между конкретными бластомерами вызывает дифференциацию судьбы клеток и устанавливает дорсально-вентральную ось.

Сомитогенез

Передача сигналов Notch играет центральную роль в сомитогенезе . В 1995 году было показано, что Notch1 важен для координации сегментации сомитов у мышей. Дальнейшие исследования идентифицировали роль передачи сигналов Notch в часах сегментации. Эти исследования выдвинули гипотезу, что основная функция передачи сигналов Notch не действует на отдельную клетку, а координирует часы клетки и поддерживает их синхронизацию. Эта гипотеза объясняет роль передачи сигналов Notch в развитии сегментации и была подтверждена экспериментами на мышах и рыбках данио. Эксперименты с Delta1 мутантными мышами, которые обнаруживают аномальный сомитогенез с потерей передней / задней полярности, предполагают, что передача сигналов Notch также необходима для поддержания границ сомитов.

Во время сомитогенеза молекулярный осциллятор в параксиальных клетках мезодермы определяет точную скорость образования сомита. Модель часов и волнового фронта была предложена для пространственного определения местоположения и границ между сомитами . Этот процесс строго регулируется, так как сомиты должны иметь правильный размер и расстояние, чтобы избежать пороков развития осевого скелета, которые потенциально могут привести к спондил-реберному дизостозу . Несколько ключевых компонентов сигнального пути Notch помогают координировать ключевые шаги в этом процессе. У мышей мутации Notch1, Dll1 или Dll3, Lfng или Hes7 приводят к аномальному образованию сомитов. Точно так же у людей наблюдались следующие мутации, приводящие к развитию спондилокостального дизостоза: DLL3, LFNG или HES7.

Эпидермальная дифференциация

Передача сигналов Notch, как известно, происходит внутри реснитчатых дифференцирующихся клеток, обнаруживаемых в первых слоях эпидермиса во время раннего развития кожи. Более того, было обнаружено, что пресенилин-2 работает вместе с ARF4, чтобы регулировать передачу сигналов Notch во время этого развития. Однако еще предстоит определить, играет ли гамма-секретаза прямую или косвенную роль в модуляции передачи сигналов Notch.

Развитие и функции центральной нервной системы

Латеральное ингибирование Notch-Delta в нервных стволовых клетках, приводящее к образованию нейрональных и глиальных предшественников.

Ранние находки передачи сигналов Notch в развитии центральной нервной системы (ЦНС) были выполнены в основном на дрозофиле с помощью экспериментов по мутагенезу . Напр., Открытие, что эмбриональный летальный фенотип у Drosophila был связан с дисфункцией Notch, показало, что мутации Notch могут приводить к нарушению сегрегации нервных и эпидермальных клеток у ранних эмбрионов Drosophila . В последнее десятилетие достижения в области мутаций и методов нокаута позволили исследовать путь передачи сигналов Notch на моделях млекопитающих, особенно грызунов.

Было обнаружено, что сигнальный путь Notch имеет решающее значение в основном для поддержания и самообновления нервных клеток-предшественников (NPC). В последние годы были обнаружены и другие функции пути Notch, включая спецификацию глиальных клеток , развитие нейритов , а также обучение и память.

Дифференцировка нейронных клеток

Путь Notch необходим для поддержания NPC в развивающемся мозге. Активации пути достаточно для поддержания NPC в состоянии пролиферации, тогда как мутации с потерей функции в критических компонентах пути вызывают преждевременную дифференцировку нейронов и истощение NPC. Модуляторы сигнала Notch, например белок Numb , способны противодействовать эффектам Notch, что приводит к остановке клеточного цикла и дифференцировке NPC. С другой стороны , фактор роста фибробластов путь способствует Паз сигнализации , чтобы сохранить стволовые клетки на коре головного мозга в пролиферативной состоянии, в размере механизма , регулирующего рост кортикальной площади поверхности и, потенциально, gyrification . Таким образом, передача сигналов Notch контролирует самообновление NPC, а также спецификацию клеточной судьбы.

