Паракринная передача сигналов - Paracrine signaling

Паракринная сигнализация - это форма клеточной сигнализации , тип клеточной коммуникации, при которой клетка вырабатывает сигнал, вызывающий изменения в соседних клетках, изменяя поведение этих клеток. Сигнальные молекулы, известные как паракринные факторы, распространяются на относительно короткие расстояния (местное действие), в отличие от передачи сигналов клетками эндокринными факторами , гормонами, которые перемещаются на значительно большие расстояния через систему кровообращения ; юкстакриновые взаимодействия ; и аутокринная сигнализация . Клетки, вырабатывающие паракринные факторы, секретируют их во внеклеточную среду. Затем факторы перемещаются в соседние клетки, в которых полученный градиент фактора определяет результат. Однако точное расстояние, на которое могут пройти паракринные факторы, неизвестно.

Обзор путей передачи сигналов.

Хотя паракринная передача сигналов вызывает разнообразный набор ответов в индуцированных клетках, большинство паракринных факторов используют относительно упорядоченный набор рецепторов и путей. Фактически, известно, что разные органы в организме - даже у разных видов - используют одинаковые наборы паракринных факторов в дифференцированном развитии. Высококонсервативные рецепторы и пути могут быть организованы в четыре основных семейства на основе сходных структур: семейство фактора роста фибробластов (FGF), семейство Hedgehog, семейство Wnt и суперсемейство TGF-β . Связывание паракринного фактора с его соответствующим рецептором инициирует каскады передачи сигнала , вызывая различные ответы.

Паракринные факторы вызывают компетентных респондентов

Чтобы паракринные факторы успешно вызывали ответ в принимающей клетке, эта клетка должна иметь соответствующие рецепторы, доступные на клеточной мембране для приема сигналов, также известные как компетентные . Кроме того, отвечающая клетка также должна обладать способностью механически индуцироваться.

Семейство факторов роста фибробластов (FGF)

Хотя семейство паракринных факторов FGF выполняет широкий спектр функций, основные результаты подтверждают идею, что они в первую очередь стимулируют пролиферацию и дифференцировку. Для выполнения множества разнообразных функций FGF могут быть альтернативно сплайсированы или даже иметь разные инициирующие кодоны для создания сотен различных изоформ FGF .

Одна из наиболее важных функций рецепторов FGF (FGFR) заключается в развитии конечностей. Эта передача сигналов включает девять различных альтернативно сплайсированных изоформ рецептора. Fgf 8 и Fgf 10 - два важнейших игрока в развитии конечностей. При инициировании передних конечностей и росте конечностей у мышей аксиальные (продольные) сигналы от промежуточной мезодермы продуцируют Tbx 5, который впоследствии передает сигнал той же мезодерме, чтобы продуцировать Fgf 10. Затем Fgf 10 передает сигнал эктодерме, чтобы начать производство Fgf 8, который также стимулирует продукцию Fgf 10. Удаление Fgf 10 приводит к появлению мышей без конечностей.

Кроме того, паракринная передача сигналов Fgf важна для развивающегося глаза цыплят. FGF 8 мРНК локализуется в том, что отличает в нервные сетчатки от глазного бокала . Эти клетки контактируют с внешними клетками эктодермы, которые в конечном итоге станут линзами.

Фенотип и выживаемость мышей после нокаута некоторых генов FGFR:

Ген нокаута FGFR Выживание Фенотип
Fgf 1 Жизнеспособный Не понятно
Fgf 3 Жизнеспособный Внутреннее ухо, дифференциация скелета (хвоста)
Fgf 4 Смертельный Разрастание внутренней клеточной массы
Fgf 8 Смертельный Дефект гаструляции , развитие ЦНС, развитие конечностей
Fgf 10 Смертельный Развитие нескольких органов (включая конечности, тимус, гипофиз)
Fgf 17 Жизнеспособный Развитие мозжечка

Путь рецепторной тирозинкиназы (RTK)

Паракринная передача сигналов через факторы роста фибробластов и их соответствующие рецепторы использует рецепторный тирозиновый путь. Этот сигнальный путь хорошо изучен с использованием глаз дрозофилы и рака человека.

