Р-селектин - P-selectin
Р-селектина представляет собой трансмембранный белок типа 1 , которые в организме человека кодируется SELP гена .
P-селектин действует как молекула клеточной адгезии (CAM) на поверхности активированных эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, и активированных тромбоцитов . В неактивированных эндотелиальных клетках он хранится в гранулах, называемых тельцами Вейбеля -Паладе . В неактивированных тромбоцитах Р-селектин хранится в α-гранулах .
Другие названия P-селектина включают CD62P, гранулированный мембранный белок 140 (GMP-140) и зависимый от активации тромбоцитов белок внешней мембраны (PADGEM). Впервые он был обнаружен в эндотелиальных клетках в 1989 году.
Ген и регуляция
P-селектин расположен на хромосоме 1q21-q24, имеет размер> 50 т.п.н. и содержит 17 экзонов у человека. Р-селектин конститутивно экспрессируется в мегакариоцитах (предшественник тромбоцитов) и эндотелиальных клетках. Экспрессия P-селектина индуцируется двумя различными механизмами. Сначала Р-селектин синтезируется мегакариоцитами и эндотелиальными клетками, где он сортируется в мембраны секреторных гранул. Когда мегакариоциты и эндотелиальные клетки активируются агонистами, такими как тромбин , Р-селектин быстро перемещается к плазматической мембране из гранул . Во-вторых, повышенные уровни мРНК и белка P-селектина индуцируются медиаторами воспаления, такими как фактор некроза опухоли-a (TNF-a), LPS и интерлейкин-4 (IL-4). Хотя TNF-a и LPS увеличивают уровни как мРНК, так и белка в мышиных моделях, они, по-видимому, не влияют на мРНК в эндотелиальных клетках человека, в то время как IL-4 увеличивает транскрипцию P-селектина у обоих видов. Повышенный синтез P-селектина может играть важную роль в доставке белка на поверхность клетки. Сообщалось, что у пациентов с ишемическим инсультом концентрация Р-селектина в плазме сильно коррелировала с активностью ингибитора-1 активатора плазминогена и активностью тканевого активатора плазминогена.
Состав
Р-селектин обнаружен в эндотелиальных клетках и тромбоцитах, где он хранится в тельцах Вейбеля-Паладе и α-гранулах соответственно. В ответ на воспалительные цитокины, такие как IL-4 и IL-13 , P-селектин перемещается на плазматическую мембрану в эндотелиальных клетках. Внеклеточная область P-селектина состоит из трех различных областей , как и другие типы селектина; С-типа лектина -подобных доменов в N-конце , ЭФР-подобный домен и комплемент-связывающего белка-подобных доменов (такой же , как комплемента регуляторных белков: CRP) , имеющего короткие консенсус повторы (~ 60 аминокислот). Количество повторов CRP является основным признаком, дифференцирующим тип селектина во внеклеточной области. У человека P-селектин имеет девять повторов, в то время как E-селектин содержит шесть, а L-селектин - только два. Р-селектин закреплен в трансмембранной области, за которой следует короткий цитоплазматический хвостовой участок.
Лиганд
Первичным лигандом для P-селектина является лиганд-1 гликопротеина P-селектина ( PSGL-1 ), который экспрессируется почти на всех лейкоцитах, хотя P-селектин также связывается с гепарансульфатом и фукоиданами . PSGL-1 располагается на различных кроветворных клетках, таких как нейтрофилы , эозинофилы , лимфоциты и моноциты , в которых он опосредует связывание и адгезию этих клеток. Однако PSGL-1 не специфичен для P-селектина, так как он также может действовать как лиганд как для E-, так и для L-селектина.
Функция
P-селектина играет существенную роль в первоначальном наборе из лейкоцитов ( белые кровяные клетки ) к месту повреждения во время воспаления . Когда эндотелиальные клетки активируются такими молекулами, как гистамин или тромбин, во время воспаления, Р-селектин перемещается из внутреннего местоположения клетки на поверхность эндотелиальной клетки.
Тромбин является одним из триггеров, которые могут стимулировать высвобождение P-селектина эндотелиальными клетками, и недавние исследования предполагают наличие дополнительного Ca 2+ -независимого пути, участвующего в высвобождении P-селектина.
Лиганды для P-селектина на эозинофилах и нейтрофилах аналогичны сиалилированным, протеазо- чувствительным, эндо-бета-галактозидазорезистентным структурам, явно отличающимся от тех, о которых сообщалось для E-селектина, и предполагают несопоставимые роли P-селектина и E-селектина во время набора. во время воспалительных реакций.
Р-селектин также очень важен для набора и агрегации тромбоцитов в областях повреждения сосудов. В покоящихся тромбоцитах Р-селектин расположен на внутренней стенке α-гранул. Активация тромбоцитов (через агонисты, такие как тромбин, коллаген типа II и АДФ) приводит к «переворачиванию мембраны», когда тромбоциты высвобождают α- и плотные гранулы, а внутренние стенки гранул обнажаются снаружи клетки. Затем P-селектин способствует агрегации тромбоцитов за счет связывания тромбоцитов с фибрином и тромбоцитов с тромбоцитами.
