P2RX7 - P2RX7
Часть серии о |
Пуринергическая сигнализация |
---|
Концепции |
Мембранные транспортеры |
Р2Й пуриноцептор 7 представляет собой белка , который у человека кодируется P2RX7 геном .
Продукт этого гена принадлежит к семейству пуриноцепторов для АТФ . Было идентифицировано множество альтернативно сплайсированных вариантов, которые могли бы кодировать разные изоформы, хотя некоторые из них соответствуют критериям бессмысленного распада .
Рецептор находится в центральной и периферической нервной системе, в микроглии , в макрофагах , в эндометрии матки и в сетчатке . Рецептор P2X 7 также служит рецептором распознавания образов для внеклеточной АТФ-опосредованной апоптотической гибели клеток , регуляции переноса рецепторов, дегрануляции тучных клеток и воспаления .
Структура и кинетика
Субъединицы P2X 7 могут образовывать гомомерные рецепторы только с типичной структурой рецептора P2X . Рецептор P2X 7 представляет собой управляемый лигандом катионный канал, который открывается в ответ на связывание АТФ и приводит к деполяризации клетки . Рецептор P2X 7 требует более высоких уровней АТФ, чем другие рецепторы P2X; однако ответ может быть усилен за счет снижения концентрации двухвалентных катионов, таких как кальций или магний . Продолжение связывания приводит к увеличению проницаемости для N-метил-D-глюкамина (NMDG + ). Рецепторы P2X 7 не становятся легко десенсибилизируемыми, и продолжение передачи сигналов приводит к вышеупомянутой повышенной проницаемости и увеличению амплитуды тока.
Фармакология
Агонисты
Рецепторы P2X 7 легче реагируют на BzATP, чем на АТФ. АДФ и АМФ являются слабыми агонистами Р2Х 7 рецепторов, но кратковременное воздействие АТФ может повысить их эффективность. Глутатион было предложено выступать в качестве Р2Х 7 рецептора агониста , когда присутствует на milimolar уровнях, индуцирующих кальция переходных процессов и ГАМК освобождения из сетчатки клеток.
Антагонисты
Ток рецептора P2X 7 может блокироваться цинком , кальцием , магнием и медью . Рецепторы P2X 7 чувствительны к пиридоксальфосфат-6-азофенил-2 ', 4'-дисульфоновой кислоте ( PPADS ) и относительно нечувствительны к сурамину , но аналог сурамина, NF279, намного более эффективен. Окисленные АТФ (OxATP) и Brilliant Blue G также используется для блокирования p2x 7 в воспалении. К другим блокаторам относятся большие органические катионы штифтидазолия ( антагонист кальмодулина ) и KN-62 ( антагонист СаМ киназы II ).
Рецепторная торговля
В микроглии , Р2Х 7 рецепторы обнаружены в основном на поверхности клетки. Консервативные остатки цистеина, расположенные на карбоксильном конце, по-видимому, важны для доставки рецептора к клеточной мембране. Эти рецепторы активируются в ответ на повреждение периферических нервов.
В меланоцитарных клетках экспрессия гена P2X 7 может регулироваться MITF .
Набор паннексина
Активация Р2Х 7 рецептора АТФ приводит к вербовке паннексинов поры , которые позволяют небольшие молекулы , такие как АТФ к утечке из клеток. Это позволяет дополнительно активировать пуринергические рецепторы и физиологические реакции, такие как распространение цитоплазматических волн кальция . Более того, это может быть ответственно за АТФ-зависимый лизис макрофагов за счет образования мембранных пор, проницаемых для более крупных молекул.
Клиническое значение
Воспаление
На Т-клетках активация рецепторов P2X 7 может активировать Т-клетки или вызывать дифференцировку Т-клеток, может влиять на миграцию Т-клеток или (при высоких внеклеточных уровнях АТФ и / или НАД +) может вызывать гибель клеток. CD38 фермент на В - лимфоцитах и макрофагах уменьшает внеклеточный NAD +, способствуя выживанию Т - клетки.
Невропатическая боль
Считается, что микроглиальные рецепторы P2X 7 вовлечены в невропатическую боль, поскольку блокада или делеция рецепторов P2X 7 приводит к снижению реакции на боль, как показано in vivo . Более того, передача сигналов рецептора P2X 7 увеличивает высвобождение провоспалительных молекул, таких как IL-1β , IL-6 и TNF-α . Кроме того, рецепторы P2X 7 связаны с увеличением провоспалительных цитокинов, таких как CXCL2 и CCL3 . Рецепторы P2X 7 также связаны с рецепторами P2X 4 , которые также связаны с нейропатической болью, опосредованной микроглией.
Остеопороз
Мутации в этом гене были связаны с низкой минеральной плотностью костной ткани поясничного отдела позвоночника и ускоренной потерей костной массы у женщин в постменопаузе.
Сахарный диабет
Путь ATP / P2X7R может запускать атаку Т-клеток на поджелудочную железу, делая ее неспособной производить инсулин. Этот аутоиммунный ответ может быть ранним механизмом возникновения диабета.
Исследовательская работа
Возможная связь с фиброзом печени
Одно исследование на мышах показало, что блокада рецепторов P2X7 ослабляет начало фиброза печени.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Гартланд А, Бакли К.А., Хипскинд Р.А., Боулер В.Б., Галлахер Дж. А. (2003). «Рецепторы P2 в кости - модуляция образования и активности остеокластов посредством активации P2X7». Критические обзоры экспрессии эукариотических генов . 13 (2–4): 237–42. DOI : 10,1615 / CritRevEukaryotGeneExpr.v13.i24.150 . PMID 14696970 .
- Гартланд А., Бакли К.А., Боулер В.Б., Галлахер Дж. А. (октябрь 2003 г.). «Блокада порообразующего рецептора P2X7 ингибирует образование многоядерных остеокластов человека in vitro». Calcified Tissue International . 73 (4): 361–9. DOI : 10.1007 / s00223-002-2098-у . PMID 12874700 . S2CID 23793221 .
- Bowler WB, Бакли KA, Gartland A, Hipskind RA, Bilbe G, Gallagher JA (май 2001 г.). «Внеклеточная передача сигналов нуклеотидов: механизм интеграции местных и системных ответов при активации ремоделирования костей». Кость . 28 (5): 507–12. DOI : 10.1016 / S8756-3282 (01) 00430-6 . PMID 11344050 .
- Gartland A, Hipskind RA, Gallagher JA, Bowler WB (май 2001 г.). «Экспрессия рецептора P2X7 субпопуляцией остеобластов человека» . Журнал исследований костей и минералов . 16 (5): 846–56. DOI : 10,1359 / jbmr.2001.16.5.846 . PMID 11341329 . S2CID 37561770 .
- Гартланд А., Бакли К.А., Хипскинд Р.А., Перри М.Дж., Тобиас Дж. Х., Буэлл Г. и др. (2003). «Формирование многоядерных остеокластов in vivo и in vitro мышами с дефицитом рецептора P2X7». Критические обзоры экспрессии эукариотических генов . 13 (2–4): 243–53. DOI : 10,1615 / CritRevEukaryotGeneExpr.v13.i24.160 . PMID 14696971 .
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
- Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
- Гу Б.Дж., Чжан В., Уортингтон Р.А., Слейтер Р., Дао-Унг П., Петру С. и др. (Апрель 2001 г.). «Полиморфизм Glu-496 на Ala приводит к потере функции человеческого рецептора P2X7» . Журнал биологической химии . 276 (14): 11135–42. DOI : 10.1074 / jbc.M010353200 . PMID 11150303 .
- Ким М., Цзян Л. Х., Уилсон Х. Л., Норт РА, Surprenant A (ноябрь 2001 г.). «Протеомные и функциональные доказательства комплекса передачи сигналов рецептора P2X7» . Журнал EMBO . 20 (22): 6347–58. DOI : 10.1093 / emboj / 20.22.6347 . PMC 125721 . PMID 11707406 .
