Пальмитоилэтаноламид - Palmitoylethanolamide

Пальмитоилэтаноламид
Скелетная формула пальмитоилэтаноламида
Имена
Предпочтительное название IUPAC
N - (2-гидроксиэтил) гексадеканамид
Другие имена
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
Сокращения PEA
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.008.062 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
КЕГГ
MeSH пальмидрол
UNII
  • InChI = 1S / C18H37NO2 / c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-18 (21) 19-16-17-20 / ч20H, 2-17H2,1H3, (H, 19,21) ☒N
    Ключ: HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N ☒N
  • SnapchatCCCCCCCCCC (= O) NCCO
Характеристики
C 18 H 37 N O 2
Молярная масса 299,499  г · моль -1
Появление Белые кристаллы
Плотность 910 мг мл -1
Температура плавления От 93 до 98 ° C (от 199 до 208 ° F, от 366 до 371 K)
журнал P 5,796
Опасности
точка возгорания 323,9 ° С (615,0 ° F, 597,0 К)
Родственные соединения
Родственные соединения
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?) проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Пальмитоилэтаноламид ( ПЭА ) - это эндогенный амид жирной кислоты , принадлежащий к классу агонистов ядерного фактора. ПЭА изучался в системах in vitro и in vivo с использованием экзогенно добавленного или дозированного соединения; есть свидетельства того, что он связывается с ядерным рецептором, через который он оказывает множество биологических эффектов, некоторые из которых связаны с хроническим воспалением и болью.

Предполагается, что основной мишенью PEA является альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-α). PEA также имеет сродство к каннабиноидоподобным G-связанным рецепторам GPR55 и GPR119 . PEA не может строго считаться классическим эндоканнабиноидом, потому что ему не хватает сродства к каннабиноидным рецепторам CB1 и CB2 . Однако первичные исследования подтверждают вывод о том, что присутствие ПЭА (или других структурно связанных N-ацилэтаноламинов ) усиливает активность анандамида за счет « эффекта окружения ».

Некоторые отчеты о первичных исследованиях подтверждают вывод о том, что уровни PEA изменены и что эндоканнабиноидная система (ECS) «несбалансирована» при остром и хроническом воспалении. В первичной исследовательской статье, например, сообщается, что нарушение регуляции каннабиноидных рецепторов и их эндогенных лигандов сопровождает развитие и прогрессирование нейровоспаления, вызванного β-амилоидом.

В некоторых первичных исследованиях было показано, что ПЭА обладает противовоспалительными , антиноцицептивными , нейропротекторными и противосудорожными свойствами.

Ранние и недавние исследования

Пальмитоилэтаноламид был открыт в 1957 году. Показания к его применению в качестве противовоспалительного и обезболивающего появились еще до 1980 года. В том же году исследователи описали то, что они назвали «N- (2-гидроксиэтил) -пальмитамид», как естественное противовоспалительное средство. заявляя: «Нам удалось выделить кристаллический противовоспалительный фактор из лецитина соевых бобов и идентифицировать его как ( S ) - (2-гидроксиэтил) -пальмитамид. Это соединение также было выделено из фосфолипидной фракции яичного желтка и из экстрагированного гексаном арахисовая мука ".

В 1975 году чешские врачи описали результаты клинического исследования боли в суставах, в котором проверялось обезболивающее действие аспирина по сравнению с ПЭА; Сообщалось, что оба препарата усиливают движения в суставах и уменьшают боль. В 1970 году производитель лекарств Spofa в Чехословакии представил Импульсин , таблетированную дозу ПЭА, для лечения и профилактики гриппа и других респираторных инфекций. В Испании компания Almirall представила Палмидрол в таблетках и суспензиях в 1976 году по тем же показаниям.

В середине 1990-х была описана связь между анандамидом и ПЭА; Экспрессия рецепторов тучных клеток, чувствительных к двум молекулам, была продемонстрирована Леви-Монтальчини и соавторами. В течение этого периода появилось больше информации о функциях эндогенных производных жирных кислот, и были исследованы такие соединения, как олеамид , пальмитоилэтаноламид, 2-линеоилглицерин и 2-пальмитоилглицерин, на предмет их способности модулировать болевую чувствительность и воспаление с помощью того, что в то время считалось быть эндоканнабиноидным сигнальным путем. В апреле 2021 года китайский производитель фармацевтической продукции Cofttek начал массовое производство ПЭА.

Первичные отчеты также предоставили доказательства того, что PEA подавляет гиперактивные тучные клетки дозозависимым образом и что он также может облегчить болевое поведение, вызванное моделями боли у мышей. ПЭА и родственные соединения, такие как анандамид, также, по-видимому, обладают синергетическим действием в моделях боли и анальгезии.

Модели животных

В различных моделях на животных ПЭА, кажется, имеет многообещающие результаты; исследователи смогли продемонстрировать соответствующую клиническую эффективность при различных расстройствах, от рассеянного склероза до нейропатической боли.

В тесте принудительного плавания на мышах пальмитоилэтаноламид был сопоставим с флуоксетином при депрессии . Итальянское исследование, опубликованное в 2011 году, показало, что ПЭА снижает повышенное внутриглазное давление при глаукоме . В модели травмы позвоночника ПЭА уменьшал результирующий неврологический дефицит за счет уменьшения инфильтрации и активации тучных клеток. PEA в этой модели также снижает активацию микроглии и астроцитов . Его активность в качестве ингибитора воспаления противодействует реактивному астроглиозу, индуцированному бета-амилоидным пептидом, в модели, имеющей отношение к нейродегенерации, вероятно, через механизм действия PPAR-α . В моделях инсульта и других травм ЦНС ПЭА проявлял нейропротекторные свойства.

Животные модели хронической боли и воспаления

Хроническая боль и невропатическая боль - показания, при которых в клинике существует большая неудовлетворенная потребность. ПЭА был протестирован на различных моделях животных на предмет хронической и невропатической боли. Поскольку каннабиноиды, такие как THC , доказали свою эффективность при состояниях невропатической боли. Анальгетический и антигипералгезический эффекты ПЭА в двух моделях острой и стойкой боли, по-видимому, объяснялись, по крайней мере, частично, через синтез нейростероидов de novo . В модели хронической гранулематозной боли и воспаления ПЭА может предотвращать образование и прорастание нервов, механическую аллодинию, а ПЭА ингибирует активацию ганглиев задних корешков , что является признаком прекращения невропатической боли. Механизм действия ПЭА как обезболивающей и противовоспалительной молекулы, вероятно, основан на разных аспектах. ПЭА подавляет высвобождение как предварительно сформированных, так и вновь синтезированных медиаторов тучных клеток, таких как гистамин и TNF-альфа . PEA, а также его аналог адельмидрол (диамидное производное азелаиновой кислоты) могут подавлять активность тучных клеток. PEA снижает экспрессию циклооксигеназы-2 (COX-2) и индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и предотвращает деградацию IkB-альфа и ядерную транслокацию p65 NF-kappaB , последняя связана с PEA в качестве эндогенного агониста PPAR-альфа. В 2012 году стало ясно, что ПЭА может также уменьшить реперфузионное повреждение и негативное влияние шока на различные параметры исхода, такие как почечная дисфункция, ишемическое повреждение и воспаление, скорее всего, через путь PPAR-альфа. Среди измеренных маркеров реперфузии и воспаления ПЭА может снижать повышение креатинина, γGT, AST, ядерную транслокацию NF-κBp65; активность МПО в почках и уровни MDA, экспрессия нитротирозина, PAR и молекул адгезии, инфильтрация и активация тучных клеток и апоптоз.