Связывание FGF с FGFR фосфорилирует холостую киназу и активирует путь RTK. Этот путь начинается на поверхности клеточной мембраны, где лиганд связывается со своим специфическим рецептором. Лиганды, которые связываются с RTK, включают факторы роста фибробластов , эпидермальные факторы роста, факторы роста тромбоцитов и фактор стволовых клеток . Это димеризуется трансмембранный рецептор к другому рецептору РОК, что приводит к аутофосфорилированию и последующему изменение конформации в homodimerized рецептора. Это конформационное изменение активирует спящую киназу каждой RTK на остатке тирозина. В связи с тем, что рецептор проходит через мембрану из внеклеточной среды, через липидный бислой и в цитоплазму , связывание рецептора с лигандом также вызывает трансфосфорилирование цитоплазматического домена рецептора.

Белок адаптера (например, SOS) распознает фосфорилированный тирозин в отношении рецептора. Этот белок функционирует как мост, который соединяет RTK с промежуточным белком (таким как GNRP), запуская внутриклеточный сигнальный каскад. В свою очередь, промежуточный белок стимулирует связанный с GDP Ras к активированному GTP-связанному Ras. GAP в конечном итоге возвращает Ras в неактивное состояние. Активация Ras может инициировать три сигнальных пути ниже Ras: Ras → Raf → MAP-киназный путь, PI3-киназный путь и Ral-путь. Каждый путь приводит к активации факторов транскрипции, которые проникают в ядро, чтобы изменить экспрессию генов.

Диаграмма, показывающая ключевые компоненты пути передачи сигнала. Подробнее см. Статью о пути MAPK / ERK .

Рецептор RTK и рак

Было показано, что паракринная передача сигналов факторов роста между соседними клетками усиливает канцерогенез . Фактически, мутантные формы одного RTK могут играть причинную роль в самых разных типах рака. Протоонкоген Kit кодирует рецептор тирозинкиназы, лиганд которого представляет собой паракринный белок, называемый фактором стволовых клеток (SCF), который важен для гемопоэза (образования клеток в крови). Рецептор Kit и родственные рецепторы тирозинкиназы на самом деле являются ингибирующими и эффективно подавляют активацию рецептора. Мутантные формы рецептора Kit, которые активируются конститутивно независимо от лигандов, обнаруживаются в разнообразном множестве злокачественных новообразований.

Путь RTK и рак

Исследования рака щитовидной железы прояснили теорию о том, что паракринная передача сигналов может способствовать созданию микроокружения опухоли. Хемокинов транскрипции активируется , когда Рас находится в GTP-связанном состоянии. Затем хемокины высвобождаются из клетки и могут свободно связываться с другой соседней клеткой. Паракринная передача сигналов между соседними клетками создает эту петлю положительной обратной связи. Таким образом, конститутивная транскрипция активированных белков формирует идеальную среду для возникновения опухолей. Эффективно, несколько привязок лигандов с рецепторами RTK overstimulates на путях Рас-Raf-МАРК, который сверхэкспрессирует с митогенной и инвазивной способностью клеток.

Путь JAK-STAT

Помимо пути RTK, факторы роста фибробластов также могут активировать сигнальный путь JAK-STAT . Вместо того, чтобы нести ковалентно связанные домены тирозинкиназы, рецепторы Jak-STAT образуют нековалентные комплексы с тирозинкиназами класса Jak ( Janus kinase ). Эти рецепторы связываются с эритропоэтином (важным для эритропоэза ), тромбопоэтином (важным для образования тромбоцитов ) и интерфероном (важным для опосредования функции иммунных клеток).

После димеризации рецепторов цитокинов после связывания лиганда JAK трансфосфорилируют друг друга. Образующиеся фосфотирозины привлекают белки STAT. Белки STAT димеризуются и проникают в ядро, чтобы действовать как факторы транскрипции, чтобы изменить экспрессию генов. В частности, STAT транскрибируют гены, которые способствуют пролиферации и выживанию клеток, такие как myc.

Фенотип и выживаемость мышей после нокаута некоторых генов JAK или STAT:

Нокаут-ген Выживание Фенотип
Jak1 Смертельный Неврологический дефицит
Jak2 Смертельный Нарушение эритропоэза
Stat1 Жизнеспособный Карликовость и человек краниосиностозов синдромы
Stat3 Смертельный Тканевые специфические фенотипы
Stat4 Жизнеспособный дефектная дифференцировка Th1, управляемая IL-12, повышенная восприимчивость к внутриклеточным патогенам

Аберрантный путь JAK-STAT и мутации костей

Путь передачи сигналов JAK-STAT играет важную роль в развитии конечностей, в частности, в его способности регулировать рост костей посредством паракринной передачи сигналов цитокинов. Однако мутации в этом пути приводят к тяжелым формам карликовости: танатофорической дисплазии (летальной) и ахондроплазической карликовости (жизнеспособной). Это происходит из-за мутации в гене Fgf , вызывающей преждевременную и конститутивную активацию фактора транскрипции Stat1 . Деление клеток хондроцитов преждевременно прекращается, что приводит к летальной карликовости. Клетки пластинки роста костей ребер и конечностей не транскрибируются. Таким образом, неспособность грудной клетки к расширению препятствует дыханию новорожденного.

Путь JAK-STAT и рак

Исследования паракринной передачи сигналов через путь JAK-STAT выявили его потенциал в активации инвазивного поведения эпителиальных клеток яичников . Этот переход от эпителия к мезенхиме очень очевиден при метастазировании . Паракринная передача сигналов через путь JAK-STAT необходима при переходе от неподвижных эпителиальных клеток к мобильным мезенхимальным клеткам, которые способны проникать в окружающие ткани. Было обнаружено, что только путь JAK-STAT индуцирует мигрирующие клетки.

Семья Ёжиков

Семейство белков Hedgehog участвует в индукции типов клеток и создании границ тканей и формирования паттерна и обнаруживается во всех двусторонних организмах. Белки Hedgehog были впервые обнаружены и изучены у дрозофилы . Белки Hedgehog производят ключевые сигналы для установления плана конечностей и тела плодовых мушек, а также гомеостаза взрослых тканей, участвующих в позднем эмбриогенезе и метаморфозе . По крайней мере, три гомолога ежа "Drosophila" были обнаружены у позвоночных: звуковой еж, пустынный еж и индийский еж. Sonic hedgehog ( SHH ) играет различные роли в развитии позвонков, опосредуя передачу сигналов и регулируя организацию центральной нервной системы, конечностей и полярности сомитов . Desert hedgehog ( DHH ) экспрессируется в клетках Сертоли, участвующих в сперматогенезе . Индийский еж ( IHH ) экспрессируется в кишечнике и хрящах, что важно для послеродового роста костей.

Сигнальный путь ежа

Продукция репрессора транскрипции CiR, когда Hh не связан с Patched. На схеме «P» обозначает фосфат .
Когда Hh связан с Patched (PTCH), белок Ci может действовать как фактор транскрипции в ядре.

Члены семейства белков Hedgehog действуют путем связывания с трансмембранным « исправленным » рецептором, который связан с « сглажен белком», с помощью которого сигнал ежа может быть трансдукциями . В отсутствие Hedgehog рецептор Patched подавляет действие Smoothened. Ингибирование Smoothened приводит к тому , что белковые комплексы Cubitus interruptus (Ci), Fused и Cos, прикрепленные к микротрубочкам, остаются неповрежденными. В этой конформации белок Ci расщепляется, так что часть белка может проникнуть в ядро ​​и действовать как репрессор транскрипции . При наличии Hedgehog Patched больше не запрещает Smoothened. Тогда активный белок Smoothened способен ингибировать PKA и Slimb, так что белок Ci не расщепляется. Этот интактный белок Ci может проникать в ядро, связываться с белком CPB и действовать как активатор транскрипции , вызывая экспрессию генов Hedgehog-response.

Сигнальный путь ежа и рак

Путь передачи сигналов Hedgehog имеет решающее значение для правильного формирования паттерна и ориентации тканей во время нормального развития большинства животных. Белки Hedgehog вызывают пролиферацию в одних клетках и дифференцировку в других. Аберрантная активация пути Hedgehog связана с несколькими типами рака , в частности с базально-клеточной карциномой . Эта неконтролируемая активация белков Hedgehog может быть вызвана мутациями сигнального пути, который не зависит от лиганда , или мутацией, вызывающей сверхэкспрессию белка Hedgehog, которая будет зависеть от лиганда. Кроме того, было показано, что индуцированная терапией активация пути Hedgehog необходима для прогрессирования опухолей рака простаты после терапии депривацией андрогенов . Эта связь между сигнальным путем Hedgehog и раком человека может обеспечить возможность терапевтического вмешательства в качестве лечения такого рака. Сигнальный путь Hedgehog также участвует в нормальной регуляции популяций стволовых клеток и необходим для нормального роста и регенерации поврежденных органов. Это может обеспечить другой возможный путь туморогенеза через путь Hedgehog.

Wnt семья

Рисунок трех основных путей передачи сигналов Wnt при передаче биологических сигналов.

Семейство белков Wnt включает большое количество гликопротеинов, богатых цистеином . Белки Wnt активируют каскады передачи сигналов через три различных пути: канонический путь Wnt, путь неканонической планарной клеточной полярности (PCP) и неканонический путь Wnt / Ca 2+ . Белки Wnt, по-видимому, контролируют широкий спектр процессов развития и рассматриваются как необходимые для контроля ориентации веретена , полярности клеток, адгезии, опосредованной кадгерином, и раннего развития эмбрионов у многих различных организмов. Текущие исследования показали, что нарушение регуляции передачи сигналов Wnt играет роль в образовании опухолей, потому что на клеточном уровне белки Wnt часто регулируют пролиферацию клеток, морфологию клеток, подвижность клеток и судьбу клеток.

Канонический путь передачи сигналов Wnt

Канонический путь Wnt без Wnt.

В каноническом пути белки Wnt связываются со своим трансмембранным рецептором из семейства белков Frizzled . Связывание Wnt с белком Frizzled активирует белок Disheveled . В активном состоянии белок Disheveled подавляет активность фермента киназы гликогенсинтазы 3 ( GSK3 ). Обычно активный GSK3 предотвращает диссоциацию β-катенина на белок APC , что приводит к деградации β-катенина . Таким образом, ингибированный GSK3 позволяет β-катенину диссоциировать от APC, накапливаться и перемещаться в ядро. В ядре β-катенин связывается с фактором транскрипции Lef / Tcf , который уже работает с ДНК в качестве репрессора, ингибируя транскрипцию генов, которые он связывает. Связывание β-катенина с Lef / Tcf работает как активатор транскрипции, активируя транскрипцию Wnt-чувствительных генов.

Неканонические пути передачи сигналов Wnt

Неканонические пути Wnt обеспечивают путь передачи сигналов для Wnt, который не включает β-catenin . В неканонических путях Wnt влияет на актин и цитоскелет микротрубочек, а также на транскрипцию генов .

Путь неканонической планарной клеточной полярности (PCP)

Неканонический путь планарной клеточной полярности Wnt.

Неканонический путь PCP регулирует морфологию , деление и движение клеток . И снова белки Wnt связываются и активируют Frizzled, так что Frizzled активирует белок Disheveled, который привязан к плазматической мембране через белок Prickle и трансмембранный белок Stbm. Активный Disheveled активирует RhoA GTPase через связанный с Disheveled активатор морфогенеза 1 (Daam1) и белок Rac . Активный RhoA способен вызывать изменения цитоскелета путем активации Roh-ассоциированной киназы (ROCK) и напрямую влиять на транскрипцию генов. Активный Rac может напрямую индуцировать изменения цитоскелета и влиять на транскрипцию генов через активацию JNK.

Неканонического Wnt / Ca 2+ путь

Неканонический путь Wnt / кальция.

Неканонический путь Wnt / Ca 2+ регулирует внутриклеточные уровни кальция . Wnt снова связывается и активируется с Frizzled. Однако в этом случае активированный Frizzled заставляет связанный G-белок активировать фосфолипазу (PLC), которая взаимодействует и расщепляет PIP 2 на DAG и IP 3 . IP 3 может затем связываться с рецептором в эндоплазматическом ретикулуме, высвобождая внутриклеточные запасы кальция и индуцируя кальций-зависимую экспрессию генов.

Сигнальные пути Wnt и рак

Пути передачи сигналов Wnt имеют решающее значение для передачи сигналов между клетками во время нормального развития и эмбриогенеза и необходимы для поддержания взрослой ткани, поэтому нетрудно понять, почему нарушение путей передачи сигналов Wnt может способствовать дегенеративным заболеваниям и раку человека .

Пути передачи сигналов Wnt сложны, в них задействовано множество различных элементов, и поэтому они имеют множество мишеней для неправильной регуляции. Мутации, вызывающие конститутивную активацию сигнального пути Wnt, приводят к образованию опухоли и раку. Аберрантная активация пути Wnt может привести к увеличению пролиферации клеток. Текущие исследования сосредоточены на действии сигнального пути Wnt на регуляцию выбора стволовых клеток для пролиферации и самообновления. Это действие передачи сигналов Wnt по возможному контролю и поддержанию стволовых клеток может обеспечить возможное лечение рака, демонстрирующего аберрантную передачу сигналов Wnt.

Суперсемейство TGF-β

« TGF » (трансформирующий фактор роста) представляет собой семейство белков, которое включает 33 члена, которые кодируют димерные секретируемые полипептиды, регулирующие развитие. Многие процессы развития находятся под его контролем, включая гаструляцию, симметрию оси тела, морфогенез органов и гомеостаз тканей у взрослых. Все лиганды TGF-β связываются с рецепторами типа I или типа II с образованием гетеротетрамических комплексов.

Путь TGF-β

Путь TGF-β регулирует многие клеточные процессы в развивающихся эмбрионах и взрослых организмах, включая рост клеток , дифференцировку , апоптоз и гомеостаз . Существует пять типов рецепторов типа II и семь типов рецепторов типа I у людей и других млекопитающих. Эти рецепторы известны как «киназы двойной специфичности», потому что их цитоплазматический киназный домен обладает слабой тирозинкиназной активностью, но сильной серин / треонинкиназной активностью. Когда лиганд суперсемейства TGF-β связывается с рецептором типа II, он рекрутирует рецептор типа I и активирует его, фосфорилируя остатки серина или треонина его «GS» бокса. Это формирует активационный комплекс, который затем может фосфорилировать белки SMAD.

Сигнальный путь SMAD, активируемый TGF-β

Путь SMAD

Есть три класса SMAD:

  1. SMAD, регулируемый рецепторами ( R-SMAD )
  2. Общий посредник SMAD (Co-SMAD)
  3. Тормозной SMAD ( I-SMAD )

Примеры SMAD в каждом классе:

Класс SMAD
R-SMAD SMAD1 , SMAD2 , SMAD3 , SMAD5 и SMAD8 / 9
Со-SMAD SMAD4
I-SMAD SMAD6 и SMAD7

Суперсемейство TGF-β активирует членов семейства SMAD , которые действуют как факторы транскрипции. В частности, рецептор типа I, активируемый рецептором типа II, фосфорилирует R-SMAD, которые затем связываются с co-SMAD, SMAD4 . R-SMAD / Co-SMAD образует комплекс с импортином и проникает в ядро, где они действуют как факторы транскрипции и либо повышают, либо понижают экспрессию гена-мишени.

Специфические лиганды TGF-β будут приводить к активации либо SMAD2 / 3, либо SMAD1 / 5 R-SMAD . Например, когда лиганд активина , Nodal или TGF-β связывается с рецепторами, фосфорилированный рецепторный комплекс может активировать SMAD2 и SMAD3 посредством фосфорилирования. Однако, когда лиганд BMP связывается с рецепторами, фосфорилированный рецепторный комплекс активирует SMAD1 и SMAD5 . Затем комплексы Smad2 / 3 или Smad1 / 5 образуют димерный комплекс с SMAD4 и становятся факторами транскрипции . Хотя в этот путь вовлечено множество R-SMAD , есть только один co-SMAD, SMAD4 .

Не-SMAD путь

Сигнальные белки, отличные от Smad, участвуют в ответах пути TGF-β тремя способами. Во-первых, сигнальные пути, отличные от Smad, фосфорилируют Smads. Во-вторых, Smads напрямую передает сигналы другим путям, напрямую связываясь с другими сигнальными белками, такими как киназы. Наконец, рецепторы TGF-β непосредственно фосфорилируют не-Smad белки.

Члены суперсемейства TGF-β

1. Семейство TGF-β

Это семейство включает TGF-β1 , TGF-β2 , TGF-β3 и TGF-β5. Они участвуют в положительной и отрицательной регуляции клеточного деления , формировании внеклеточного матрикса между клетками, апоптозе и эмбриогенезе . Они связываются с рецептором TGF-β типа II (TGFBRII).

TGF-β1 стимулирует синтез коллагена и фибронектина и подавляет деградацию внеклеточного матрикса . В конечном итоге он увеличивает производство внеклеточного матрикса эпителиальными клетками . Белки TGF-β регулируют эпителий, контролируя, где и когда они разветвляются, образуя протоки почек, легких и слюнных желез.

2. Семейство костных морфогенетических белков (BMP)

Первоначально было обнаружено, что члены семейства BMP индуцируют образование костей , как следует из их названия. Тем не менее, ВМР очень многофункционален и может также регулировать апоптоз , миграцию клеток , деление клеток и дифференциацию . Они также определяют переднюю / заднюю ось, вызывают рост и регулируют гомеостаз .

BMP связываются с рецептором морфогенетического белка кости типа II (BMPR2). Некоторые из белков семейства BMP - это BMP4 и BMP7 . BMP4 способствует образованию костей, вызывает гибель клеток или сигнализирует о формировании эпидермиса , в зависимости от ткани, на которую он действует. BMP7 имеет решающее значение для развития почек, синтеза сперматозоидов и поляризации нервной трубки. И BMP4, и BMP7 регулируют стабильность и процессинг зрелого лиганда, включая деградирующие лиганды в лизосомах. BMP действуют путем диффузии из клеток, которые их создают.

Другие члены суперсемейства TFG-β

Сводная таблица сигнального пути TFG-β

Лиганд суперсемейства TGF Beta Рецептор II типа Рецептор I типа R-SMAD Со-SMAD Ингибиторы лигандов
Активин А ACVR2A ACVR1B (ALK4) SMAD2 , SMAD3 SMAD4 Фоллистатин
GDF1 ACVR2A ACVR1B (ALK4) SMAD2 , SMAD3 SMAD4
GDF11 ACVR2B ACVR1B (ALK4), TGFβRI (ALK5) SMAD2 , SMAD3 SMAD4
Костные морфогенетические белки BMPR2 BMPR1A (ALK3), BMPR1B (ALK6) SMAD1 SMAD5 , SMAD8 SMAD4 Ноггин , Чордин , ДАН
Узловой ACVR2B ACVR1B (ALK4), ACVR1C (ALK7) SMAD2 , SMAD3 SMAD4 Левша
TGFβs TGFβRII TGFβRI (ALK5) SMAD2 , SMAD3 SMAD4 LTBP1 , THBS1 , Декорин

Примеры

Фактор роста и факторы свертывания крови являются паракринными сигнальными агентами. Местное действие передачи сигналов фактора роста играет особенно важную роль в развитии тканей. Кроме того, ретиноевая кислота , активная форма витамина А , действует паракринным образом, регулируя экспрессию генов во время эмбрионального развития у высших животных. У насекомых Аллатостатин контролирует рост за счет паракринного воздействия на все тела.

У зрелых организмов паракринная передача сигналов участвует в ответах на аллергены , восстановлении тканей, образовании рубцовой ткани и свертывании крови .

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки