Цитохром P450 редуктаза - Cytochrome P450 reductase

НАДФН-гемопротеин редуктаза
Идентификаторы
ЕС нет. 1.6.2.4
№ CAS 9023-03-4
Базы данных
IntEnz Просмотр IntEnz
BRENDA BRENDA запись
ExPASy Просмотр NiceZyme
КЕГГ Запись в KEGG
MetaCyc метаболический путь
ПРИАМ профиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология Amigo / QuickGO
Цитохром Р450 редуктаза
Идентификаторы
Условное обозначение CYPOR
ИнтерПро IPR023208
Мембранома 1072

Цитохром Р450 - редуктаза ( ЕС 1.6.2.4 ; также известный как NADPH: ferrihemoprotein оксидоредуктаза, NADPH: гемопротеины оксидоредуктаза, НАДФНО: Р450 оксидоредуктаза, Р450 - редуктаза, ПОР , РСП, CYPOR) представляет собой связанную с мембраной фермент , необходимым для переноса электронов от NADPH до цитохрома Р450 и другие гем белки , включая гемоксигеназы в эндоплазматической сети в эукариотической клетке .

Функция

В Bacillus megaterium и Bacillus subtilis POR представляет собой C-концевой домен CYP102, самодостаточной растворимой системы P450 с одним полипептидом (P450 является N-концевым доменом). Общая схема электронного потока в системе POR / P450:

НАДФН → FADFMNP450 → O 2

Окончательное доказательство необходимости POR в реакциях, опосредованных цитохромом P450, было получено в работах Лу, Джанка и Куна, которые разделили P450-содержащую оксидазную систему со смешанными функциями на три составляющих компонента: POR, цитохром P450 и липиды.

Поскольку все микросомальные ферменты P450 требуют POR для катализа, ожидается, что нарушение POR будет иметь разрушительные последствия. Мыши с нокаутом POR являются эмбрионально летальными, вероятно, из-за отсутствия транспорта электронов к внепеченочным ферментам P450, поскольку специфический для печени нокаут POR дает фенотипически и репродуктивно нормальных мышей, которые накапливают липиды печени и имеют значительно сниженную способность метаболизма печеночных лекарств.

Восстановление цитохрома P450 - не единственная физиологическая функция ПОР. Последний этап гема окисления млекопитающих гемоксигеназы требует POR и O 2 . В дрожжах ПОР влияет на активность ферриредуктазы, вероятно, передавая электроны флавоцитохромной железоредуктазе.

Генная организация

Ген POR человека имеет 16 экзонов, и экзоны 2-16 кодируют белок POR из 677 аминокислот (NCBI NP_000932.2). У человека на хромосоме 7 (7q11.23) имеется единственная копия гена POR размером 50 т.п.н. (NCBI NM_000941.2).

Мутации и полиморфизмы

ПОР
Протеин POR PDB 1 amo.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы ПОР , СЛР, CYP450R, оксидоредуктаза цитохрома p450, оксидоредуктаза P450
Внешние идентификаторы OMIM : 124015 MGI : 97744 HomoloGene : 725 GeneCards : POR
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_000941
NM_001367562

NM_008898

RefSeq (белок)

NP_032924

Расположение (UCSC) Chr 7: 75.9 - 75.99 Мб Chr 5: 135,67 - 135,74 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Пять миссенс-мутаций (A287P, R457H, V492E, C569Y и V608F) и мутация сплайсинга в генах POR были обнаружены у пациентов, у которых были гормональные свидетельства комбинированного дефицита двух стероидогенных ферментов цитохрома P450 - P450c17 CYP17A1 , который катализирует стероид 17α- гидроксилирование и реакция лиазы 17,20 и 21-гидроксилаза P450c21 , которая катализирует 21-гидроксилирование стероида. Также была идентифицирована другая миссенс-мутация POR - Y181D. Пятнадцать из девятнадцати пациентов с аномальными гениталиями и нарушенным стероидогенезом были гомозиготными или явно гетерозиготными по соединениям по мутациям POR, которые разрушали или резко ингибировали активность POR.

Идентифицировано более 200 вариаций гена POR.

Дефицит ПОР - смешанная оксидазная болезнь

Дефицит ПОР - новейшая форма врожденной гиперплазии надпочечников, впервые описанная в 2004 году. Индексным пациентом была новорожденная девочка из Японии (46 лет) XX с краниосиностозом, гипертелоризмом, гипоплазией средней части лица, радиоплечевым синостозом, арахнодактилией и нарушенным стероидогенезом. Однако клинические и биохимические характеристики пациентов с дефицитом ПОР давно известны в литературе как так называемая смешанная оксидазная болезнь, поскольку дефицит ПОР обычно проявляет стероидный профиль, предполагающий комбинированный дефицит стероид-21-гидроксилазы и 17α-гидроксилазы / 17. 20 лиазных активностей. Клинический спектр дефицита POR варьируется от серьезно пораженных детей с неоднозначными гениталиями, надпочечниковой недостаточностью и синдромом скелетной мальформации Антли-Бикслера (ABS) до лиц с легкой степенью поражения с признаками синдрома поликистозных яичников. Некоторые пациенты с ПОР были рождены от матерей, которые стали вирилизованными во время беременности, что свидетельствует о недостаточной плацентарной ароматизации андрогенов плода из-за поражения микросомальной ароматазы, приводящей к низкому производству эстрогена, что позже было подтверждено более низкой активностью ароматазы, вызванной мутациями POR. Однако также было высказано предположение, что вирилизация плода и матери при дефиците ПОР может быть вызвана повышенным синтезом дигидротестостерона гонадными железами плода через альтернативный « черный ход », впервые описанный у сумчатых, а затем подтвержденный у людей. Газовая хроматография / масс-спектрометрический анализ стероидов в моче беременных женщин, несущих плод с дефицитом ПОР, описанный в более раннем отчете, также подтверждает существование этого пути, и актуальность этого пути наряду с зависимым от ПОР стероидогенезом стала более ясной из недавних исследований. Роль мутаций POR за пределами CAH изучается; и такие вопросы, как то, как мутации POR вызывают костные аномалии и какую роль варианты POR играют в метаболизме лекарств печеночными P450, рассматриваются в недавних публикациях. Однако сообщения об АБС у некоторых потомков матерей, получавших флуконазол, противогрибковый агент, который препятствует биосинтезу холестерина на уровне активности CYP51, указывают на то, что нарушение метаболизма лекарств может быть результатом недостаточной активности ПОР.

Синдром Вильямса

Синдром Вильямса - это генетическое заболевание, характеризующееся делецией генетического материала примерно на 1,2 МБ из гена POR (POR). Клетки с этой генетической делецией демонстрируют сниженную транскрипцию ПОР, по-видимому, из-за потери цис-регуляторного элемента, который изменяет экспрессию этого гена. У некоторых людей с синдромом Вильямса проявляются характеристики дефицита ПОР, в том числе лучевой синостоз и другие аномалии скелета. Отмечены случаи легкого нарушения синтеза кортизола и андрогенов, однако, несмотря на то, что дефицит ПОР нарушает синтез андрогенов, у пациентов с синдромом Вильямса часто наблюдается повышенный уровень андрогенов. Подобное повышение уровня тестостерона наблюдалось на модели мышей, у которой глобально снизилась экспрессия POR.

Состав

Определена трехмерная кристаллическая структура ПОР человека. Молекула состоит из четырех структурных доменов: FMN-связывающего домена, связывающего домена, FAD-связывающего домена и NADPH-связывающего домена. FMN-связывающий домен подобен структуре FMN-содержащего белка флаводоксина , тогда как FAD-связывающий домен и NADPH-связывающие домены аналогичны таковым у флавопротеин-ферредоксин-NADP + редуктазы (FNR). Связывающий домен расположен между флаводоксин-подобным и FNR-подобным доменами. Гибкость конформации POR является ключевым требованием для взаимодействия с различными окислительно-восстановительными партнерами, такими как белки Cytochrome P450, и смещение конформации POR с помощью низкомолекулярных лигандов может быть способом контроля взаимодействия с белками-партнерами и влияния на метаболизм.

Гомологи POR

Другими ферментами, содержащими гомологи ПОР, являются синтаза оксида азота ( ЕС 1.14.13.39 ), НАДФН: сульфитредуктаза ( ЕС 1.8.1.2 ) и редуктаза метионинсинтазы ( ЕС 1.16.1.8 ).

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки