Отторжение трансплантата - Transplant rejection

Отторжение трансплантата
Отторжение трансплантата легкого - high mag.jpg
Микрофотография, показывающая отторжение трансплантата легкого . Биопсия легкого . Пятно H&E .
Специальность Иммунология
Уход Иммунодепрессанты

Отторжение трансплантата происходит, когда пересаженная ткань отторгается иммунной системой реципиента , которая разрушает пересаженную ткань. Отторжение трансплантата можно уменьшить, определив молекулярное сходство между донором и реципиентом и используя иммунодепрессанты после трансплантации.

Предотрансплантационная профилактика отторжения

Первая успешная трансплантация органа, проведенная в 1954 году Джозефом Мюрреем , касалась однояйцевых близнецов, поэтому отторжения не наблюдалось. В противном случае количество несовпадающих вариантов генов, а именно аллелей , кодирующих молекулы клеточной поверхности, называемые главным комплексом гистосовместимости (MHC), классы I и II, коррелируют с быстротой и серьезностью отторжения трансплантата. У людей MHC также называют человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA).

Хотя анализ цитотоксического перекрестного совпадения может предсказать отторжение, опосредованное клеточным иммунитетом , тесты на генетическую экспрессию, специфичные для типа органа, подлежащего трансплантации, например, тестирование молекулярной экспрессии AlloMap , имеют высокую отрицательную прогностическую ценность. Пересадка только ABO- совместимых трансплантатов (совпадающих групп крови донора и реципиента) помогает предотвратить отторжение, опосредованное гуморальным иммунитетом .

АВО-несовместимые трансплантаты

Поскольку очень маленькие дети (как правило, младше 12 месяцев, но чаще всего до 24 месяцев) не обладают хорошо развитой иммунной системой , они могут получить органы от несовместимых доноров. Это известно как трансплантация, несовместимая с ABO (ABOi). Выживаемость трансплантата и смертность пациентов примерно одинаковы между ABOi и ABO-совместимыми реципиентами (ABOc). Хотя основное внимание уделяется трансплантации сердца младенцам, эти принципы обычно применимы к другим формам трансплантации твердых органов.

Наиболее важными факторами являются то, что реципиент не продуцирует изогемагглютинины и что у них низкий уровень Т-клеточно-независимых антигенов . Правила UNOS разрешают трансплантацию ABOi детям в возрасте до двух лет, если титры изогемагглютинина составляют 1: 4 или ниже, и если нет подходящего реципиента ABOc. Исследования показали, что период, в течение которого реципиент может пройти трансплантацию ABOi, может быть продлен за счет воздействия чужеродных антигенов A и B. Кроме того, если реципиенту (например, положительному типу B с положительным трансплантатом типа AB) потребуется повторная трансплантация, реципиент может получить новый орган любой группы крови.

Ограниченный успех был достигнут при пересадке сердца, несовместимой с АВО, у взрослых, хотя для этого необходимо, чтобы взрослые реципиенты имели низкие уровни анти-A или анти-B антител. Трансплантация почки более успешна, при этом показатели долгосрочной выживаемости трансплантата аналогичны трансплантатам ABOc.

Иммунологические механизмы отторжения

Отторжение - это адаптивный иммунный ответ через клеточный иммунитет (опосредованный киллерными Т-клетками, вызывающими апоптоз клеток-мишеней), а также гуморальный иммунитет (опосредованный активированными В-клетками, секретирующими молекулы антител ), хотя к действию присоединяются компоненты врожденного иммунного ответа ( фагоциты). и растворимые иммунные белки). Различные типы пересаженных тканей склонны к разному балансу механизмов отторжения.

Иммунизация

Воздействие на животное антигенами другого представителя того же или сходного вида является аллостимуляцией , а ткань является аллогенной . Трансплантированные органы часто получают от трупа (обычно у хозяина, который скончался от травмы), ткани которого уже подверглись ишемии или воспалению .

Дендритные клетки (DC), которые являются первичными антигенпрезентирующими клетками (APC) донорской ткани, мигрируют в периферическую лимфоидную ткань реципиента ( лимфоидные фолликулы и лимфатические узлы ) и представляют собственные пептиды донора лимфоцитам реципиента (иммунным клеткам). проживающие в лимфоидных тканях). Лимфоциты включают два класса, которые обеспечивают адаптивный иммунитет , также называемый специфическим иммунитетом. Лимфоциты специфического иммунитета Т - клеток -включая подклассы хелперные Т - клетки и убийцы Т - клеткиВ - клетки .

Т-хелперные Т-клетки реципиента координируют специфический иммунитет, направленный на собственные пептиды донора или на молекулы главного комплекса гистосовместимости донора , или на то и другое вместе.

Иммунная память

Когда рецепторы CD4 Т-хелперных Т-клеток памяти связываются с молекулами МНС класса II , которые экспрессируются на поверхности клеток-мишеней трансплантата, Т- рецепторы Т-клеток-хелперов памяти (TCR) могут распознавать представляемый ими антиген-мишень. молекулами MHC класса II. Т-хелперные Т-клетки памяти впоследствии продуцируют клоны, которые, как эффекторные клетки, секретируют иммунные сигнальные молекулы ( цитокины ) примерно в том балансе цитокинов, который преобладал при праймировании Т-хелперных Т-клеток памяти для запоминания антигена. Поскольку первичное событие в этом случае произошло на фоне воспаления, иммунная память является провоспалительной.

Клеточный иммунитет

Отторжение трансплантата - это реакция гиперчувствительности типа IV («отсроченная»), опосредованная Т-клетками, при которой Т-клетки реципиента трансплантата становятся аллореактивными, распознают антигены главного комплекса гистосовместимости (МНС) на донорском органе и стимулируют местные иммунные и воспалительные реакции для защиты от воспринимаемая угроза. Т-клетки могут распознавать антигены MHC донорского органа одним из двух путей: прямым путем, при котором антигенпрезентирующие клетки трансплантированного органа (например, дендритные клетки, содержащие молекулы MHC класса I) мигрируют в лимфатические узлы реципиента и активируют Т-клетки. которые там проживают; или непрямой путь, при котором дендритные клетки реципиента могут эндоцитозировать донорские белки, такие как донорские белки MHC, и активировать Т-клетки во вторичных лимфоидных тканях. Аллореактивные Т-клетки-киллеры, также называемые цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ), имеют рецепторы CD8, которые присоединяются к молекулам MHC класса I трансплантированной ткани, которые отображают собственные пептиды донора. (У живого донора такая презентация аутоантигенов помогает поддерживать самотолерантность.) Вследствие этого Т-клеточные рецепторы (TCR) киллерных Т-клеток распознают соответствующий им эпитоп и запускают запрограммированную клеточную смерть клетки-мишени в результате апоптоза.

Гуморальный иммунитет

Выработанный в результате более раннего первичного воздействия, которое примировало специфический иммунитет к чужеродному антигену, реципиент трансплантата может иметь специфические антитела, перекрестно реагирующие с донорской тканью после трансплантации, вторичное воздействие . Это типично для воздействия малых групп крови (например, Kell) после переливания аллогенной крови или травмы во время беременности. При вторичном воздействии эти перекрестно-реактивные молекулы антител взаимодействуют с аспектами врожденного иммунитета - растворимыми иммунными белками, называемыми комплементом, и клетками врожденного иммунитета, называемыми фагоцитами, которые вызывают воспаление и разрушают трансплантированную ткань.

Антитела

Молекула антитела, секретируемая активированной В-клеткой, которая затем называется плазматической клеткой , представляет собой растворимый иммуноглобулин (Ig), основная единица которого имеет форму буквы Y : два плеча - это области Fab , а единичный стержень - это область Fc . Каждый из двух концов Fab-региона является паратопом , который связывает соответствующую молекулярную последовательность и ее трехмерную форму (конформацию), вместе называемую эпитопом , внутри антигена-мишени.

Опсонизация

IgG в Fc - область также позволяет опсонизацию с помощью фагоцитов , процесс , с помощью которого рецептор Fc на фагоцитах, такие как нейтрофилы в крови и макрофаги в тканях-привязок FC стебло Антитела молекулы и фагоциты проявляют повышенное поглощение антигена, прикрепленный к Fab-области молекулы антитела.

Каскад дополнений

Когда паратоп гамма класса Ig (IgG) связывает соответствующий эпитоп, Fc-область IgG конформационно смещается и может принимать белок комплемента, инициируя каскад комплемента, который завершается пробиванием отверстия в клеточной мембране. Когда так продырявлено множество отверстий, жидкость устремляется внутрь клетки и разрывает ее.

Клеточный дебрис может быть распознан как ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны (DAMP) с помощью рецепторов распознавания паттернов (PRR), таких как Toll-подобные рецепторы (TLR), на мембранах фагоцитов , которые, в свою очередь, секретируют провоспалительные цитокины , привлекая больше фагоцитов для движения в область. путем определения градиента концентрации секретируемых цитокинов ( хемотаксис ).

Салфетка Механизм
Кровь Антитела (изогемагглютинины)
Почка Антитела, клеточно-опосредованный иммунитет (CMI)
Сердце Антитела, CMI
Кожа CMI
Костный мозг CMI
Роговица Обычно принимается без васкуляризации: CMI

Медицинские категории

Сверхострое отторжение

Вызванное ранее существовавшим гуморальным иммунитетом , сверхострое отторжение проявляется в течение нескольких минут после трансплантации, и если ткань остается имплантированной, вызывает синдром системной воспалительной реакции . Высокий риск при трансплантации почек связан с быстрым скоплением, а именно агглютинацией , красных кровяных телец (эритроцитов или эритроцитов), поскольку молекула антитела связывает сразу несколько клеток-мишеней.

Хотя почки обычно можно получить от людей-доноров, большинство органов испытывают нехватку, что приводит к рассмотрению возможности использования ксенотрансплантатов от других видов. Свиньи являются наиболее вероятным источником ксенотрансплантатов, выбранных по анатомическим и физиологическим характеристикам, которые у них общие с людьми. Однако сахар- галактоза-альфа-1,3-галактоза (αGal) считается основным фактором острейшего отторжения при ксенотрансплантации . В отличие от практически всех других млекопитающих, люди и другие приматы не производят αGal и фактически распознают его как антиген. Во время трансплантации ксенореактивные природные антитела распознают αGal на эндотелии трансплантата как антиген, и результирующий опосредованный комплементом иммунный ответ приводит к отторжению трансплантата.

Резкое неприятие

Развиваясь с формированием клеточного иммунитета , острое отторжение в некоторой степени происходит во всех трансплантатах, за исключением однояйцовых близнецов, если не достигается иммуносупрессия (обычно с помощью лекарств). Острое отторжение начинается уже через неделю после трансплантации, причем риск наиболее высок в первые три месяца, хотя может произойти через несколько месяцев или лет. В тканях с высоким содержанием сосудов, таких как почки или печень, часто возникают самые ранние признаки, особенно в эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, хотя в конечном итоге это происходит примерно в 10–30% трансплантаций печени и от 10 до 20% трансплантатов почек. Единичный эпизод острого отторжения можно распознать и незамедлительно лечить, обычно предотвращая органную недостаточность, но повторяющиеся эпизоды приводят к хроническому отторжению . Считается, что процесс острого отторжения опосредуется клеточно-опосредованным путем, в частности, мононуклеарными макрофагами и Т-лимфоцитами. Гистология острого отторжения определяется плотным лимфоцитарным клеточным инфильтратом, а также васкулитом сосудов доноров органов.

Хроническое отторжение

Микрофотография, показывающая клубочек с изменениями, характерными для гломерулопатии трансплантата. Гломерулопатия трансплантата считается формой хронического отторжения, опосредованного антителами. PAS пятно .

Термин хроническое отторжение первоначально описывал длительную потерю функции пересаженных органов из-за фиброза кровеносных сосудов пересаженной ткани. В настоящее время это хроническая васкулопатия аллотрансплантата, которая , однако, оставляет хроническое отторжение, относящееся к отторжению из-за более очевидных аспектов иммунитета.

Хроническое отторжение объясняет долгосрочную заболеваемость у большинства реципиентов трансплантата легких, средняя выживаемость составляет примерно 4,7 года, что составляет примерно половину срока по сравнению с другими крупными трансплантатами органов. В гистопатологии заболевание представляет собой облитерирующий бронхиолит , который клинически проявляется как прогрессирующая обструкция дыхательных путей, часто сопровождающаяся одышкой и кашлем , и пациент в конечном итоге умирает от легочной недостаточности или вторичной острой инфекции.

Обструкцию воздушного потока, не относящуюся к другой причине, называют синдромом облитерирующего бронхиолита (БОС), что подтверждается стойким снижением - в течение трех или более недель - объема форсированного выдоха (ОФВ 1 ) не менее чем на 20%. БОС наблюдается более чем у 50% реципиентов легкого к 5 годам и более чем у 80% к 10 годам. Сначала отмечается инфильтрация лимфоцитами , за которой следует повреждение эпителиальных клеток , затем воспалительные поражения и рекрутирование фибробластов и миофибробластов , которые пролиферируют и секретируют белки, образующие рубцовую ткань. Обычно считается непредсказуемым, прогрессирование BOS широко варьируется: функция легких может внезапно снижаться, но стабилизироваться в течение многих лет, или быстро прогрессировать до смерти в течение нескольких месяцев. Факторы риска включают предшествующие эпизоды острого отторжения, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь , острые инфекции, определенные возрастные группы, несоответствие HLA, лимфоцитарный бронхиолит и дисфункцию трансплантата (например, ишемию дыхательных путей).

Отказ из-за несоблюдения

Одной из основных причин отторжения трансплантата является несоблюдение назначенных режимов иммунодепрессантов. Это особенно характерно для реципиентов-подростков, где в некоторых случаях показатели несоблюдения режима лечения составляют около 50%.

Обнаружение отклонения

Диагностика острого отторжения основывается на клинических данных - признаках и симптомах пациента, но также требует лабораторных данных, таких как биопсия крови или даже ткани . Лабораторный патолог обычно ищет три основных гистологических признака: (1) инфильтрация Т-лимфоцитов , возможно, сопровождающаяся инфильтрацией эозинофилов , плазматических клеток и нейтрофилов , особенно в контрольных соотношениях, (2) структурное нарушение анатомии ткани, различающееся в зависимости от типа пересаженной ткани, и (3) повреждение кровеносных сосудов. Однако биопсия ткани ограничена ограничениями отбора проб и рисками / осложнениями инвазивной процедуры. Клеточная магнитно-резонансная томография (МРТ) иммунных клеток, меченных in vivo, может - аналогично профилированию экспрессии генов (GEP) - предложить неинвазивное тестирование.

Лечение отторжения

Сверхострое отторжение проявляется резко и в течение нескольких минут, поэтому немедленное лечение: удаление ткани. Хроническое отторжение обычно считается необратимым и плохо поддается лечению - обычно назначается только повторная трансплантация, если это возможно, - хотя ингаляционный циклоспорин исследуется, чтобы отсрочить или предотвратить хроническое отторжение трансплантата легких. Острое отторжение лечится с помощью одной или нескольких из нескольких стратегий. Несмотря на лечение, отторжение остается основной причиной неудач трансплантации.

Иммуносупрессивная терапия

Можно применять короткий курс кортикостероидов в высоких дозах и повторять его. Тройная терапия добавляет ингибитор кальциневрина и антипролиферативный агент . Когда ингибиторы кальциневрина или стероиды противопоказаны, используются ингибиторы mTOR .

Иммунодепрессанты :

Лечение на основе антител

К иммуносупрессивной терапии можно добавить антитела, специфичные для выбранных иммунных компонентов. Моноклональное анти-Т - клеточное антитело ОКТ3 после того , как используются , чтобы предотвратить отторжение, и до сих пор иногда используются для лечения тяжелого отторжения острого, упал в немилость, как это часто приносит серьезный синдром высвобождения цитокин и поздние после трансплантации лимфопролиферативных расстройств . (OKT3 доступен в Соединенном Королевстве только для именных пациентов.)

Препараты с антителами :

Перенос крови

Пациенты, невосприимчивые к иммуносупрессивной терапии или терапии антителами, иногда лечат фотоферезом или экстракорпоральной фотоиммунной терапией (ECP) для удаления молекул антител, специфичных для трансплантированной ткани.

Пересадка костного мозга

Пересадка костного мозга может заменить иммунную систему реципиента трансплантата на иммунную систему донора, и реципиент принимает новый орган без отторжения. Гемопоэтические стволовые клетки костного мозга - резервуар стволовых клеток, восполняющих истощенные клетки крови, включая лейкоциты, формирующие иммунную систему, - должны принадлежать человеку, который пожертвовал этот орган, или идентичного близнеца или клона . Однако существует риск болезни « трансплантат против хозяина» (РТПХ), когда зрелые лимфоциты, попадая вместе с костным мозгом, распознают новые ткани хозяина как чужеродные и разрушают их.

Генная терапия

Генная терапия - еще один метод, который можно использовать. В этом методе гены, которые заставляют организм отвергать трансплантаты, будут деактивированы. Исследования все еще проводятся, и на сегодняшний день для лечения пациентов не используются никакие генные методы лечения. Текущие исследования, как правило, сосредоточены на Th1 и Th17, которые опосредуют отторжение аллотрансплантата через CD4 и CD8 Т-клетки .

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы