Омализумаб - Omalizumab

Омализумаб
Моноклональные антитела
Тип Целое антитело
Источник Гуманизированный (от мыши )
Цель Область Fc IgE
Клинические данные
Произношение ой-ма-лиз'-ом-аб
Торговые наименования Xolair
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a603031
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Подкожный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада 26 дней
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
Формула C 6450 H 9916 N 1714 O 2023 S 38
Молярная масса 145 058 0,53  г · моль -1
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Омализумаб , продаваемый под торговой маркой Xolair , представляет собой лекарство, используемое для лечения астмы, носовых полипов и крапивницы.

Омализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1k на основе рекомбинантной ДНК, которое специфически связывается со свободным человеческим иммуноглобулином E (IgE) в крови и интерстициальной жидкости и с мембраносвязанной формой IgE (mIgE) на поверхности B-лимфоцитов, экспрессирующих mIgE . В отличие от обычного антитела против IgE, оно не связывается с IgE, который уже связан с высокоаффинным рецептором IgE (FcεRI) на поверхности тучных клеток , базофилов и антигенпрезентирующих дендритных клеток .

Медицинское использование

В США омализумаб показан для лечения хронической астмы средней и тяжелой степени, носовых полипов и хронической идиопатической крапивницы.

В Европейском союзе омализумаб показан для лечения аллергической астмы, хронической (длительной) спонтанной крапивницы (зудящей сыпи) и тяжелого хронического риносинусита с полипами носа.

В Австралии омализумаб показан для лечения аллергической астмы и хронической спонтанной крапивницы.

Аллергическая астма

Омализумаб используется для лечения людей с тяжелой стойкой аллергической астмой, неконтролируемой пероральными или инъекционными кортикостероидами. Эти пациенты уже не прошли лечение от этапа I до этапа IV и находятся на этапе V лечения. Такая схема лечения соответствует широко принятым рекомендациям по лечению и профилактике астмы, выпущенным Глобальной инициативой по борьбе с астмой (GINA), которая была организацией по медицинским рекомендациям, созданной в 1993 году в сотрудничестве с Национальным институтом сердца, легких и крови. , Национальные институты здравоохранения США и Всемирная организация здравоохранения .

Хроническая спонтанная крапивница

Омализумаб показан при хронической спонтанной крапивнице у взрослых и подростков (> 12 лет), плохо поддающихся лечению H1- антигистаминными препаратами . Было показано, что при подкожном введении один раз в четыре недели омализумаб значительно снижает тяжесть зуда и количество ульев.

Побочные эффекты

Основным побочным эффектом является анафилаксия ( опасная для жизни системная аллергическая реакция) с частотой от 1 до 2 пациентов на 1000.

Доступны ограниченные исследования, чтобы подтвердить, увеличивает ли омализумаб риск развития сердечно-сосудистых (ССЗ) или цереброваскулярных заболеваний (ССЗ). Когортные и рандомизированные контролируемые исследования показали, что риск развития болезни CV / CBV примерно на 20-32% выше у пациентов, принимающих омализумаб, по сравнению с пациентами, не принимающими омализумаб. Требуются дополнительные многонациональные лонгитюдные исследования с увеличенным числом субъектов, чтобы дополнительно прояснить взаимосвязь и клиническую значимость между омализумабом и заболеванием CV / CBV. Из-за серьезности побочных эффектов CV / CBV клиницисты и медицинские работники должны продолжать сохранять бдительность и контролировать побочные эффекты при лечении пациентов омализумабом.

IgE может играть важную роль в распознавании иммунной системой раковых клеток. Следовательно, неизбирательное блокирование взаимодействия рецепторов IgE с омализумабом может иметь непредвиденные риски. Данные, собранные в 2003 году из более ранней фазы I и фазы III клинических испытаний, показали численный дисбаланс злокачественных новообразований, возникающих у реципиентов омализумаба (0,5%) по сравнению с контрольными субъектами (0,2%). Исследование 2012 года показало, что причинная связь с раком маловероятна.

Механизм действия

Обоснование разработки терапевтических антител против IgE и фармакологические механизмы терапии против IgE были обобщены в обзорных статьях изобретателя анти-IgE терапии Цзе Вэнь Чанга и его коллег.

Возможно, наиболее драматический эффект, который не был предвиден в то время, когда была разработана анти-IgE-терапия и который был обнаружен в ходе клинических испытаний, заключается в том, что, поскольку свободный IgE у пациентов истощается под действием омализумаба, рецепторы FcεRI на базофилах, тучных клетках , и дендритные клетки постепенно подавляются с несколько иной кинетикой, что делает эти клетки гораздо менее чувствительными к стимуляции аллергенами. Таким образом, терапевтические антитела против IgE, такие как омализумаб, представляют собой новый класс мощных стабилизаторов тучных клеток . В настоящее время считается, что это основной механизм воздействия омализумаба на аллергические и неаллергические заболевания, связанные с дегрануляцией тучных клеток. Многие исследователи идентифицировали или выяснили множество фармакологических эффектов, которые помогают снизить воспалительный статус у пациентов, принимающих омализумаб.