Было показано, что неканоническая ветвь сигнального пути Notch, которая включает фосфорилирование STAT3 по остатку серина в аминокислотном положении 727 и последующее увеличение экспрессии Hes3 ( STAT3-Ser / Hes3 Signaling Axis ), регулирует количество NPC в культуре. и в мозге взрослого грызуна.

У взрослых грызунов и в культуре клеток Notch3 способствует дифференцировке нейронов, выполняя роль, противоположную Notch1 / 2. Это указывает на то, что отдельные рецепторы Notch могут иметь разные функции в зависимости от клеточного контекста.

Развитие нейрита

Исследования in vitro показывают, что Notch может влиять на развитие нейритов . In vivo делеция модулятора передачи сигналов Notch, Numb, нарушает созревание нейронов в развивающемся мозжечке, тогда как делеция Numb нарушает ветвление аксонов в сенсорных ганглиях. Хотя механизм, лежащий в основе этого феномена, не ясен, вместе эти находки подтверждают, что передача сигналов Notch может быть критической для созревания нейронов.

Глиогенез

В глиогенезе Notch, по-видимому, играет инструктивную роль, которая может непосредственно способствовать дифференцировке многих подтипов глиальных клеток . Например, активация передачи сигналов Notch в сетчатке способствует образованию клеток глии Мюллера за счет нейронов, тогда как снижение передачи сигналов Notch индуцирует продукцию ганглиозных клеток, вызывая уменьшение количества глии Мюллера.

Функция мозга взрослого

Помимо своей роли в развитии, данные показывают, что передача сигналов Notch также участвует в апоптозе нейронов, ретракции нейритов и нейродегенерации ишемического инсульта в головном мозге. Помимо функций развития, белки и лиганды Notch экспрессируются в клетках нервной системы взрослых, предполагая роль в пластичности ЦНС на протяжении всей жизни. Взрослые мыши, гетерозиготные по мутациям в Notch1 или Cbf1, имеют дефицит пространственного обучения и памяти. Сходные результаты наблюдаются в экспериментах с пресенилинами 1 и 2, которые опосредуют внутримембранное расщепление Notch. В частности, условная делеция пресенилинов через 3 недели после рождения в возбуждающих нейронах вызывает дефицит обучения и памяти, дисфункцию нейронов и постепенную нейродегенерацию. Несколько ингибиторов гамма-секретазы , которые прошли клинические испытания на людях с болезнью Альцгеймера и пациентами с MCI, привели к статистически значимому ухудшению когнитивных функций по сравнению с контролем, что, как полагают, связано с их побочным эффектом на передачу сигналов Notch.

Сердечно-сосудистое развитие

Путь передачи сигналов Notch является критическим компонентом сердечно-сосудистого образования и морфогенеза как при развитии, так и при заболевании. Это необходимо для отбора эндотелиальных клеток кончика и стебля во время прорастания ангиогенеза .

Сердечное развитие

Сигнальный путь Notch играет решающую роль по крайней мере в трех процессах сердечного развития: развитии атриовентрикулярного канала, развитии миокарда и развитии сердечного тракта оттока (OFT).

Развитие атриовентрикулярного (АВ) канала

  • Формирование границы AV
Передача сигналов Notch может регулировать формирование атриовентрикулярной границы между AV каналом и миокардом камеры.
Исследования показали, что потеря и увеличение функции пути Notch приводит к дефектам развития AV-канала. Кроме того, гены-мишени Notch HEY1 и HEY2 участвуют в ограничении экспрессии двух критических белков-регуляторов развития, BMP2 и Tbx2, в АВ-канале.
  • Эпителиально-мезенхимальный переход AV (EMT)
Передача сигналов Notch также важна для процесса AV EMT , который необходим для созревания AV канала. После формирования границы AV-канала подмножество эндокардиальных клеток, выстилающих AV-канал, активируются сигналами, исходящими от миокарда, и межэндокардиальными сигнальными путями для прохождения EMT. Дефицит Notch1 приводит к нарушению индукции EMT. Видно очень мало мигрирующих клеток, и у них отсутствует мезенхимальная морфология. Notch может регулировать этот процесс, активируя экспрессию матриксной металлопротеиназы 2 (MMP2) или ингибируя экспрессию эндотелиального (VE) кадгерина в эндокарде AV-канала при подавлении пути VEGF через VEGFR2. У мутантов, нацеленных на RBPJk / CBF1, развитие сердечного клапана серьезно нарушено, предположительно из-за дефектного созревания эндокарда и передачи сигналов.