Биологические реакции на дозирование ПЭА на животных моделях и на людях исследуются на предмет его участия в механизме восстановления, относящемся к состояниям пациента, связанным с хроническим воспалением и хронической болью. В модели висцеральной боли (воспаление мочевого пузыря ) ПЭА смог ослабить висцеро-висцеральную гиперрефлексию, вызванную воспалением мочевого пузыря, что является одной из причин, почему ПЭА в настоящее время исследуется при синдроме болезненного мочевого пузыря. В другой модели боли в мочевом пузыре, вызванном скипидаром воспалении мочевого пузыря у крысы, ПЭА также ослаблял отраженную гипералгезию дозозависимым образом. Хроническая тазовая боль у пациентов, по-видимому, положительно реагирует на лечение ПЭА.

Активность в ненейрональных клетках

ПЭА, как N- ацилэтаноламин , имеет физико-химические свойства, сравнимые с анандамидом , и, хотя он не является строго эндоканнабиноидом, его часто изучают вместе с анандамидом из-за перекрытия их синтетических и метаболических путей. N- ацилэтаноламины, такие как ПЭА, часто действуют как сигнальные молекулы, активируя рецепторы и регулируя множество физиологических функций. Известно, что PEA активирует внутриклеточные, ядерные и мембранные рецепторы и регулирует многие физиологические функции, связанные с воспалительным каскадом и состояниями хронической боли. Эндоканнабиноидные липиды, такие как ПЭА, широко распространены в природе в различных тканях растений, беспозвоночных и млекопитающих.

Механизм действия ПЭА иногда описывают как антагонизм аутакоидных местных травм (аббревиатура ALIA), а ПЭА по этой номенклатуре представляет собой ALIAmide . Леви-Монтальчини с соавторами в 1993 году представили доказательства того, что липидные амиды типа N-ацилэтаноламина, такие как ПЭА, являются потенциальными прототипами природных молекул, способных модулировать активацию тучных клеток, и ее группа использовала в этом отчете аббревиатуру ALIA. Autocoid представляет собой молекулу , регулирующая, местного производства. ALIAmide - это аутокоид, синтезируемый по требованию в ответ на травму, и действует локально, чтобы противодействовать такой патологии. вскоре после революционной статьи Леви-Монтальчини, тучные клетки оказались важной мишенью для противовоспалительной активности ПЭА. С 1993 года было опубликовано не менее 25 статей о различных эффектах ПЭА на тучные клетки. Эти клетки часто находятся в непосредственной близости от сенсорных нервных окончаний, и их дегрануляция может усиливать ноцицептивный сигнал, поэтому периферические тучные клетки считаются провоспалительными и про-ноцицептивными. Активность ПЭА в настоящее время рассматривается как новый прорыв в лечении нейропатической боли и связанных с ней расстройств, основанных на гиперактивации глии и связанных с ней клеток, например, при диабете и глаукоме. Микроглия играет ключевую роль в явлениях свертывания и центральной сенсибилизации.

Клиническая значимость

Эффекты перорального дозирования ПЭА были изучены на людях и включают клинические испытания различных болевых состояний, воспалительных и болевых синдромов. Суточные дозы составляют от 300 до 1200 мг в сутки. В систематическом метаанализе 2017 года, включающем 10 исследований, включающих данные 786 пациентов, получавших ПЭА по показаниям, связанным с болью, и 512 контрольных пациентов, было обнаружено, что ПЭА значительно снижает боль, чем наблюдалось в контроле ( P <0,001). Положительное влияние также наблюдалось при применении на коже, особенно при атопической экземе, что может быть связано с активацией PPAR альфа.

В ходе анализа двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ПЭА при боли в седалищном поясе в 2015 году число, необходимое для лечения, составило 1,5. Его положительное влияние на хроническую боль и воспалительные состояния, такие как атопическая экзема, по-видимому, происходит в основном из-за активации PPAR-альфа. С 2012 года был опубликован ряд новых исследований, в том числе исследования глаукомы. ПЭА также, по-видимому, является одним из факторов, ответственных за снижение болевой чувствительности во время и после занятий спортом, по сравнению с эндогенными опиатами (эндорфинами).

