Гормон паращитовидной железы - Parathyroid hormone
Паратиреоидный гормон ( ПТГ ), также называемый паратгормоном или паратирином , представляет собой пептидный гормон, секретируемый паращитовидными железами, который регулирует концентрацию кальция в сыворотке крови за счет его воздействия на кости, почки и кишечник.
ПТГ влияет на ремоделирование кости , которое представляет собой непрерывный процесс, при котором костная ткань попеременно резорбируется и восстанавливается с течением времени. ПТГ секретируется в ответ на низкий уровень кальция в сыворотке крови (Ca 2+ ). ПТГ косвенно стимулирует активность остеокластов в костном матриксе ( остеоне ), стремясь высвободить больше ионного кальция (Ca 2+ ) в кровь для повышения низкого уровня кальция в сыворотке. Эти кости действуют как (метафорических) « банка кальция» , из которого организм может сделать «снятие» по мере необходимости , чтобы сохранить количество кальция в крови на соответствующих уровнях , несмотря на вездесущих проблем обмена веществ , стресс , и пищевые вариации . ПТГ - это «ключ, который открывает хранилище банка» для удаления кальция.
ПТГ секретируется главным образом главными клетками паращитовидных желез. Это полипептид, содержащий 84 аминокислоты , который является прогормоном . Он имеет молекулярную массу около 9500 Да . Его действию противостоит гормон кальцитонин .
Есть два типа рецепторов ПТГ. Рецепторы паратироидного гормона 1 , активируемые 34 N-концевыми аминокислотами ПТГ, присутствуют в больших количествах в клетках костей и почек. Рецепторы паратироидного гормона 2 присутствуют на высоких уровнях в клетках центральной нервной системы, поджелудочной железы, семенников и плаценты. Период полувыведения ПТГ составляет около 4 минут.
Заболевания, при которых вырабатывается слишком мало или слишком много ПТГ, такие как гипопаратиреоз , гиперпаратиреоз и паранеопластические синдромы, могут вызывать заболевание костей , гипокальциемию и гиперкальциемию .
Состав
hPTH- (1-34) кристаллизуется в виде слегка изогнутого, длинного спиралевидного димера. Расширенная спиральная конформация hPTH- (1-34) является вероятной биоактивной конформацией. N-концевой фрагмент 1-34 паратиреоидного гормона (ПТГ) была кристаллизуют и структура была усовершенствована до 0,9 Å размер.
Функция
Регулирование сывороточного кальция
Гормон паращитовидной железы регулирует содержание кальция в сыворотке крови за счет его воздействия на кости, почки и кишечник:
В костях ПТГ усиливает высвобождение кальция из большого резервуара, содержащегося в костях. Резорбция кости - это нормальное разрушение кости остеокластами , которые косвенно стимулируются ПТГ. Стимуляция непрямая, поскольку остеокласты не имеют рецептора для ПТГ; скорее, ПТГ связывается с остеобластами , клетками, ответственными за создание костей. Связывание стимулирует остеобласты к увеличению экспрессии RANKL и подавляет секрецию остеопротегерина (OPG). Свободный OPG конкурентно связывается с RANKL в качестве рецептора-ловушки , предотвращая взаимодействие RANKL с RANK , рецептором для RANKL. Связывание RANKL с RANK (чему способствует уменьшение количества OPG, доступного для связывания избытка RANKL) стимулирует слияние предшественников остеокластов, которые принадлежат к моноцитарной линии. Образующиеся многоядерные клетки представляют собой остеокласты, которые в конечном итоге опосредуют резорбцию кости . Эстроген также регулирует этот путь посредством воздействия на ПТГ. Эстроген подавляет продукцию TNF Т-клетками, регулируя дифференцировку и активность Т-клеток в костном мозге, тимусе и периферических лимфоидных органах. В костном мозге эстроген подавляет пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток посредством IL-7-зависимого механизма.
В почках около 250 ммоль ионов кальция фильтруется в клубочковый фильтрат в день. Большая часть этого вещества (245 ммоль / день) реабсорбируется из канальцевой жидкости, оставляя около 5 ммоль / день, которые выводятся с мочой. Эта реабсорбция происходит во всем канальце (большая часть, 60-70%, в проксимальном канальце ), за исключением тонкого сегмента петли Генле . Циркулирующий гормон паращитовидной железы влияет только на реабсорбцию, которая происходит в дистальных канальцах и собирательных протоках почек (но см. Сноску). Однако более важным действием ПТГ на почки является его ингибирование реабсорбции фосфата (HPO 4 2- ) из канальцевой жидкости, что приводит к снижению концентрации фосфата в плазме. Ионы фосфата образуют с кальцием нерастворимые в воде соли. Таким образом, снижение концентрации фосфата в плазме крови (для данной концентрации общего кальция) увеличивает количество ионизированного кальция. Третьим важным действием ПТГ на почки является стимуляция превращения 25-гидрокси-витамина D в 1,25-дигидроксивитамин D ( кальцитриол ), который попадает в кровоток. Эта последняя форма витамина D является активным гормоном, который стимулирует усвоение кальция в кишечнике.
Через почки, ПТГ усиливает поглощение кальция в кишечнике за счет увеличения производства активированного витамина D . Активация витамина D происходит в почках. РТН до регулирует 25-гидроксивитамина D 3 1-альфа-гидроксилазы , фермент , ответственный за 1-альфа гидроксилирования из 25-гидрокси витамина D , витамина D преобразования в его активную форму ( 1,25-дигидрокси - витамин D ). Эта активированная форма витамина D увеличивает абсорбцию кальция (в виде ионов Ca 2+ ) кишечником через кальбиндин .
ПТГ был одним из первых гормонов, у которых было показано, что он использует G-белок, систему второго мессенджера аденилатциклазы .
Регулирование сывороточного фосфата
ПТГ снижает реабсорбцию фосфата из проксимальных канальцев почек, что означает, что больше фосфата выводится с мочой.
Однако ПТГ увеличивает поглощение фосфатов из кишечника и костей в кровь. В костях при разложении костей выделяется немного больше кальция, чем фосфата. В кишечнике абсорбция кальция и фосфата опосредуется увеличением активированного витамина D. Всасывание фосфата не так зависит от витамина D, как абсорбция кальция. Конечным результатом высвобождения ПТГ является небольшое чистое падение концентрации фосфата в сыворотке.
Синтез витамина D
ПТГ усиливает активность фермента 1-α-гидроксилазы , который превращает 25-гидроксихолекальциферол, основную циркулирующую форму неактивного витамина D, в 1,25-дигидроксихолекальциферол, активную форму витамина D, в почках.
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
Регулирование секреции ПТГ
Секреция паратиреоидного гормона определяется в основном концентрацией ионизированного кальция в сыворотке через отрицательную обратную связь . Клетки паращитовидной железы экспрессируют рецепторы, чувствительные к кальцию, на поверхности клетки. ПТГ секретируется, когда [Ca 2+ ] снижается (кальцитонин секретируется, когда уровень кальция в сыворотке повышен). Рецепторы кальция, связанные с G-белком, связывают внеклеточный кальций и могут быть обнаружены на поверхности в большом количестве клеток, распределенных в головном мозге , сердце , коже , желудке , С-клетках и других тканях. В паращитовидной железе, высокие концентрации внеклеточного кальция в результате активации Gq G-белок каскада под действие фосфолипазов С . Это гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) с высвобождением внутриклеточных мессенджеров IP3 и диацилглицерина (DAG). В конечном итоге эти два мессенджера приводят к высвобождению кальция из внутриклеточных запасов в цитоплазматическое пространство. Следовательно, высокая концентрация внеклеточного кальция приводит к увеличению концентрации кальция в цитоплазме. В отличие от механизма, который используют большинство секреторных клеток, эта высокая концентрация кальция в цитоплазме ингибирует слияние везикул, содержащих гранулы предварительно сформированного ПТГ, с мембраной клетки паращитовидной железы и, таким образом, ингибирует высвобождение ПТГ.
В паращитовидных железах магний выполняет эту роль в связке стимул-секреция. Незначительное снижение уровня магния в сыворотке крови стимулирует реабсорбтивную активность ПТГ в почках. Тяжелая гипомагниемия подавляет секрецию ПТГ, а также вызывает устойчивость к ПТГ, что приводит к обратимой форме гипопаратиреоза.
Стимуляторы
- Снижение сыворотки [Ca 2+ ].