Развитие желудочков

Некоторые исследования на Xenopus и эмбриональных стволовых клетках мышей показывают, что кардиомиогенная приверженность и дифференцировка требуют ингибирования передачи сигналов Notch. Активная передача сигналов Notch необходима в эндокарде желудочков для собственно развития трабекул после спецификации миокарда посредством регуляции экспрессии BMP10 , NRG1 и Ephrin B2. Передача сигналов Notch поддерживает пролиферацию незрелых кардиомиоцитов у млекопитающих и рыбок данио.
Нижестоящий эффектор передачи сигналов Notch, HEY2, также, как было продемонстрировано, важен для регуляции развития желудочков за счет его экспрессии в межжелудочковой перегородке и эндокардиальных клетках сердечных подушек . Специфическая делеция HEY2 для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток приводит к нарушению сердечной сократимости, деформации правого желудочка и дефектам межжелудочковой перегородки.

Развитие желудочкового оттока

Во время развития дуги аорты и артерий дуги аорты рецепторы Notch, лиганды и гены-мишени обнаруживают уникальный паттерн экспрессии. Когда путь Notch был заблокирован, индукция экспрессии маркеров гладкомышечных клеток сосудов не происходила, это указывает на то, что Notch участвует в дифференцировке клеток сердечного нервного гребня в клетки сосудов во время развития тракта оттока.

Ангиогенез

Эндотелиальные клетки используют сигнальный путь Notch для координации клеточного поведения во время прорастания кровеносных сосудов, которое происходит при прорастании ангиогенеза .

Активация Notch происходит в основном в «соединительных» клетках и клетках, которые выстилают патологические стабильные кровеносные сосуды посредством прямого взаимодействия с лигандом Notch, дельта-подобным лигандом 4 (Dll4), который экспрессируется в клетках кончика эндотелия. Передача сигналов VEGF, которая является важным фактором миграции и пролиферации эндотелиальных клеток, может подавляться в клетках с активированной передачей сигналов Notch за счет снижения уровней транскрипта рецептора Vegf. Эмбрионы рыбок данио, лишенные передачи сигналов Notch, обнаруживают эктопическую и стойкую экспрессию ортолога VEGF3 у рыбок данио, flt4, во всех эндотелиальных клетках, тогда как активация Notch полностью подавляет его экспрессию.

Передача сигналов Notch может использоваться для управления паттерном разрастания кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Когда клетки в незаращенном сосуде подвергаются передаче сигналов VEGF , только ограниченное их количество запускает ангиогенный процесс. Vegf способен вызывать экспрессию DLL4 . В свою очередь, клетки, экспрессирующие DLL4, подавляют рецепторы Vegf в соседних клетках посредством активации Notch, тем самым предотвращая их миграцию в развивающийся отросток. Точно так же во время самого процесса прорастания миграционное поведение соединительных клеток должно быть ограничено, чтобы сохранить очевидную связь с исходным кровеносным сосудом.

Эндокринное развитие

Во время развития дефинитивная энтодерма и эктодерма дифференцируются на несколько клонов желудочно-кишечного эпителия, включая эндокринные клетки. Многие исследования показали, что передача сигналов Notch играет важную роль в эндокринном развитии.

Развитие поджелудочной железы

Формирование поджелудочной железы из энтодермы начинается на раннем этапе развития. Экспрессия элементов сигнального пути Notch была обнаружена в развивающейся поджелудочной железе, подтверждая, что передача сигналов Notch важна для развития поджелудочной железы. Данные свидетельствуют о том, что передача сигналов Notch регулирует прогрессивное рекрутирование типов эндокринных клеток из общего предшественника, действуя посредством двух возможных механизмов. Одним из них является «латеральное ингибирование», которое определяет первичную судьбу одних клеток, а других - вторичную судьбу среди клеток, которые потенциально могут принять ту же судьбу. Боковое ингибирование необходимо для многих типов определения клеточной судьбы. Здесь это могло объяснить дисперсное распределение эндокринных клеток в эпителии поджелудочной железы. Второй механизм - это «супрессивное поддержание», который объясняет роль передачи сигналов Notch в дифференцировке поджелудочной железы. Считается, что фактор роста фибробластов 10 играет важную роль в этой деятельности, но детали неясны.

Кишечное развитие

Роль передачи сигналов Notch в регуляции развития кишечника была указана в нескольких сообщениях. Мутации в элементах сигнального пути Notch влияют на самые ранние решения судьбы кишечных клеток во время развития рыбок данио. Транскрипционный анализ и эксперименты по увеличению функциональности показали, что передача сигналов Notch нацелена на Hes1 в кишечнике и регулирует выбор судьбы бинарных клеток между судьбами адсорбционных и секреторных клеток.

Развитие костей

Ранние исследования in vitro показали, что сигнальный путь Notch действует как понижающий регулятор в остеокластогенезе и остеобластогенезе . Notch1 экспрессируется в области мезенхимальной конденсации и впоследствии в гипертрофических хондроцитах во время хондрогенеза. Сверхэкспрессия передачи сигналов Notch ингибирует индуцированную костным морфогенетическим белком 2 дифференцировку остеобластов. В целом, передача сигналов Notch играет важную роль в присоединении мезенхимальных клеток к остеобластическому клону и обеспечивает возможный терапевтический подход к регенерации кости.

Развитие дыхательной системы

Notch участвует в развитии альвеол в легких .

Рак

Роль передачи сигналов Notch при лейкемии

Передача сигналов Aberrant Notch является драйвером Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ALL) и мутирует по крайней мере в 65% всех случаев T-ALL. Передача сигналов Notch может быть активирована мутациями в самом Notch, инактивацией мутаций в FBXW7 (негативный регулятор Notch1) или, в редких случаях, транслокацией t (7; 9) (q34; q34.3). В контексте T-ALL активность Notch взаимодействует с дополнительными онкогенными поражениями, такими как c-MYC, чтобы активировать анаболические пути, такие как биосинтез рибосом и белков, тем самым способствуя росту лейкозных клеток.

Ингибиторы Notch

См. Также: DAPT (химический)

Участие передачи сигналов Notch во многих раковых заболеваниях привело к исследованию ингибиторов Notch (особенно ингибиторов гамма-секретазы ) в качестве методов лечения рака, которые находятся на разных этапах клинических испытаний. По состоянию на 2013 год, по крайней мере, 7 ингибиторов Notch проходили клинические испытания. MK-0752 дал многообещающие результаты в ранних клинических испытаниях рака груди. Доклинические исследования показали положительный эффект ингибиторов гамма-секретазы при эндометриозе , заболевании, характеризующемся повышенной экспрессией компонентов пути notch.

Синтетическая передача сигналов Notch

Можно создать синтетические рецепторы Notch, заменив внеклеточный рецептор и домены внутриклеточной транскрипции другими доменами по выбору. Это позволяет исследователям выбирать, какие лиганды обнаруживаются и какие гены активируются в ответ. Используя эту технологию, клетки могут сообщать или изменять свое поведение в ответ на контакт с определенными пользователем сигналами, облегчая новые направления как фундаментальных, так и прикладных исследований передачи сигналов между ячейками. Примечательно, что эта система позволяет параллельно встраивать в клетку несколько синтетических путей.

использованная литература

внешние ссылки