С клинической точки зрения наиболее важные и многообещающие показания для ПЭА связаны с невропатическими и хроническими болевыми состояниями, такими как диабетическая невропатическая боль, седалищная боль, CRPS, тазовая боль и состояния невропатической боли. В слепом исследовании, о котором сообщалось на конференции, пациенты, страдающие болью от синовита или остеоартрита ВНЧС (всего N = 25), были случайным образом распределены в группы ПЭА или ибупрофена на две недели; уменьшение боли, о котором сообщалось через две недели, было значительно выше в группе, получавшей ПЭА, аналогично для улучшения жевательной функции. В 2012 году сообщалось, что у 20 пациентов, страдающих нейропатией, вызванной талидомидом и бортезомибом, улучшились нервные функции и уменьшилась боль после двухмесячного лечения ПЭА. Авторы отметили, что, хотя эффект плацебо может играть роль в уменьшении боли, изменения в нейрофизиологических показателях четко указывают на то, что ПЭА оказывает положительное действие на группы миелинизированных волокон. Шестнадцать мужчин и четырнадцать женщин страдают от двух основных типов невропатической боли, не поддающейся лечению анальгетиками - периферической диабетической нейропатии (4 мужчины, 7 женщин) или постгерпетической невралгии (12 мужчин, 7 женщин), симптомы которых охватывают восемь категорий боли («жжение» "," костно-суставной "," пирсинг "и т. д.), которые ранее лечились прегабалином, были переведены на ПЭА, после чего лечение прегабалином было постепенно возобновлено; все хорошо отреагировали через 45 дней и продемонстрировали значительное снижение оценки боли (без лекарственного взаимодействия).

В 2013 году был опубликован метаобзор о клинической эффективности и безопасности ПЭА при лечении простуды и гриппа , основанный на отчетах шести двойных слепых плацебо рандомизированных контролируемых исследований , посвященных предполагаемым противовоспалительным и ретинопротекторным эффектам ПЭА.

В 2019 году значительное увеличение амидов жирных кислот, включая ПЭА, арахидоноилэтаноламид и олеоилэтаноламид, было отмечено у шотландской женщины с ранее недокументированным вариантом врожденной нечувствительности к боли . Это было обнаружено, что является результатом сочетания гипоморфного одного нуклеотидного полиморфизма из жирной кислоты амида - гидролазы (FAAH), наряду с мутацией псевдогена , FAAH-OUT . Псевдоген ранее считался некодирующей ДНК , было обнаружено, что FAAH-OUT способен модулировать экспрессию FAAH, что делает его возможной будущей мишенью для разработки нового обезболивающего / анксиолитического препарата.

В 2020 году PEA был предложен как лекарство, которое может оказаться полезным для лечения воспаления легких, вызванного инфекцией SARS-CoV-2. Фармацевтическая компания под названием FSD Pharma ввела PEA в фазу 1 клинических испытаний под названием FSD-201 и получила одобрение FDA на переход к фазе 2a по этому показанию.

Метаболизм

ПЭА метаболизируется клеточными ферментами амидгидролаза жирных кислот (FAAH) и амидгидролазой N-ацилэтаноламиновой кислоты (NAAA), последняя из которых более специфична к ПЭА по сравнению с другими амидами жирных кислот.

Безопасность

ПЭА обычно считается безопасным и не вызывает побочных реакций на лекарства (НЛР) или лекарственного взаимодействия. Исследование 2016 года, в котором оценивались утверждения о безопасности в шестнадцати клинических испытаниях, шести отчетах о случаях / пилотных исследованиях и метаанализе ПЭА в качестве анальгетика, пришло к выводу, что для периодов лечения до 49 дней клинические данные свидетельствуют против серьезных побочных эффектов при частоте 1 / 200 или больше. Объединенный метаанализ 2016 года, включающий двенадцать исследований, показал, что серьезных нежелательных реакций не было зарегистрировано и / или не было зарегистрировано. Данных о взаимодействии с ПЭА не поступало. Основываясь на своем механизме, можно предположить, что ПЭА может взаимодействовать с другими агонистами PPAR-α, используемыми для лечения высоких триглицеридов; это остается неподтвержденным.


использованная литература

дальнейшее чтение

Смотрите также