ПТПН11 - PTPN11
Тирозин-протеинфосфатаза нерецепторного типа 11 ( PTPN11 ), также известная как протеин-тирозинфосфатаза 1D ( PTP-1D ), фосфатаза-2, содержащая домен области 2 гомологии Src ( SHP-2 ), или протеин-тирозинфосфатаза 2C ( PTP -2c ) представляет собой фермент , который у человека кодируется PTPN11 геном . PTPN11 представляет собой протеинтирозинфосфатазу (PTP) Shp2.
PTPN11 является членом семейства протеинтирозинфосфатаз (PTP). Известно, что PTP представляют собой сигнальные молекулы, которые регулируют множество клеточных процессов, включая рост клеток, дифференцировку, митотический цикл и онкогенную трансформацию. Этот PTP содержит два тандемных домена Src homology-2, которые функционируют как фосфотирозинсвязывающие домены и опосредуют взаимодействие этого PTP с его субстратами. Этот PTP широко экспрессируется в большинстве тканей и играет регулирующую роль в различных событиях передачи сигналов, которые важны для разнообразия клеточных функций, таких как митогенная активация, метаболический контроль, регуляция транскрипции и миграция клеток. Мутации в этом гене являются причиной синдрома Нунана, а также острого миелоидного лейкоза.
Структура и функции
Эта фосфатаза, наряду со своим паралогом, Shp1 , обладает доменной структурой, которая состоит из двух тандемных SH2-доменов на N-конце, за которыми следует домен протеинтирозинфосфатазы (PTP). В неактивном состоянии N-концевой домен SH2 связывает домен PTP и блокирует доступ потенциальных субстратов к активному сайту. Таким образом, Shp2 автоматически подавляется.
После связывания с целевыми фосфотирозильными остатками N-концевой домен SH2 высвобождается из домена PTP, каталитически активируя фермент путем снятия этого аутоингибирования.
Генетические заболевания, связанные с PTPN11
Миссенс-мутации в локусе PTPN11 связаны как с синдромом Нунана, так и с синдромом леопарда .
Это также было связано с метахондроматозом .
Синдром Нунана
В случае синдрома Нунана мутации широко распространены по всей кодирующей области гена, но все они, по-видимому, приводят к гиперактивированным или нерегулируемым мутантным формам белка. Большинство этих мутаций нарушают интерфейс связывания между доменом N-SH2 и каталитическим ядром, необходимый ферменту для поддержания его аутоингибированной конформации.
Синдром леопарда
Мутации, вызывающие синдром леопарда, представляют собой ограниченные области, влияющие на каталитическое ядро фермента, продуцирующего каталитически нарушенные варианты Shp2. В настоящее время неясно, как мутации, приводящие к появлению мутантных вариантов Shp2 с биохимически противоположными характеристиками, приводят к сходным генетическим синдромам человека.
Рак, связанный с PTPN11
Пациенты с подмножеством мутаций PTPN11 синдрома Нунана также имеют более высокую распространенность ювенильных миеломоноцитарных лейкозов (JMML). Активирующие мутации Shp2 также были обнаружены при нейробластоме , меланоме , остром миелоидном лейкозе , раке груди , раке легких , колоректальном раке . Недавно относительно высокая распространенность мутаций PTPN11 (24%) была обнаружена с помощью секвенирования следующего поколения в когорте пациентов с острым миелоидным лейкозом с мутацией NPM1 , хотя прогностическое значение таких ассоциаций не выяснено. Эти данные позволяют предположить, что Shp2 может быть протоонкогеном . Однако сообщалось, что PTPN11 / Shp2 может действовать как опухолевый промотор или супрессор . В модели старых мышей гепатоцит-специфическая делеция PTPN11 / Shp2 способствует передаче воспалительных сигналов через путь STAT3 и воспаление / некроз печени , что приводит к регенеративной гиперплазии и спонтанному развитию опухолей. Снижение экспрессии PTPN11 / Shp2 было обнаружено в субфракции образцов гепатоцеллюлярной карциномы человека (ГЦК) . Бактерия Helicobacter pylori связана с раком желудка, и считается, что это частично опосредовано взаимодействием ее фактора вирулентности CagA с SHP2.
Взаимодействия
PTPN11 взаимодействует с
- CagA ,
- Ген cbl ,
- CD117 ,
- CD31 ,
- CEACAM1 ,
- Рецептор эпидермального фактора роста ,
- Эрк
- FRS2 ,
- GAB1 ,
- GAB2 ,
- GAB3 ,
- Гликопротеин 130 ,
- Grb2 ,
- Рецептор гормона роста ,
- HoxA10 ,
- Рецептор инсулина ,
- Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 ,
- IRS1 ,
- Янус киназа 1 ,
- Янус киназа 2 ,
- LAIR1 ,
- LRP1 ,
- PDGFRB ,
- PI3K → Акт.
- PLCG2 ,
- ПТК2Б ,
- Рас
- SLAMF1 ,
- SOCS3 ,
- SOS1 ,
- STAT3 ,
- STAT5A и
- STAT5B .
Фактор вирулентности H Pylori CagA
CagA - это белок и фактор вирулентности, вставленный Helicobacter pylori в эпителий желудка. После активации фосфорилированием SRC CagA связывается с SHP2, аллостерически активируя его. Это приводит к морфологическим изменениям, аномальным митогенным сигналам и устойчивой активности, которая может привести к апоптозу клетки-хозяина. Эпидемиологические исследования показали роль cagA-положительных H. pylori в развитии атрофического гастрита , язвенной болезни и рака желудка .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Маррон МБ, Хьюз Д.П., Маккарти М.Дж., Бомонт Э.Р., Бриндл Н.П. (2000). «Взаимодействие эндодомена тирозинкиназы рецептора Tie-1 с SHP2: потенциальные сигнальные механизмы и роли в ангиогенезе». Ангиогенез . Adv. Exp. Med. Биол . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 476 . С. 35–46. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-4221-6_3 . ISBN 978-1-4613-6895-3. PMID 10949653 .
- Картер-Су К., Руи Л., Стофега М. Р. (2000). «SH2-B и SIRP: JAK2-связывающие белки, которые модулируют действие гормона роста». Недавняя прог. Horm. Res . 55 : 293–311. PMID 11036942 .
- Ion A, Tartaglia M, Song X, Kalidas K, van der Burgt I, Shaw AC, Ming JE, Zampino G, Zackai EH, Dean JC, Somer M, Parenti G, Crosby AH, Patton MA, Gelb BD, Jeffery S ( 2002). «Отсутствие мутаций PTPN11 в 28 случаях кожно-кардиологического синдрома». Гм. Genet . 111 (4–5): 421–7. DOI : 10.1007 / s00439-002-0803-6 . PMID 12384786 . S2CID 27085702 .
- Hugues L, Cavé H, Philippe N, Pereira S, Fenaux P, Preudhomme C (2006). «Мутации PTPN11 редки при миелоидных злокачественных новообразованиях у взрослых». Haematologica . 90 (6): 853–4. PMID 15951301 .
- Тарталья М, Гелб Б.Д. (2005). «Зародышевые и соматические мутации PTPN11 при заболеваниях человека». Европейский журнал медицинской генетики . 48 (2): 81–96. DOI : 10.1016 / j.ejmg.2005.03.001 . PMID 16053901 .
- Огата Т., Ёсида Р. (2006). «Мутации PTPN11 и корреляции генотип-фенотип при синдромах Нунан и LEOPARD». Обзоры детской эндокринологии . 2 (4): 669–74. PMID 16208280 .
- Фэн Г.С. (2007). «Shp2-опосредованная молекулярная передача сигналов в контроле самообновления и дифференцировки эмбриональных стволовых клеток» . Cell Res . 17 (1): 37–41. DOI : 10.1038 / sj.cr.7310140 . PMID 17211446 .
- Эдуард Т., Монтагнер А, Танец М, Конте Ф, Ярт А, Парфе Б, Таубер М, Саллес Дж. П., Рейналь П. (2007). «Как мутации Shp2, которые противоположно влияют на его биохимическую активность, приводят к синдромам с перекрывающимися симптомами?». Клетка. Мол. Life Sci . 64 (13): 1585–90. DOI : 10.1007 / s00018-007-6509-0 . PMID 17453145 . S2CID 25934330 .
