Ингибитор ФДЭ5 - PDE5 inhibitor

Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Химическая структура силденафила (Виагра), прототипа ингибитора ФДЭ5

Тип 5 ингибитор фосфодиэстеразы ( ингибитор ФДЭ5 ) является сосудорасширяющего препарат , который работает, блокируя деградационных действие цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ - 5) на цГМФ в гладких мышечных клеток , выстилающих кровеносные сосуды , снабжающие различные ткани. Эти препараты расширяют в кавернозных из полового члена , что способствует эрекции с сексуальной стимуляции, и могут быть использованы в лечении эректильной дисфункции (ЭД). Силденафил был первым эффективным пероральным препаратом для лечения ЭД. Поскольку PDE5 также присутствует в гладких мышцах стенок артериол в легких , силденафил и тадалафил одобрены FDA для лечения легочной гипертензии . По состоянию на 2019 год оцениваются более широкие преимущества ингибиторов ФДЭ5 для сердечно-сосудистой системы.

Медицинское использование

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (PDE5), такие как силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис) и варденафил (Левитра), клинически показаны для лечения эректильной дисфункции . Силденафил и тадалафил также показаны для лечения некоторых подтипов легочной гипертензии , в то время как тадалафил также разрешен для лечения доброкачественной гиперплазии простаты .

Ингибиторы PDE5 использовались в качестве терапии второй линии в тяжелых случаях феномена Рейно, когда он связан с системным склерозом в соответствии с рекомендациями Европейского общества сосудистой медицины.

Силденафил, прототип ингибитора ФДЭ5, был первоначально обнаружен во время поиска нового лекарства от стенокардии . Исследования 2002 г. изучали его потенциал для усиления нейрогенеза после инсульта , но клинических доказательств его пользы при цереброваскулярных заболеваниях в настоящее время нет.

Противопоказания.

Ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны в течение 24 часов (или 48 часов с тадалафилом) от приема альфа-блокаторов , стимуляторов растворимой гуанилатциклазы или нитратных препаратов, таких как мононитрат изосорбида или динитрат изосорбида . Одновременный прием этих лекарств может привести к опасному для жизни низкому кровяному давлению . Ингибиторы ФДЭ5 также противопоказаны пациентам с предшествующей неартериальной передней ишемической оптической нейропатией и наследственными заболеваниями глаз.

Несмотря на первоначальные опасения по поводу неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, которым назначены ингибиторы ФДЭ5, несколько долгосрочных исследований установили безопасность этих препаратов как у здоровых пациентов, так и у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Побочные эффекты

Все ингибиторы ФДЭ5 обычно хорошо переносятся. Возникновение побочных эффектов или нежелательных лекарственных реакций (НЛР) с ингибиторами ФДЭ5 зависит от дозы и типа агента. Головная боль - очень частая НЛР, встречающаяся у> 10% пациентов. Другие распространенные нежелательные реакции включают головокружение, приливы, диспепсию , заложенность носа или ринит. Боль в спине и мышцах также чаще встречается у пациентов, принимающих тадалафил.

В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) объявило, что предупреждение о возможной внезапной потере слуха будет добавлено к этикеткам ингибиторов PDE5.

С 2007 года появились данные, позволяющие предположить, что ингибиторы ФДЭ5 могут вызывать переднюю оптическую невропатию , хотя абсолютное увеличение риска невелико.

Наконец, есть опасения, что ингибиторы ФДЭ5 могут увеличить риск неонатальной смертности у беременных женщин, и испытания, изучающие использование препаратов для ограничения роста плода , были приостановлены.

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы PDE5 в основном метаболизируются ферментной системой цитохрома P450 , особенно CYP3A4 . Существует возможность неблагоприятного взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, включая ингибиторы протеазы ВИЧ , кетоконазол и итраконазол , хотя совместное введение не было связано с изменениями в безопасности или эффективности любого агента. Комбинация с нитровазодилататорами, такими как нитроглицерин и ТЭН , противопоказана, поскольку может возникнуть потенциально опасная для жизни гипотензия . Ингибиторы ФДЭ5 не взаимодействуют синергетически с другими гипотензивными препаратами.

Примеры

Тадалафил СТАДА Фарма - Т20 - 20 мг

История ингибитора PDE5 начинается с работы британского врача и физиолога Генри Хайда Солтера, который в 1886 году заметил, что его симптомы астмы уменьшились после того, как он выпил чашку крепкого кофе. Теперь мы знаем, что это произошло из-за бронхолитических свойств кофеина , неселективного, хотя и слабого ингибитора ФДЭ5. В 1986 году ученые Pfizer из Сэндвича, Великобритания , начали доклиническую работу по разработке ингибитора ФДЭ5 (позже известного как цитрат силденафила ) для лечения стенокардии .

Силденафил , тадалафил , варденафил и аванафил являются основными агентами на рынке во всем мире, хотя mirodenafil , уденафил и lodenafil доступны в некоторых странах. Другие агенты со слабыми ингибирующими свойствами PDE5 включают запринаст и икариин .

Хотя все ингибиторы PDE5 имеют один и тот же механизм действия, каждый агент имеет разные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые влияют на скорость его действия, продолжительность его действия и его побочные эффекты. Примечательно, что хотя все ингибиторы PDE5 предпочтительно ингибируют PDE5, степень, в которой они также ингибируют другие фосфодиэстеразы, влияет на профиль их побочных эффектов. Например, силденафил также ингибирует PDE6, который присутствует в сетчатке глаза; Считается, что эта реакция отвечает за временные визуальные изменения, которые испытывают некоторые пациенты, принимающие силденафил. Аналогичным образом тадалафил также ингибирует PDE11, который присутствует в простате, хотя не сообщалось о влиянии на фертильность. Хотя агенты, более селективные в отношении PDE5, находились в разработке, эти испытания были приостановлены, вероятно, из-за насыщения рынка введением агентов с широким положительным действием на сердечно-сосудистую систему, таких как ингибиторы SGLT2 и антагонисты рецепторов эндотелина .

Тем не менее, ингибиторы ФДЭ5, уже представленные на рынке для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии , проходят исследования при нескольких состояниях, таких как резистентная гипертензия , инфаркт миокарда , сердечная недостаточность , перемежающаяся хромота , феномен Рейно , хроническая болезнь почек и сахарный диабет, благодаря нашему большему признанию их широкие физиологические свойства.

Механизм действия

Часть физиологического процесса вазодилатации включает высвобождение оксида азота (NO) эндотелиальными клетками сосудов, который затем диффундирует к соседним клеткам гладких мышц сосудов. Здесь NO активирует растворимую гуанилатциклазу, которая превращает гуанозинтрифосфат (GTP) в циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), главный эффектор системы. Например, в половом члене высвобождение NO на высоких уровнях из эндотелиальных клеток и нервов полового члена во время сексуальной стимуляции приводит к расслаблению гладкой сосудистой сети пещеристого тела , вызывая вазоконгестию и устойчивую эрекцию.

Ингибиторы ФДЭ5 продлевают действие цГМФ, ингибируя его расщепление ферментом ФДЭ5, который обнаружен во всем организме. В половом члене ингибиторы ФДЭ5 усиливают действие цГМФ, продлевая эрекцию и повышая сексуальное удовлетворение. Однако ингибиторы ФДЭ5 не вызывают эрекции без сексуальной стимуляции.

Помимо их гемодинамических эффектов, в нескольких экспериментах было показано, что ингибиторы PDE5 обладают противовоспалительными, антиоксидантными, антипролиферативными и метаболическими свойствами. Однако необходимы более масштабные и долгосрочные исследования, чтобы установить их эффективность и безопасность по сравнению с другими лекарствами при других заболеваниях.

Смотрите также

Рекомендации

дальнейшее чтение