Ингибитор фосфодиэстеразы-4 - Phosphodiesterase-4 inhibitor
Ингибитор фосфодиэстеразы-4 , который обычно называют в качестве ингибитора PDE4 , является препарат , который используется , чтобы блокировать деградационных действие фосфодиэстеразы 4 (PDE4) на циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Он является членом большого семейства ингибиторов ФДЭ . Семейство ферментов PDE4 является наиболее распространенным PDE в иммунных клетках . Они преимущественно ответственны за гидролиз цАМФ как в иммунных клетках, так и в клетках центральной нервной системы.
Терапевтическая полезность
Прототипом ингибитора ФДЭ4 является ролипрам . Известно, что ингибиторы PDE4 обладают прокогнитивным (включая улучшение долговременной памяти ), способствующим бодрствованию, нейропротекторным и противовоспалительным эффектами. Следовательно, ингибиторы PDE4 были исследованы в качестве лечения для различных групп различных заболеваний, в том числе расстройств центральной нервной системы , такие как большое депрессивное расстройство (клиническая депрессия), тревожных расстройств, шизофрении , болезни Паркинсона , болезнь Альцгеймера , рассеянный склероз , синдром дефицита внимания, гиперактивности расстройство , болезнь Хантингтона , инсульт , аутизм и воспалительные состояния, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма и ревматоидный артрит .
Ингибирование PDE4D, наряду с ингибированием PDE4A, также, по-видимому, отвечает за антидепрессивный эффект ингибиторов PDE4. Точно так же ингибирование PDE4B, по-видимому, требуется для антипсихотических эффектов ингибиторов PDE4, в соответствии с этой точкой зрения полиморфизм PDE4B и измененная экспрессия генов в центральной нервной системе были связаны с шизофренией и биполярным расстройством в патологоанатомическом исследовании. PDE4 также регулирует каскад передачи сигналов D 1 / PKA / DARPP-32 во фронтальной коре головного мозга , что может способствовать антипсихотическим и прокогнитивным эффектам ингибиторов PDE4. В то время как PDE4C экспрессируется в основном на периферии и, следовательно, может частично отвечать за периферические эффекты ингибиторов PDE4 (например, их противовоспалительные эффекты). Известно также, что ингибирование PDE4 снижает поиск и потребление этанола у крыс, что предполагает его возможное применение при лечении алкогольной зависимости . Действительно, один эксперимент показал, что прием перорального препарата PDE4 от псориаза значительно снизил потребление алкоголя у людей, серьезно пьющих по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Несколько различных доказательств предполагают терапевтическую пользу при лечении опухолей головного мозга.
Клиническая разработка ингибиторов PDE4 была затруднена из-за их сильных рвотных эффектов, которые, по-видимому, связаны с их ингибированием PDE4D, которая экспрессируется в области postrema .
Неблагоприятные реакции
Тошнота , рвота и связанные с ними общие желудочно-кишечные побочные эффекты являются наиболее частыми побочными эффектами ингибиторов ФДЭ4. Другие возможные побочные эффекты включают инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, которые были обнаружены при клиническом применении рофлумиласта .
Примеры
- Апремиласт , производное фталимида , которое было одобрено FDA США в марте 2014 года для использования в качестве лечения псориатического артрита , а в сентябре 2014 года для лечения бляшечного псориаза под торговой маркой Otezla .
- Циломиласт , находящийся в клинической разработке GlaxoSmithKline для лечения ХОБЛ.
- Кризаборол (AN2728), борсодержащий препарат для местного лечения псориаза и атопического дерматита . Он был одобрен FDA 14 декабря 2016 года под торговой маркой Eucrisa для лечения атопического дерматита (экземы) легкой и средней степени тяжести у пациентов в возрасте 2 лет и старше.
- Диазепам , бензодиазепиновый анксиолитик, амнестическое, снотворное, седативное и миорелаксантное средство.
- Ибудиласт , нейропротекторный и бронхолитический препарат, используемый в основном при лечении астмы и инсульта. Он ингибирует PDE4 в наибольшей степени, но также демонстрирует значительное ингибирование других подтипов PDE и, таким образом, действует как селективный ингибитор PDE4 или неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, в зависимости от дозы.
- Лютеолин , добавка, извлекаемая из арахиса и других растений, также обладающая свойствами IGF-1 .
- Мезембренон , алкалоид из травы Sceletium toruosum (канна).
- Пикламиласт - более сильный ингибитор, чем ролипрам.
- Рофлумиласт , лицензированный для лечения тяжелой хронической обструктивной болезни легких в ЕС, России и США компанией Merck & Co. под торговыми марками Daxas и Daliresp .
- Ролипрам , используемый в качестве исследовательского инструмента в фармакологических исследованиях.
Способ действия
PDE4 гидролизует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) до неактивного аденозинмонофосфата (АМФ). Ингибирование PDE4 блокирует гидролиз цАМФ, тем самым повышая уровни цАМФ в клетках.