Путь PI3K / AKT / mTOR - PI3K/AKT/mTOR pathway

Сигнальный путь mTOR.

Путь PI3K / AKT / mTOR является внутриклеточным сигнальным путем, важным для регуляции клеточного цикла . Следовательно, это напрямую связано с клеточным покоем , пролиферацией , раком и долголетием. Активация PI3K фосфорилирует и активирует AKT , локализуя его в плазматической мембране . AKT может иметь ряд последующих эффектов, таких как активация CREB , ингибирование p27 , локализация FOXO в цитоплазме, активация PtdIns- 3ps и активация mTOR, которые могут влиять на транскрипцию p70 или 4EBP1. Существует множество известных факторов, которые усиливают путь PI3K / AKT, включая EGF , shh , IGF-1 , инсулин и CaM. И лептин, и инсулин задействуют передачу сигналов PI3K для регуляции метаболизма. Этому пути противодействуют различные факторы, включая PTEN , GSK3B и HB9.

При многих формах рака этот путь является сверхактивным, что снижает апоптоз и способствует пролиферации. Однако этот путь необходим для стимулирования роста и пролиферации по сравнению с дифференцировкой взрослых стволовых клеток , особенно нервных стволовых клеток . Исследователи пытаются определить сложность поиска подходящего количества разрастания и дифференциации, чтобы использовать этот баланс при разработке различных методов лечения. Кроме того, было обнаружено, что этот путь является необходимым компонентом долгосрочной нервной потенциации .

Пролиферация нервных стволовых клеток

Ответ на глюкозу

Нервные стволовые клетки (НСК) в головном мозге должны найти баланс между поддержанием своей мультипотентности за счет самообновления и пролиферации, в отличие от дифференциации и перехода в состояние покоя. Путь PI3K / AKT имеет решающее значение в этом процессе принятия решений. НСК способны ощущать изменения в головном мозге или во всем организме и реагировать на них. Когда уровень глюкозы в крови резко повышается, поджелудочная железа выделяет инсулин. Активация рецепторов инсулина активирует путь PI3K / AKT, который способствует пролиферации. Таким образом, когда в организме высокий уровень глюкозы и избыток энергии, активируется путь PI3K / AKT и NSC имеют тенденцию к пролиферации. Когда количество доступной энергии низкое, путь PI3K / AKT менее активен, и клетки переходят в состояние покоя. Частично это происходит, когда AKT фосфорилирует FOXO, удерживая FOXO в цитоплазме. FOXO, когда дефосфорилирован, может проникать в ядро ​​и работать как фактор транскрипции, способствуя экспрессии различных опухолевых супрессоров, таких как p27 и p21 . Эти опухолевые супрессоры заставляют НСК войти в состояние покоя. Нокауты FOXO теряют способность клеток переходить в состояние покоя, а также клетки теряют характер нервных стволовых клеток, возможно, переходя в состояние, подобное раку.

PTEN

Путь PI3K / AKT содержит естественный ингибитор, называемый PTEN , функция которого заключается в ограничении пролиферации в клетках, помогая предотвратить рак. Было показано, что отключение PTEN увеличивает массу мозга из-за происходящей нерегулируемой пролиферации. PTEN работает путем дефосфорилирования PIP3 в PIP2, что ограничивает способность AKT связываться с мембраной, снижая ее активность. Дефицит PTEN может быть компенсирован ниже по течению, чтобы спасти дифференциацию или состояние покоя. По этой причине выбивание PTEN не так серьезно, как выбивание FOXO.

CREB

Элемент ответа цАМФ CREB тесно связан с решением клетки пролиферировать или нет. Клетки, которые вынуждены сверхэкспрессировать AKT, увеличивают количество CREB и пролиферацию по сравнению с клетками дикого типа. Эти клетки также экспрессируют меньше маркеров глиальных и нервных клеток, таких как GFAP или β-тубулин . Это связано с тем, что CREB является фактором транскрипции, который влияет на транскрипцию циклина А, который способствует пролиферации. Напр., Взрослые клетки-предшественники нейронов гиппокампа нуждаются в отложении в качестве стволовых клеток для дальнейшей дифференцировки. Это регулируется Shh . Shh работает через зависимость от медленного синтеза белка, которая стимулирует другие каскады, которые работают синергетически с путем PI3K / AKT, вызывая пролиферацию. Затем другой путь может быть отключен, и эффекты пути PI3K / AKT становятся недостаточными для остановки дифференцировки. Специфика этого пути неизвестна.

Роли в раке

При раке яичников

Путь PI3K / AKT / mTOR является центральным регулятором рака яичников . Киназы PIM сверхэкспрессируются при многих типах рака, а также способствуют регуляции рака яичников . Было обнаружено, что PIM прямо или косвенно активирует mTOR и его вышестоящие эффекторы, такие как AKT. Кроме того, киназы PIM могут вызывать фосфорилирование IRS, что может изменять PI3K . Это указывает на тесное взаимодействие PIM с каскадом PI3K / AKT / mTOR и его компонентами. Также сообщалось, что AKT выполняет фосфорилирование BAD в клетках OC. PIM и сеть PI3K / AKT / mTOR могут ингибировать экспрессию P21 и P27 в клетках OC. Эти данные указывают на сильную возможность взаимодействия и значимости киназ PIM и сети PI3K / AKT / mTOR в регуляции рака яичников. Однако определение этого пути при раке яичников было сложной задачей, поскольку в нескольких исследованиях не удалось достичь достаточной клинической пользы.

При раке груди

При многих видах рака молочной железы аберрации пути PI3K / AKT / mTOR являются наиболее частыми геномными аномалиями. Наиболее распространенные известные аберрации включают мутацию гена PIK3CA и мутации потери функции или эпигенетическое молчание фосфатазы и гомолога тензина (PTEN). Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) / протеинкиназа B (Akt) / мишень рапамицина (mTOR) млекопитающих активируется примерно в 30-40% случаев РМЖ. В TNBC онкогенная активация пути PI3K / AKT / mTOR может происходить как функция сверхэкспрессии вышестоящих регуляторов, таких как EGFR , активирующих мутаций PIK3CA , потери функции или экспрессии фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) и богатого пролином полифосфатазы инозитола, которые являются ингибиторами PI3K. Это согласуется с гипотезой о том, что ингибиторы PI3K могут преодолевать резистентность к эндокринной терапии, когда она приобретается.

При уротелиальном раке

PIK3CA часто имеет функциональные мутации при уротелиальном раке. Подобно PI3Ka, PI3Kb экспрессируется во многих различных клетках и в основном участвует в активации тромбоцитов и развитии тромботических заболеваний. Исследования показали, что PI3Kb также способствует пролиферации опухолей. В частности, он играет важную роль в онкогенезе при PTEN- негативных злокачественных опухолях. Сообщается, что вмешательство в ген PI3Kb может быть терапевтическим подходом к высокому риску рака мочевого пузыря с мутантным PTEN и потерей E-кадгерина . Специфические ингибиторы изоформ PI3Kb являются потенциальным средством лечения рака с дефицитом PTEN.

При раке простаты

Путь PI3K является основным источником лекарственной устойчивости при раке простаты . Это особенно верно в отношении кастратрезистентного рака предстательной железы, когда опухоли становятся устойчивыми к терапии по депривации андрогенов , что блокирует способность опухолей использовать гормон андроген для роста. Это связано со сложным механизмом обратной связи, который существует между рецептором андрогена и путем PI3K. Как и в случае с другими типами опухолей, мутации в ключевых генах этого пути могут приводить к гиперактивации этого пути, например, в PIK3CA. Увеличение числа копий PIK3CA и повышенная экспрессия мРНК также, среди прочего, увеличивает активацию пути при раке простаты. Было показано, что прирост в соседней генетической области 3q26.31-32 происходит совместно с рядом ближайших членов семейства PI3K, включая PIK3CA , PIK3CB и PIK3R4 , что приводит к транскрипционным изменениям в PIK3C2G , PIK3CA, PIK3CB, PIK3R4, а также в связанных с ними путях. с пролиферацией клеток . Эти большие увеличения охвата ассоциируются со степенью Глисона , стадией опухоли , метастазами в лимфатические узлы и другими агрессивными клиническими особенностями. У пациентов, получавших ингибиторы PI3K, пациенты с увеличением числа копий в PIK3CB, по- видимому, имели повышенную лекарственную чувствительность.

Методы лечения

Ингибитор PI3K

Ингибиторы PI3K могут преодолеть лекарственную устойчивость и улучшить исходы рака груди (ABC). Различные ингибиторы PI3K проявляют разный эффект против различных типов PI3K. Ингибиторы пан-PI3K класса IA ​​изучены более широко, чем ингибиторы, специфичные для изоформ; Пиктилизиб является еще одним ингибитором пан-PI3K с большей активностью ингибитора α-субъединицы, чем бупарлизиб. Иделалисиб - первый ингибитор PI3K, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, он используется для лечения рецидивирующего / рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза / малой лимфоцитарной лимфомы и фолликулярной лимфомы. Копанлисиб одобрен для лечения рецидивов фолликулярной лимфомы у пациентов, которые ранее получали как минимум два системных лечения. Дувелисиб одобрен для лечения рецидивирующей / рефрактерной хронической лимфоцитарной лейкемии / малой лимфоцитарной лимфомы (CLL / SLL) и рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомы - оба показания для пациентов, которые ранее получали как минимум два курса лечения.

Ингибитор Akt

AKT находится ниже по течению по отношению к PI3K и ингибируется Ipatasertib. Akt является киназой семейства AGC и центральным интегральным сигнальным узлом пути PAM . Существует три изофермента Akt: Akt1, Akt2 и Akt3. Низкомолекулярные ингибиторы Akt1 могут быть особенно полезны для нацеливания на опухоли с высокой распространенностью активирующих мутаций Akt1 E17K, что наблюдается в 4-6% случаев рака груди и 1-2% рака прямой кишки. Исследования ингибирования Akt были сосредоточены на ингибировании двух различных сайтов связывания: (1) аллостерического кармана неактивного фермента и (2) сайта связывания АТФ. Ингибиторы аллостерических Akt, выделенные MK-2206, были тщательно изучены в клинических условиях; Недавно были идентифицированы дополнительные аллостерические ингибиторы Akt. ARQ-092 представляет собой мощный ингибитор pan-Akt, который может подавлять рост опухоли доклинически и в настоящее время проходит фазу I клинических исследований.

ингибитор mTOR

Существует значительная корреляция фосфорилированного mTOR с выживаемостью пациентов с I и II стадиями TNBC . Созданная пациентом модель TNBC ксенотрансплантата, тестирующая ингибитор mTOR рапамицин, показала ингибирование роста опухоли на 77–99%, что значительно больше, чем при использовании доксорубицина; Исследования фосфорилирования белков показали, что конститутивная активация пути mTOR снижалась при лечении.

Двойные ингибиторы PI3K / AKT / mTOR

Было высказано предположение, что блокада пути PI3K / AKT / mTOR может привести к повышению противоопухолевой активности TNBC . Доклинические данные показали, что комбинация соединений, нацеленных на различные родственные молекулы пути PI3K / AKT / mTOR, приводит к синергической активности. На основе этих открытий продолжают разрабатываться новые соединения, нацеленные одновременно на разные компоненты пути PI3K / AKT / mTOR. Например, гедатолисиб ингибирует мутантные формы PI3K-α с повышенной киназной активностью в концентрациях, эквивалентных IC50 для PI3K-α дикого типа. Изоформы PI3K-β, -δ и -γ ингибировались гедатолисибом в концентрациях, примерно в 10 раз превышающих концентрации, наблюдаемые для PI3K-α. Другим преимуществом одновременного воздействия на PI3K и mTOR является последующее более сильное ингибирование петель обратной связи, положительных по рецепторной тирозинкиназе, наблюдаемое при изолированном ингибировании PI3K . Гедатолисиб в настоящее время разрабатывается для лечения TNBC в комбинации с конъюгатом антитело PTK7-лекарственное средство. Апитолисиб (GDC-0980) - ингибитор PI3K (субъединицы α, δ и γ), который также нацелен на mTORC.

Ко-таргетная терапия пути PI3K

Существует множество клеточных сигнальных путей, которые демонстрируют перекрестную связь с путем PI3K, что потенциально позволяет раковым клеткам избежать ингибирования PI3K. Таким образом, ингибирование пути PI3K наряду с другими мишенями может предложить синергетический ответ, такой как наблюдаемый при совместном подавлении PI3K и MEK в клетках рака легких. Совсем недавно было предложено совместное нацеливание пути PI3K с киназами PIM, при этом многочисленные доклинические исследования предполагают потенциальную пользу этого подхода. Разработка панелей клеточных линий, устойчивых к ингибированию пути PI3K, может привести к идентификации будущих ко-мишеней и лучшему пониманию того, какие пути могут компенсировать потерю передачи сигналов PI3K после лечения препаратом. Комбинированное ингибирование PI3K с более традиционными методами лечения, такими как химиотерапия, также может предложить улучшенный ответ по сравнению с ингибированием только PI3K.

Нервные стволовые клетки

Тип передачи сигналов фактора роста может влиять на то, дифференцируются ли НСК в двигательные нейроны или нет. Праймирование среды с помощью FGF2 снижает активность пути PI3K / AKT, который активирует GSK3β. Это увеличивает экспрессию HB9. Непосредственное ингибирование PI3K в NSC приводит к образованию популяции клеток, которые являются чисто HB9 + и дифференцируются с повышенной эффективностью в двигательные нейроны. При трансплантации этих клеток в разные части крыс образуются двигательные нейроны независимо от микросреды трансплантированных клеток. После повреждения нервные стволовые клетки вступают в фазу восстановления и экспрессируют высокие уровни PI3K для усиления пролиферации. Это лучше для выживания нейронов в целом, но за счет генерации мотонейронов. Поэтому поврежденным двигательным нейронам может быть трудно восстановить свои способности. Целью современных исследований является создание нервных стволовых клеток, которые могут пролиферировать, но при этом дифференцироваться в двигательные нейроны. Снижение эффекта пути PI3K и усиление эффекта GSK3β и HB9 в NSC является потенциальным способом генерации этих клеток.

Ингибиторы PTEN

PTEN является опухолевым супрессором, который ингибирует путь PI3K / AKT. Ингибиторы PTEN, такие как биспероксованадий, могут усиливать путь PI3K / AKT, способствуя миграции, выживанию и пролиферации клеток. Хотя есть некоторые опасения по поводу возможной дисрегуляции клеточного цикла и туморогенеза, временное и умеренное ингибирование PTEN может обеспечить нейрозащиту от черепно-мозговой травмы и улучшить восстановление ЦНС за счет восстановления утраченных связей в результате аксоногенеза . Лечебное значение ингибиторов PTEN еще предстоит определить.

Долгосрочное потенцирование

Для того, чтобы произошло долгосрочное потенцирование (ДП), должна быть стимуляция рецепторов NMDA , которая заставляет рецепторы AMPA вставляться постсинаптически . PI3K связывается с рецепторами AMPA в консервативной области, чтобы ориентировать рецепторы в мембране, особенно в субъединице GluR. Активность PI3K увеличивается в ответ на ионы кальция и СаМ . Кроме того, AKT локализует PtdIns-3Ps в постсинапсе, который рекрутирует стыковочные белки, такие как tSNARE и Vam7. Это напрямую приводит к стыковке AMPA в постсинапсе. mTOR активировал p70S6K и инактивировал 4EBP1, который изменяет экспрессию гена, чтобы позволить LTP возникать. Длительная тренировка условного рефлекса страха у крыс влияла, но не оказывала никакого эффекта на краткосрочное кондиционирование. В частности, была потеряна обусловленность страха миндалевидного тела. Это тип следовой обусловленности, которая представляет собой форму обучения, которая требует ассоциации условного стимула с безусловным стимулом. Этот эффект терялся при нокдаунах PI3K и усиливался при сверхэкспрессии PI3K.

Роль в росте мозга

Помимо своей роли в синаптической пластичности, описанной выше, сигнальный путь PI3K-AKT также играет важную роль в росте мозга, который изменяется при нарушении передачи сигналов PI3K. Например, внутричерепной объем также связан с этим путем, в частности с интронными вариантами AKT3 . Первоначально гормон щитовидной железы был определен как основной регулятор роста и познания мозга, и недавние данные показали, что гормон щитовидной железы оказывает некоторые из своих эффектов на созревание и пластичность синапсов через PI3K.

Смотрите также

использованная литература