- Незначительное снижение в сыворотке [Mg 2+ ].
- Повышение уровня фосфата в сыворотке (повышенное содержание фосфата вызывает комплекс с кальцием в сыворотке, образуя фосфат кальция, который снижает стимуляцию Ca-чувствительных рецепторов (CaSr), которые не воспринимают фосфат кальция, вызывая повышение ПТГ).
- Адреналин
- Гистамин
Ингибиторы
- Повышенный уровень [Ca 2+ ] в сыворотке .
- Резкое снижение уровня [Mg 2+ ] в сыворотке , что также вызывает симптомы гипопаратиреоза (например, гипокальциемия ).
- Кальцитриол
- Повышение сывороточного фосфата. Фактор роста фибробластов-23 (FGF23) продуцируется в остеобластах (из костей) в ответ на увеличение сывороточного фосфата (Pi). Он связывается с рецептором фактора роста фибробластов паращитовидной железы и подавляет высвобождение ПТГ. Это может показаться противоречивым, потому что ПТГ на самом деле помогает избавить кровь от фосфатов, но он также вызывает выброс фосфата в кровь в результате резорбции костей. FGF23 ингибирует ПТГ, а затем занимает его место, помогая ингибировать реабсорбцию фосфата в почках без эффекта высвобождения фосфата на кости.
Расстройства
Гиперпаратиреоз , присутствие чрезмерного количества паратиреоидного гормона в крови, возникает при двух очень разных стечениях обстоятельств. Первичный гиперпаратиреоз возникает из-за автономной аномальной гиперсекреции ПТГ из паращитовидных желез, в то время как вторичный гиперпаратиреоз представляет собой достаточно высокий уровень ПТГ, рассматриваемый как физиологический ответ на гипокальциемию . Низкий уровень ПТГ в крови известен как гипопаратиреоз и чаще всего возникает из-за повреждения или удаления паращитовидных желез во время операции на щитовидной железе.
Существует ряд редких, но хорошо описанных генетических состояний, влияющих на метаболизм паратиреоидных гормонов, включая псевдогипопаратиреоз , семейную гипокальциурическую гиперкальциемию и аутосомно-доминантную гиперкальциурическую гипокальциемию. Следует отметить, что ПТГ не изменяется при псевдопсевдогипопаратиреозе . У женщин с остеопорозом введение экзогенного аналога паратиреоидного гормона ( терипаратида , путем ежедневной инъекции) в сочетании с терапией эстрогенами приводило к увеличению костной массы и уменьшению числа переломов позвонков и непозвонков на 45–65%.
Измерение
ПТГ можно измерить в крови в нескольких различных формах: интактный ПТГ; N-концевой ПТГ; средние молекулы ПТГ и С-концевые ПТГ, а также различные тесты используются в разных клинических ситуациях.
Средний уровень ПТГ составляет 8–51 пг / мл. Нормальный уровень общего кальция в плазме колеблется от 8,5 до 10,2 мг / дл (от 2,12 до 2,55 ммоль / л).
Разъяснительное руководство
Нормальные значения интактного ПТГ и кальция различаются в зависимости от возраста; кальций тоже разный для пола.
| Состояние | Интактный ПТГ | Кальций |
|---|---|---|
| Нормальная паращитовидная железа | Обычный | Обычный |
| Гипопаратиреоз | Низкий или Низкий Нормальный | Низкий |
| Гиперпаратиреоз | ||
| - Первичный | Высокий или нормальный | Высокий |
| - Среднее | Высокий | Нормальный или низкий |
| - высшее | Высокий | Высокий |
| Непаратироидная гиперкальциемия | Низкий или Низкий Нормальный | Высокий |
Модельные организмы
Модельные организмы использовались при изучении функции ПТГ. Условная нокаут - мыши линия называется Pth tm1a (EUCOMM) WTSI была создана в Wellcome Trust Sanger Institute . Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения эффектов делеции. Проведены дополнительные проверки: - Углубленное иммунологическое фенотипирование
| Характерная черта | Фенотип |
|---|---|
| Все данные доступны на сайте. | |
| Инсулин | Обычный |
| Гомозиготная жизнеспособность на P14 | Обычный |
| Гомозиготная фертильность | Обычный |
| Масса тела | Обычный |
| Неврологическое обследование | Обычный |
| Сила захвата | Обычный |
| Дисморфология | Обычный |
| Косвенная калориметрия | Обычный |
| Тест толерантности к глюкозе | Обычный |
| Слуховой ответ ствола мозга | Обычный |
| DEXA | Обычный |
| Рентгенография | Обычный |
| Морфология глаза | Обычный |
| Клиническая химия | Аномальный |
| Гематология 16 недель | Обычный |
| Лейкоциты периферической крови 16 недель | Обычный |
| Сальмонеллезная инфекция | Обычный |
Смотрите также
- Нарушения обмена кальция
- Семейство паратироидных гормонов
- Белок, связанный с паратироидным гормоном
- Preotact
Сноска
использованная литература
дальнейшее чтение
- Drüeke TB, Massy ZA (2003). «Продвинутые белковые продукты окисления, паратироидный гормон и кальцификация сосудов при уремии». Очищение крови . 20 (5): 494–7. DOI : 10.1159 / 000065203 . PMID 12207101 . S2CID 46752152 .
- Parfitt AM (октябрь 2002 г.). «Гормон паращитовидной железы и расширение надкостницы». Журнал исследований костей и минералов . 17 (10): 1741–3. DOI : 10,1359 / jbmr.2002.17.10.1741 . PMID 12369776 . S2CID 37111637 .
- Мартин Т.Дж. (март 2004 г.). «Влияет ли ингибирование реабсорбции костной ткани на анаболический ответ на паратироидный гормон?». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 15 (2): 49–50. DOI : 10.1016 / j.tem.2004.01.002 . PMID 15080150 . S2CID 35482527 .
- Кейтманн Х.Т., Зауэр М.М., Хенди Г.Н., О'Риордан Л.Х., Поттс Дж.Т. (декабрь 1978 г.). «Полная аминокислотная последовательность гормона паращитовидной железы человека». Биохимия . 17 (26): 5723–9. DOI : 10.1021 / bi00619a019 . PMID 728431 .
- Кейтманн Х.Т., Найл Х.Д., О'Риордан Дж.Л., Поттс Дж.Т. (май 1975 г.). «Повторное исследование амино-концевой последовательности гормона паращитовидной железы человека». Биохимия . 14 (9): 1842–7. DOI : 10.1021 / bi00680a006 . PMID 1125201 .
- Parkinson DB, Thakker RV (май 1992 г.). «Мутация донорского сайта сплайсинга в гене паратироидного гормона связана с аутосомно-рецессивным гипопаратиреозом». Генетика природы . 1 (2): 149–52. DOI : 10.1038 / ng0592-149 . PMID 1302009 . S2CID 24032313 .
- Handt O, Reis A, Schmidtke J (ноябрь 1992 г.). «Эктопическая транскрипция гена паратироидного гормона в лимфоцитах, лимфобластоидных клетках и опухолевой ткани». Журнал эндокринологии . 135 (2): 249–56. DOI : 10,1677 / joe.0.1350249 . PMID 1474331 .
- Тоноки Х., Нарахара К., Мацумото Т., Ниикава Н. (1991). «Региональное картирование гена паратироидного гормона (ПТГ) цитогенетическими и молекулярными исследованиями». Цитогенетика и клеточная генетика . 56 (2): 103–4. DOI : 10.1159 / 000133059 . PMID 1672845 .
- Marx UC, Adermann K, Bayer P, Meyer M, Forssmann WG, Rösch P (февраль 1998 г.). «Связь структура-активность NH2-концевых фрагментов паратироидного гормона человека» . Журнал биологической химии . 273 (8): 4308–16. DOI : 10.1074 / jbc.273.8.4308 . PMID 9468478 . S2CID 1009667 .
- Арнольд А., Хорст С.А., Гарделла Т.Дж., Баба Х., Левин М.А., Кроненберг Х.М. (октябрь 1990 г.). «Мутация участка, кодирующего сигнальный пептид, гена препропаратироидного гормона при семейном изолированном гипопаратиреозе» . Журнал клинических исследований . 86 (4): 1084–7. DOI : 10.1172 / JCI114811 . PMC 296835 . PMID 2212001 .
- Нуссбаум С.Р., Газ РД, Арнольд А. (ноябрь 1990 г.). «Гиперкальциемия и эктопическая секреция паратироидного гормона карциномой яичника с перестройкой гена паратироидного гормона». Медицинский журнал Новой Англии . 323 (19): 1324–8. DOI : 10.1056 / NEJM199011083231907 . PMID 2215618 .
- Ан Т.Г., Антонаракис С.Е., Кроненберг Н.М., Игараши Т., Левин М.А. (март 1986 г.). «Семейный изолированный гипопаратиреоз: молекулярно-генетический анализ 8 семей с 23 больными». Медицина . 65 (2): 73–81. DOI : 10.1097 / 00005792-198603000-00001 . PMID 3005800 . S2CID 25332134 .
- Tregear GW, ван Ритсхотен J, Грин E, Niall HD, Keutmann HT, Parsons JA, O'Riordan JL, Potts JT (апрель 1974 г.). «Твердофазный синтез биологически активного N-концевого пептида 1 - 34 паратироидного гормона человека». Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie . 355 (4): 415–21. DOI : 10.1515 / bchm2.1974.355.1.415 . PMID 4474131 . S2CID 43509130 .
- Найл Х.Д., Зауэр Р.Т., Якобс Дж. В., Кейтманн Х. Т., Сегре Г. В., О'Риордан Дж. Л., Аурбах Г. Д., Поттс Дж. Т. (февраль 1974 г.). «Аминокислотная последовательность 37 аминоконцевых остатков паратироидного гормона человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 71 (2): 384–8. Bibcode : 1974PNAS ... 71..384N . DOI : 10.1073 / pnas.71.2.384 . PMC 388010 . PMID 4521809 .
- Андреатта Р., Хартманн А., Йель А., Камбер Б., Майер Р., Риникер Б., Риттель В., Зибер П. (1973). «[Синтез последовательности 1-34 гормона паращитовидной железы человека]». Helvetica Chimica Acta . 56 (1): 470–3. DOI : 10.1002 / hlca.19730560139 . PMID 4721748 .
- Джейкобс Дж. У., Кемпер Б., Найл Х. Д., Хабенер Дж. Ф., Поттс Дж. Т. (май 1974 г.). «Структурный анализ пропаратироидного гормона человека с помощью нового подхода микросеквенирования». Природа . 249 (453): 155–7. Bibcode : 1974Natur.249..155J . DOI : 10.1038 / 249155a0 . PMID 4833516 . S2CID 4226663 .
- Васичек Т.Дж., Макдевитт Б.Э., Фриман М.В., Фенник Б.Дж., Хенди Г.Н., Поттс Д.Т., Рич А., Кроненберг Н.М. (апрель 1983 г.). «Нуклеотидная последовательность гена паратироидного гормона человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 80 (8): 2127–31. Bibcode : 1983PNAS ... 80.2127V . DOI : 10.1073 / pnas.80.8.2127 . PMC 393770 . PMID 6220408 .
- Майер Х., Брейель Э., Босток Ц., Шмидтке Дж. (1983). «Присвоение гена паратироидного гормона человека хромосоме 11». Генетика человека . 64 (3): 283–5. DOI : 10.1007 / BF00279412 . PMID 6885073 . S2CID 35197648 .
- Хенди Г. Н., Кроненберг Н. М., Поттс Дж. Т., Рич А. (декабрь 1981 г.). «Нуклеотидная последовательность клонированных кДНК, кодирующих человеческий препропаратироидный гормон» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (12): 7365–9. Bibcode : 1981PNAS ... 78.7365H . DOI : 10.1073 / pnas.78.12.7365 . PMC 349267 . PMID 6950381 .
- Hendy GN, Bennett HP, Gibbs BF, Lazure C, Day R, Seidah NG (апрель 1995 г.). «Пропаратиреоидный гормон предпочтительно расщепляется на паратироидный гормон прогормон-конвертазой фурин. Масс-спектрометрическое исследование» . Журнал биологической химии . 270 (16): 9517–25. DOI : 10.1074 / jbc.270.16.9517 . PMID 7721880 . S2CID 10879253 .
внешние ссылки
-
СМИ, связанные с гормоном паращитовидной железы на Викискладе? - Гормон паращитовидной железы: монография по аналитам - Ассоциация клинической биохимии и лабораторной медицины
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P01270 (гормон паращитовидной железы ) в PDBe-KB .
