Ингибитор PARP - PARP inhibitor

Модель ингибитора олапариба (темно-серый), занимающего сайт связывания NAD + PARP1. Из PDB : 5DS3 .

Ингибиторы PARP представляют собой группу фармакологических ингибиторов из фермента поли АДФ - рибоза - полимеразы (PARP).

Они разработаны для различных показаний, включая лечение наследственных видов рака . Некоторые формы рака больше зависят от PARP, чем обычные клетки, что делает PARP ( PARP1 , PARP2 и т. Д.) Привлекательной мишенью для лечения рака. Ингибиторы PARP, по-видимому, улучшают выживаемость без прогрессирования у женщин с рецидивирующим платиночувствительным раком яичников , о чем свидетельствует, в основном, добавление олапариба к традиционному лечению.

Помимо использования в терапии рака, ингибиторы PARP считаются потенциальным средством лечения острых опасных для жизни заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда , а также долгосрочных нейродегенеративных заболеваний .

Механизм действия

ДНК повреждается тысячи раз в течение каждого клеточного цикла, и это повреждение необходимо восстанавливать, в том числе в раковых клетках. В противном случае клетки могут погибнуть из-за этого повреждения. Химиотерапия и лучевая терапия пытаются убить раковые клетки, вызывая высокий уровень повреждения ДНК. Ингибируя репарацию ДНК PARP1, можно повысить эффективность этих методов лечения.

BRCA1 , BRCA2 и PALB2 представляют собой белки, которые важны для репарации двухцепочечных разрывов ДНК с помощью безошибочного пути гомологичной рекомбинационной репарации, или HRR, пути. Когда ген одного из этих белков мутируется, это изменение может привести к ошибкам в восстановлении ДНК, что в конечном итоге может вызвать рак груди. При одновременном нанесении достаточного количества повреждений измененный ген может вызвать гибель клеток.

PARP1 - это белок, который важен для восстановления одноцепочечных разрывов («трещин» в ДНК). Если такие разрывы не восстанавливаются до тех пор, пока ДНК не реплицируется (что должно предшествовать делению клетки), то сама репликация может вызвать образование двухцепочечных разрывов.

Лекарства, которые ингибируют PARP1, вызывают образование множественных двухцепочечных разрывов, а в опухолях с мутациями BRCA1 , BRCA2 или PALB2 эти двухцепочечные разрывы не могут быть эффективно восстановлены, что приводит к гибели клеток. Нормальные клетки, которые не реплицируют свою ДНК так часто, как раковые клетки, и в которых отсутствуют какие-либо мутировавшие BRCA1 или BRCA2, все же имеют гомологичную репарацию, что позволяет им выжить при ингибировании PARP.

Ингибиторы PARP приводят к захвату белков PARP на ДНК в дополнение к блокированию их каталитического действия. Это мешает репликации, вызывая гибель клеток преимущественно в раковых клетках, которые растут быстрее, чем незлокачественные клетки.

Некоторые раковые клетки, у которых отсутствует опухолевый супрессор PTEN, могут быть чувствительны к ингибиторам PARP из-за подавления Rad51 , критического компонента гомологичной рекомбинации , хотя другие данные предполагают, что PTEN может не регулировать Rad51. Следовательно, ингибиторы PARP могут быть эффективными против многих опухолей с дефектом PTEN (например, некоторых агрессивных злокачественных опухолей простаты ).

Раковые клетки с низким содержанием кислорода (например, в быстрорастущих опухолях) чувствительны к ингибиторам PARP.

Избыточная активность PARP-1 может усугубить патогенез инсульта, инфаркта миокарда, нейродегенерации и ряда других болезненных состояний из-за чрезмерного воспаления. Таким образом, уменьшение воспаления за счет ингибирования PARP-1 может смягчить эти состояния.

Утверждено для маркетинга

Примеры в клинических испытаниях

Началась фаза III:

Начата фаза II:

В настоящее время снято с производства:

Экспериментальный:

Сочетание с лучевой терапией

Основная функция лучевой терапии - это разрывы цепей ДНК, вызывающие серьезное повреждение ДНК и приводящие к гибели клеток. Лучевая терапия может убить 100% любых клеток-мишеней, но доза, необходимая для этого, вызовет неприемлемые побочные эффекты для здоровых тканей. Поэтому лучевую терапию можно проводить только до определенного уровня радиационного облучения. Комбинирование лучевой терапии с ингибиторами PARP является многообещающим, поскольку ингибиторы могут привести к образованию двухцепочечных разрывов из одноцепочечных разрывов, вызванных лучевой терапией в опухолевой ткани с мутациями BRCA1 / BRCA2. Таким образом, такая комбинация может привести либо к более мощной терапии с той же дозой облучения, либо к столь же мощной терапии с более низкой дозой облучения.

Смотрите также

Рекомендации

Внешние ссылки