Р-селектин прикрепляется к актиновому цитоскелету через якорные белки , которые еще плохо изучены.
Роль в раке
P-селектин играет функциональную роль в метастазировании опухолей, аналогичную E-селектину . Р-селектин экспрессируется на поверхности как стимулированных эндотелиальных клеток, так и активированных тромбоцитов , помогает раковым клеткам вторгаться в кровоток для метастазирования и обеспечивает локальные множественные факторы роста, соответственно. Более того, тромбоциты способствуют метастазированию опухоли, образуя комплексы с опухолевыми клетками и лейкоцитами в сосудистой сети, тем самым предотвращая распознавание макрофагами. Считается, что это способствует посеву микроэмболов опухоли в отдаленные органы. Эксперименты на мышах in vivo показали, что уменьшение циркулирующих тромбоцитов может уменьшить метастазирование рака.
Олигосахарид сиалилированы Льюиса х (SLE (х)) экспрессируется на поверхности опухолевых клеток и могут быть признаны E-селектина и P-селектина, играющий на ключевую роль в метастазировании опухоли. Однако в клеточной линии рака молочной железы 4T1 реактивность E-селектина является sLe (x) -зависимой, в то время как реактивность P-селектина не зависит от sLe (x), что позволяет предположить, что связывание P-селектина является Ca 2+ -независимым и зависимым от сульфатирования . Одним из сульфатированных лигандов является хондроитинсульфат , тип гликозаминогликана (ГАГ). Его активность в метастазировании опухоли была исследована путем добавления гепарина, который блокирует метастазирование опухоли. Помимо ГАГ, муцин представляет интерес для метастазирования опухоли, опосредованного Р-селектином. Селективное удаление муцина приводит к снижению взаимодействия между Р-селектином и тромбоцитами in vivo и in vitro.
Давно известно, что гепарин представляет антигепараназную активность, которая заключается в том, чтобы удерживать эндогликозидазу от разложения сульфата гепарина, одного из гликозаминогликанов, и эффективно ингибировать Р-селектин. Несмотря на поразительное влияние гепарина на прогрессирование опухоли, показанное в ряде клинических испытаний, использование гепарина в качестве противоракового средства ограничено из-за его риска, который может вызвать неблагоприятные кровотечения. По этим причинам в настоящее время появляется разработка новых соединений, нацеленных на P-селектин, для лечения рака. Среди них ингибирующая активность полусинтетических сульфатированных CC-связанных димеров триманнозы (STMC) по отношению к P-селектину была продемонстрирована путем ослабления метастазирования опухоли на животной модели in vivo, что указывает на то, что ингибирование взаимодействия между опухолевой клеткой и эндотелиальной клеткой является значимым для блокирования. распространение опухоли.
Как мишень для наркотиков
Кризанлизумаб представляет собой моноклональное антитело против Р-селектина. который был одобрен Novartis 15 ноября 2019 года для индикации вазоокклюзионного криза у пациентов с серповидноклеточной анемией.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Баджорат Дж., Стенкамп Р., Аруффо А (1994). «Построение моделей белков на основе знаний: концепции и примеры» . Protein Sci . 2 (11): 1798–810. DOI : 10.1002 / pro.5560021103 . PMC 2142283 . PMID 7505680 .
- Варки НМ, Варки А (2002). «Ингибирование гепарином опосредованных селектином взаимодействий во время гематогенной фазы метастазирования карциномы: обоснование клинических исследований на людях» . Семин. Тромб. Хемост . 28 (1): 53–66. DOI : 10,1055 / с-2002-20564 . PMID 11885026 . S2CID 3222756 .
- Фьюри Б., Фьюри BC (2004). «Роль тромбоцитов P-селектина и микрочастиц PSGL-1 в образовании тромба». Тенденции молекулярной медицины . 10 (4): 171–8. DOI : 10.1016 / j.molmed.2004.02.008 . PMID 15059608 .
- Камбьен Б., Вагнер Д.Д. (2004). «Новая роль рецептора адгезии Р-селектина в гемостазе». Тенденции молекулярной медицины . 10 (4): 179–86. DOI : 10.1016 / j.molmed.2004.02.007 . PMID 15059609 .
- Чен М., Гэн Дж. Г. (2006). «Р-селектин опосредует адгезию лейкоцитов, тромбоцитов и раковых клеток при воспалении, тромбозе, росте и метастазировании рака». Arch. Иммунол. Ther. Exp. (Warsz.) . 54 (2): 75–84. DOI : 10.1007 / s00005-006-0010-6 . PMID 16648968 . S2CID 33274938 .
внешние ссылки
- P-Selectin в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P16109 (Human P-selectin) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q01102 (Mouse P-selectin) в PDBe-KB .