IgE при аллергических заболеваниях

В связи с достижением практической цели по исследованию применимости терапии анти-IgE в качестве потенциального лечения аллергических заболеваний, многочисленные спонсируемые корпорациями клинические испытания TNX-901 и омализумаба при астме, аллергическом рините, аллергии на арахис, хронической идиопатической крапивнице , атопический дерматит и другие аллергические заболевания помогли определить роль IgE в патогенезе этих распространенных аллергических заболеваний. Например, результаты клинических испытаний омализумаба при астме однозначно разрешили длительные споры о том, играет ли IgE центральную роль в патогенезе астмы. Многочисленные тематические исследования по инициативе исследователей или мелкомасштабные пилотные исследования омализумаба были проведены в отношении различных аллергических заболеваний и нескольких неаллергических заболеваний, особенно воспалительных заболеваний кожи. К этим заболеваниям относятся атопический дерматит, различные подтипы физической крапивницы (солнечная, холодовая, локальная тепловая или замедленная, вызванная давлением), а также спектр относительно менее распространенных аллергических или неаллергических заболеваний или состояний, таких как аллергическая бронхолегочная болезнь. аспергиллез , кожный или системный мастоцитоз , чувствительность к пчелиному яду (анафилаксия), идиопатическая анафилаксия, желудочно-кишечное расстройство, связанное с эозинофилами, буллезный пемфигоид , интерстициальный цистит , полипы носа и идиопатический ангиодем .

Роли при неаллергических заболеваниях

Несколько групп сообщили о результатах клинических испытаний, согласно которым омализумаб может быть эффективным у пациентов с неаллергической астмой. Это, по-видимому, противоречит общему пониманию фармакологических механизмов терапии анти-IgE, обсуждавшейся выше. Кроме того, среди заболеваний, эффективность и безопасность которых изучалась при изучении эффективности и безопасности, некоторые не являются аллергическими заболеваниями, поскольку реакции гиперчувствительности на внешние антигены не участвуют. Например, часть случаев хронической идиопатической крапивницы и все случаи буллезного пемфигоида являются явно аутоиммунными заболеваниями. В остальных случаях хронической идиопатической крапивницы и других подтипов физической крапивницы внутренние аномалии, ведущие к проявлению болезни, не выявлены. Несмотря на эти разработки, очевидно, что многие из этих заболеваний включают воспалительные реакции в коже и активацию тучных клеток. Все больше статей показывают, что IgE усиливает активность тучных клеток, а омализумаб может действовать как агент, стабилизирующий тучные клетки, делая эти воспалительные клетки менее активными.

Химия и составы

Омализумаб представляет собой гликозилированное моноклональное антитело IgG1, продуцируемое клетками адаптированной линии клеток яичника китайского хомячка (СНО). Молекулы антител секретируются клетками-хозяевами в процессе культивирования клеток с использованием крупномасштабных биореакторов . В конце культивирования IgG, содержащийся в среде, очищают с помощью аффинной колонки с использованием белка A в качестве адсорбента, с последующими этапами хроматографии и, наконец, концентрируют с помощью UF / DF (парная ультрафильтрация / глубинная фильтрация). Омализумаб производится на производственной площадке Novartis в Хунинге (Франция) в рамках партнерского соглашения с Genentech.

Омализумаб в течение нескольких лет выпускался только в форме сухого порошка, который требует восстановления с предварительно расфасованным растворителем с помощью шейкера в кабинете лечащего врача перед инъекцией. Жидкий состав для предварительно заполненного шприца стал доступен во многих странах.

История

Концепция продукта анти-IgE-антител против аутологичных эпитопов IgE была открыта перинатальной моноклональной иммунизацией IgE у грызунов до появления эндогенного собственного IgE Свей-Шеном Ченом в Научно-исследовательском институте Скриппса (TSRI) и в Университете Кейс Вестерн Резерв (CWRU). ), а позже подтверждено доктором Альфредом Нисоноффом из Университета Брандейса с использованием моноклонального IgE в неполном адъюванте Фрейнда у перинатальных животных. У иммунизированных или вакцинированных грызунов разовьется низкий или неопределяемый уровень циркулирующего IgE в долгосрочной толерантности к IgE. Следовательно, пассивные моноклональные антитела против человеческого IgE могут быть протестированы на нейтрализацию патологических уровней циркулирующего IgE у пациентов с аллергией. Сви-Шен Чен позже был консультантом Tanox, Inc.

Tanox , биофармацевтическая компания, базирующаяся в Хьюстоне, штат Техас, запустила программу анти-IgE, создала лекарственные антитела-кандидаты и подала свою первую патентную заявку на терапевтический подход к анти-IgE в 1987 году. В следующем году компания преобразовала одно антитело-кандидат. к химерному антителу (которое позже было названо CGP51901 и в дальнейшем развилось в гуманизированное антитело, TNX-901 или тализумаб ). Терапевтическая концепция анти-IgE не была хорошо воспринята на начальном этапе программы. Чтобы получить финансирование для программы анти-IgE, два ученых-основателя Tanox, Нэнси Т. Чанг и Цзе Вен Чанг, посетили около 25 фармацевтических и более крупных биотехнологических компаний в США, Канаде, Европе, Японии и других странах, чтобы обсудить сотрудничество на протяжении 1989 года. Представители Ciba-Geigy (которая объединилась с Sandoz и сформировала Novartis в 1996 году) сочли программу анти-IgE интересной с научной точки зрения, и руководители Tanox и Ciba-Geigy подписали в 1990 году соглашение о сотрудничестве для разработки программы анти-IgE. .

В 1991 году, после нескольких раундов встреч с официальными лицами / учеными FDA, предшествующих IND (« новый исследуемый препарат »), FDA наконец дало разрешение на тестирование CGP51901 на людях. Это одобрение IND для антител против IgE впервые было расценено как смелая демонстрация профессионализма как для официальных лиц FDA, так и для команды Tanox / Ciba-Geigy. Ученые, участвовавшие в обсуждении pre-IND, пришли к выводу, что обычное антитело против IgE (то есть антитело без набора специфичности связывания CGP51901) неизменно активирует тучные клетки и базофилы и вызывает анафилактический шок и, вероятно, смерть среди людей, которым вводили инъекцию. Несмотря на это беспокойство, они пришли к тому же мнению, что, основываясь на представленных научных данных, CGP51901 должен иметь абсолютно необходимое четкое отличие от обычных анти-IgE-антител в этом отношении. В 1991–1993 годах исследователи из Ciba-Geigy и Tanox и ведущая группа клинических исследований (возглавляемая Стивеном Холгейтом) в области астмы / аллергии провели успешную фазу I клинических испытаний CGP51901 на людях в Саутгемптоне, Англия, и показали, что тестируемые антитела безопасно. В 1994–1995 годах команда Tanox / Ciba-Geigy провела фазу II испытания CGP51901 у пациентов с тяжелым аллергическим ринитом в Техасе и показала, что CGP51901 безопасен и эффективен для облегчения аллергических симптомов.

В то время как программа Tanox / Ciba-Geigy анти-IgE набирала обороты, Genentech объявила в 1993 году, что у нее также есть программа анти-IgE для разработки терапевтических антител для лечения астмы и других аллергических заболеваний. Ученые Genentech создали мышиное моноклональное антитело против IgE со специфичностью связывания, аналогичной CGP51901, и впоследствии гуманизировали антитело (антитело позже было названо «омализумаб»). Это вызвало большие опасения в компании Tanox, поскольку она раскрыла свою технологию анти-IgE и отправила своего кандидата на антитела против IgE, который должен был стать CGP51901 и TNX-901, в Genentech в 1989 году для последней оценки с целью рассмотрения возможности создания. корпоративное партнерство. Не получив согласования от Genentech, Tanox подала иск против Genentech за нарушение коммерческой тайны. По совпадению, Tanox начала получать основные патенты на свое изобретение против IgE от Европейского Союза и США в 1995 году. После трехлетнего судебного разбирательства Genentech и Tanox урегулировали свои судебные иски во внесудебном порядке, а Tanox, Novartis и Genentech сформировала трехстороннее партнерство для совместной разработки программы по борьбе с IgE в 1996 году. Омализумаб стал предпочтительным препаратом для дальнейшей разработки, поскольку у него был более развитый производственный процесс, чем у TNX-901. С 1996 г. было запланировано и проведено большое количество клинических испытаний омализумаба, спонсируемых корпорациями, и исследований серии клинических случаев по инициативе врачей, и большое количество отчетов об исследованиях, особенно с результатами клинических испытаний, было опубликовано примерно с 2000 г., как описано и упоминается в других разделах этой статьи. В 2007 году Genetech купила Tanox по цене 20 долларов за акцию примерно за 900 миллионов долларов.

Общество и культура

Из-за высокой стоимости омализумаба и опасений по поводу долгосрочной безопасности лечение пока не очень распространено, особенно в развивающихся странах. Еще одним препятствием для широкого использования является лекарственная форма для инъекций. В августе 2010 года Национальный институт клинического совершенства (NICE) в Соединенном Королевстве постановил, что омализумаб не должен назначаться Национальной службой здравоохранения (NHS) детям до 12 лет. NICE пришел к выводу, что высокая стоимость препарата - более 250 фунтов стерлингов. на флакон, не свидетельствует о достаточно высоком повышении качества жизни. Однако 7 марта 2013 г. NICE выпустил «окончательный проект руководства» относительно допустимости омализумаба. Он рекомендовал это лекарство в качестве варианта лечения тяжелой стойкой аллергической астмы у взрослых, подростков и детей после дополнительных анализов и представления схемы доступа пациента (PAS) от Novartis , производителя.

В августе 2013 года научный сотрудник Медицинского центра Лейденского университета, ответственный за исследование TIGER, был уволен за мошенничество с исследованиями, не имеющими отношения к делу. В результате испытание TIGER было остановлено.

В США он стоит от 540 до 4600 долларов в месяц по состоянию на 2020 год.

использованная литература

внешние ссылки

  • «Омализумаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.