- Уортингтон Р.А., Смарт М.Л., Гу Б.Дж., Уильямс Д.А., Петроу С., Уайли Дж.С., Барден Дж. А. (февраль 2002 г.). «Точечные мутации вызывают потерю АТФ-индуцированной функции рецептора P2X (7) человека» . Письма FEBS . 512 (1–3): 43–6. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (01) 03311-7 . PMID 11852049 . S2CID 35680551 .
- Wiley JS, Dao-Ung LP, Gu BJ, Sluyter R, Shemon AN, Li C и др. (Март 2002 г.). «Полиморфная мутация потери функции в гене цитолитического рецептора P2X7 и хронический лимфолейкоз: молекулярное исследование». Ланцет . 359 (9312): 1114–9. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (02) 08156-4 . PMID 11943260 . S2CID 6019286 .
- Wilson HL, Wilson SA, Surprenant A, North RA (сентябрь 2002 г.). «Белки эпителиальной мембраны вызывают образование пузырей на мембране и взаимодействуют с С-концом рецептора P2X7» . Журнал биологической химии . 277 (37): 34017–23. DOI : 10.1074 / jbc.M205120200 . PMID 12107182 .
- Аткинсон Л., Миллиган С.Дж., Бакли Нью-Джерси, Дьючарс Дж. (Ноябрь 2002 г.). «АТФ-управляемый ионный канал в ядре клетки». Природа . 420 (6911): 42. DOI : 10.1038 / 420042a . PMID 12422208 . S2CID 4313025 .
- Sluyter R, Wiley JS (декабрь 2002 г.). «Внеклеточный аденозин-5'-трифосфат вызывает потерю CD23 из дендритных клеток человека посредством активации рецепторов P2X7» . Международная иммунология . 14 (12): 1415–21. DOI : 10,1093 / intimm / dxf111 . PMID 12456589 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, et al. (Декабрь 2002 г.). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS ... 9916899M . DOI : 10.1073 / pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Wiley JS, Dao-Ung LP, Li C, Shemon AN, Gu BJ, Smart ML и др. (Май 2003 г.). «Полиморфизм Ile-568 в Asn предотвращает нормальную транспортировку и функцию человеческого рецептора P2X7» . Журнал биологической химии . 278 (19): 17108–13. DOI : 10.1074 / jbc.M212759200 . PMID 12586825 .
- Барден Дж. А., Слейтер Р., Гу Б. Дж., Уайли Дж. С. (март 2003 г.). «Специфическое обнаружение нефункциональных человеческих рецепторов P2X (7) в клетках HEK293 и B-лимфоцитах» . Письма FEBS . 538 (1–3): 159–62. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (03) 00172-8 . PMID 12633871 . S2CID 9252812 .
- Verhoef PA, Estacion M, Schilling W, Dubyak GR (июнь 2003 г.). «Р2Х7 рецептор-зависимый блеббинг и активация Rho-эффекторных киназ, каспаз и высвобождение ИЛ-1 бета» . Журнал иммунологии . 170 (11): 5728–38. DOI : 10.4049 / jimmunol.170.11.5728 . PMID 12759456 .
- Грейг А.В., Линге С., Теренги Г., Макгрутер Д.А., Бернсток Г. (июнь 2003 г.). «Пуринергические рецепторы являются частью функциональной сигнальной системы для пролиферации и дифференцировки эпидермальных кератиноцитов человека». Журнал следственной дерматологии . 120 (6): 1007–15. DOI : 10.1046 / j.1523-1747.2003.12261.x . PMID 12787128 .
- Denlinger LC, Sommer JA, Parker K, Gudipaty L, Fisette PL, Watters JW и др. (Август 2003 г.). «Мутация мотива двухосновной аминокислоты на С-конце нуклеотидного рецептора P2X7 приводит к дефектам транспортировки и нарушению функции» . Журнал иммунологии . 171 (3): 1304–11. DOI : 10.4049 / jimmunol.171.3.1304 . PMID 12874219 .
внешние ссылки
- P2RX7 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .