Пароксетин - Paroxetine
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Паксил, Сероксат, Локсамин |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a698032 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
Устно |
Класс препарата | Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | Обширно всасывается из желудочно-кишечного тракта, но интенсивный метаболизм при первом прохождении в печени |
Связывание с белками | 93–95% |
Метаболизм | Обширный, печеночный (в основном опосредованный CYP2D6 ) |
Ликвидация Период полураспада | 21 часов |
Экскреция | Почечный (64%; 2% в неизмененном виде и 62% в виде метаболитов), фекальный (36%; <1% в неизмененном виде) |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.112.096 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 19 H 20 F N O 3 |
Молярная масса | 329,371 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Пароксетин , продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Paxil и Seroxat , является антидепрессантом из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI). Он используется для лечения большого депрессивного расстройства , обсессивно-компульсивного расстройства , панического расстройства , социального тревожного расстройства , посттравматического стрессового расстройства , генерализованного тревожного расстройства и предменструального дисфорического расстройства . Он также использовался при лечении преждевременной эякуляции и приливов из-за менопаузы . Принимается внутрь.
Общие побочные эффекты включают сонливость, сухость во рту, потерю аппетита, потоотделение, проблемы со сном и сексуальную дисфункцию . Серьезные побочные эффекты могут включать суицидальные мысли у лиц моложе 25 лет, серотониновый синдром и манию . Хотя частота побочных эффектов кажется аналогичной по сравнению с другими СИОЗС и СИОЗСН, синдромы отмены антидепрессантов могут возникать чаще. Использование в беременности не рекомендуется, в то время как использование во время грудного вскармливания является относительно безопасным. Считается , что работа, блокируя повторное поглощение химического серотонина с помощью нейронов в головном мозге.
Пароксетин был одобрен для медицинского применения в США в 1992 году и первоначально продавался компанией GlaxoSmithKline . Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Он доступен как универсальный препарат . В 2019 году это было 78-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 9 миллионов рецептов. В 2018 году он входил в десятку самых назначаемых антидепрессантов в США. В 2012 году Министерство юстиции США оштрафовало GlaxoSmithKline на 3 миллиарда долларов за сокрытие данных, незаконную пропаганду использования пароксетина у лиц моложе 18 лет и подготовку статьи, в которой по результатам клинического исследования 329 было неверно сообщено о влиянии пароксетина на подростков с депрессией .
Медицинское использование
Пароксетин в основном используется для лечения большого депрессивного расстройства , обсессивно-компульсивного расстройства , посттравматического стрессового расстройства , социального тревожного расстройства и панического расстройства . Он также иногда используется при агорафобии , генерализованном тревожном расстройстве , предменструальном дисфорическом расстройстве и приливах при менопаузе .
Депрессия
Для оценки эффективности пароксетина при депрессии было проведено множество метаанализов. Они по-разному пришли к выводу, что пароксетин лучше или эквивалентен плацебо и что он эквивалентен или уступает другим антидепрессантам. Несмотря на это, не было четких доказательств того, что пароксетин был лучше или хуже по сравнению с другими антидепрессантами при увеличении ответа на лечение в любой момент времени.
Тревожные расстройства
Пароксетин был первым антидепрессантом, одобренным в США для лечения панического расстройства . Несколько исследований пришли к выводу, что пароксетин превосходит плацебо при лечении панического расстройства.
Пароксетин продемонстрировал эффективность для лечения социального тревожного расстройства у взрослых и детей. Это также полезно для людей с сопутствующим социальным тревожным расстройством и расстройством, связанным с употреблением алкоголя . Похоже, он похож на ряд других СИОЗС.
Пароксетин используется при лечении обсессивно-компульсивного расстройства . Сравнительная эффективность пароксетина эквивалентна эффективности кломипрамина и венлафаксина . Пароксетин также эффективен для детей с обсессивно-компульсивным расстройством.
Пароксетин одобрен для лечения посттравматического стрессового расстройства в США, Японии и Европе. В США разрешен для кратковременного использования.
Пароксетин также одобрен FDA для лечения генерализованного тревожного расстройства .
Менопаузальные приливы
В 2013 году пароксетин в низких дозах был одобрен в США для лечения вазомоторных симптомов от умеренной до тяжелой, таких как приливы и ночная потливость, связанных с менопаузой . При использовании низких доз при менопаузальных приливах побочные эффекты схожи с побочными эффектами плацебо, и для прекращения приема не требуется постепенного снижения дозы.
Фибромиалгия
Исследования также показали, что пароксетин «по-видимому, хорошо переносится и улучшает общую симптоматику у пациентов с фибромиалгией», но менее эффективен в облегчении боли.
Побочные эффекты
Общие побочные эффекты включают сонливость, сухость во рту, потерю аппетита, потоотделение, проблемы со сном и сексуальную дисфункцию . Серьезные побочные эффекты могут включать самоубийство у лиц моложе 25 лет, серотониновый синдром и манию . Хотя частота побочных эффектов кажется аналогичной по сравнению с другими СИОЗС и СИОЗСН, синдромы отмены антидепрессантов могут возникать чаще. Использование во время беременности не рекомендуется, в то время как использование во время грудного вскармливания относительно безопасно.
Пароксетин обладает многими общими побочными эффектами СИОЗС, в том числе (с соответствующими показателями, наблюдаемыми у людей, получавших плацебо, в скобках):
- тошнота 26% (9%)
- диарея 12% (8%)
- запор 14% (9%)
- сухость во рту 18% (12%)
- сонливость 23% (9%)
- бессонница 13% (6%)
- головная боль 18% (17%)
- гипомания 1% (0,3%)
- помутнение зрения 4% (1%)
- потеря аппетита 6% (2%)
- нервозность 5% (3%)
- парестезия 4% (2%)
- головокружение 13% (6%)
- астения (слабость; 15% (6%))
- тремор 8% (2%)
- потливость 11% (2%)
- сексуальная дисфункция (≥10% случаев).
Большинство этих побочных эффектов являются временными и проходят при продолжении лечения. Считается, что стимуляция центрального и периферического рецептора 5-HT 3 приводит к желудочно-кишечным эффектам, наблюдаемым при лечении СИОЗС. По сравнению с другими СИОЗС у него более низкая частота диареи, но более высокая частота антихолинергических эффектов (например, сухость во рту, запор, помутнение зрения и т. Д.), Седативный эффект / сонливость / сонливость, побочные эффекты сексуального характера и увеличение веса.
В связи с сообщениями о побочных реакциях отмены после прекращения лечения Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендует постепенно снижать дозу в течение нескольких недель или месяцев, если принято решение о прекращении лечения . См. Также синдром отмены (абстинентный синдром) .
Мания или гипомания могут возникать у 1% пациентов с депрессией и до 12% пациентов с биполярным расстройством . Этот побочный эффект может возникать у людей, не страдающих манией в анамнезе, но с большей вероятностью он может возникнуть у людей с биполярным расстройством или с семейным анамнезом мании.
Самоубийство
Как и другие антидепрессанты, пароксетин может повышать риск суицидального мышления и поведения у людей в возрасте до 25 лет. FDA провело статистический анализ клинических испытаний пароксетина у детей и подростков в 2004 году и обнаружило увеличение суицидальности и мышления по сравнению с плацебо. , что наблюдалось в исследованиях как депрессивных, так и тревожных расстройств. В 2015 году в статье, опубликованной в BMJ, в которой повторно анализировались исходные записи случая, утверждалось, что в исследовании 329 , оценивающем пароксетин и имипрамин в сравнении с плацебо у подростков с депрессией, частота суицидального поведения была занижена, а эффективность пароксетина преувеличена.
Сексуальная дисфункция
Сексуальная дисфункция, включая потерю либидо, аноргазмию , отсутствие вагинальной смазки и эректильную дисфункцию , является одним из наиболее часто встречающихся побочных эффектов лечения пароксетином и другими СИОЗС. В то время как ранние клинические испытания предполагали относительно низкий уровень сексуальной дисфункции, более поздние исследования, в которых исследователь активно интересовался сексуальными проблемами, предполагают, что частота выше 70%. Сообщалось, что симптомы сексуальной дисфункции сохраняются после прекращения приема СИОЗС, хотя это считается случайным.
Беременность
Воздействие антидепрессантов (включая пароксетин) связано с более короткой продолжительностью беременности (на три дня), повышенным риском преждевременных родов (на 55%), меньшим весом при рождении (на 75 г или 2,6 унции) и более низкими баллами по шкале Апгар (на <0,4. точки). Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует беременным женщинам и женщинам , планирующим беременность, пароксетин «следует избегать, если это возможно», так как это может быть связано с повышенным риском врожденных дефектов .
Младенцы, рожденные женщинами, принимавшими пароксетин в течение первого триместра, имеют повышенный риск сердечно-сосудистых пороков развития, в первую очередь дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок (ДМЖП и ДМПП). Если преимущества пароксетина не оправдывают продолжение лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении или переходе на другой антидепрессант. Использование пароксетина во время беременности связано примерно с 1,5–1,7-кратным увеличением врожденных пороков развития, в частности пороков сердца, расщелины губы и неба, косолапости или любых врожденных дефектов.
Синдром отмены
Многие психоактивные препараты могут вызывать симптомы отмены после прекращения приема. Фактические данные показали, что пароксетин имеет один из самых высоких показателей заболеваемости и тяжести синдрома отмены среди всех лекарств этого класса. Общие симптомы отмены пароксетина включают тошноту, головокружение, дурноту и головокружение; бессонница, кошмары и яркие сны; ощущение электричества в теле, а также отскок депрессии и беспокойства. Доступен жидкий состав пароксетина, который позволяет очень постепенно снижать дозу, что может предотвратить синдром отмены. Другая рекомендация - временно перейти на флуоксетин , который имеет более длительный период полувыведения и, таким образом, снижает тяжесть синдрома отмены.
В 2002 году FDA США опубликовало предупреждение о «тяжелых» симптомах прекращения лечения пароксетином, включая парестезию, кошмары и головокружение. Агентство также предупредило о сообщениях о случаях возбуждения, потливости и тошноте. В связи с заявлением представителя Glaxo о том, что реакции отмены возникают только у 0,2% пациентов и являются «легкими и непродолжительными», Международная федерация ассоциаций фармацевтических производителей заявила, что GSK нарушила два кодекса практики Федерации.
Информация о назначении пароксетина, размещенная на GlaxoSmithKline, была обновлена в связи с возникновением синдрома отмены, включая серьезные симптомы отмены.
Передозировка
Острая передозировка часто проявляется рвотой , летаргией , атаксией , тахикардией и судорогами . Концентрация пароксетина в плазме, сыворотке или крови может быть измерена для контроля терапевтического введения, подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смертельных случаев. Концентрации пароксетина в плазме обычно находятся в диапазоне 40–400 мкг / л у лиц, получающих ежедневные терапевтические дозы, и 200–2000 мкг / л у отравленных пациентов. В случае острой летальной передозировки посмертный уровень в крови колеблется от 1 до 4 мг / л. Наряду с другими СИОЗС, сертралином и флуоксетином , пароксетин считается препаратом низкого риска в случае передозировки.
Взаимодействия
Взаимодействие с другими препаратами, действующими на серотониновую систему или нарушающими метаболизм серотонина, может увеличить риск серотонинового синдрома или реакции, подобной злокачественному нейролептическому синдрому (ЗНС). Такие реакции наблюдались только при применении СИОЗСН и СИОЗС, но особенно при одновременном применении триптанов , ингибиторов МАО , нейролептиков или других антагонистов дофамина.
В информации о назначении указано, что пароксетин «не следует использовать в сочетании с MAOI (включая линезолид, антибиотик, который является обратимым неселективным MAOI) или в течение 14 дней после прекращения лечения с MAOI» и не должен использоваться в комбинация с пимозидом , тиоридазином , триптофаном или варфарином .
Пароксетин взаимодействует со следующими ферментами цитохрома P450 :
- CYP2D6, для которого он является и субстратом, и мощным ингибитором.
- CYP2B6 ( сильный ) ингибитор.
- Ингибитор CYP3A4 ( слабый ).
- Ингибитор CYP1A2 ( слабый ).
- Ингибитор CYP2C9 ( слабый ).
- Ингибитор CYP2C19 ( слабый ).
Было показано, что пароксетин является ингибитором киназы 2 рецептора, сопряженного с G-белком (GRK2).
Фармакология
Фармакодинамика
Пароксетин является наиболее мощным и одним из наиболее специфичных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-HT) (СИОЗС). Он также связывается с аллостерическим сайтом переносчика серотонина аналогично, но менее эффективно, чем эсциталопрам . Пароксетин также в меньшей степени подавляет обратный захват норадреналина (<50 нмоль / л). Основываясь на данных четырехнедельного введения крысам, эквивалент 20 мг пароксетина, принимаемого один раз в день, занимает примерно 88% переносчиков серотонина в префронтальной коре .
Рецептор | K i (нМ) |
---|---|
SERT | 0,07 - 0,2 |
СЕТЬ | 40–85 |
DAT | 490 |
D 2 | 7 700 |
5-HT 1A | 21 200 |
5-HT 2A | 6 300 |
5-HT 2C | 9 000 |
α 1 | 1 000–2 700 |
α 2 | 3 900 |
M 1 | 72 |
H 1 | 13 700 - 23 700 |
Фармакокинетика.
Пароксетин хорошо всасывается после приема внутрь. Он имеет абсолютную биодоступность около 50% с доказательством насыщаемого эффекта первого прохождения . При пероральном приеме максимальная концентрация достигается примерно через 6–10 часов, а равновесное состояние достигается через 7–14 дней. Пароксетин демонстрирует значительные индивидуальные различия в объеме распределения и клиренса. Менее 2% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Пароксетин - это механический ингибитор CYP2D6 .
Общество и культура
GlaxoSmithKline заплатила значительные штрафы, выплатила урегулирование в рамках коллективных исков и стала предметом нескольких весьма критических книг о маркетинге пароксетина, в частности о маркетинге пароксетина для детей не по назначению, о подавлении отрицательных результатов исследований, касающихся его использование у детей, а также утверждения о том, что он не смог предупредить потребителей о существенных эффектах отмены, связанных с использованием препарата. Пароксетин был одобрен для медицинского применения в США в 1992 году и первоначально продавался компанией GlaxoSmithKline . В настоящее время он доступен как непатентованный препарат . В 2017 году это было 68-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более одиннадцати миллионов рецептов. Государственный департамент Соединенных юстиции оштрафовал GlaxoSmithKline 3000000000 $ в 2012 году, по данным источника выплаты, незаконно содействие использованию в тех моложе 18 лет, и готовил статью , что обманчиво сообщили эффекты пароксетина у подростков, страдающих депрессией после его клинических испытаний , исследования 329 .
Маркетинг
В начале 2004 года GSK согласилась урегулировать обвинения в мошенничестве с потребителями на сумму 2,5 миллиона долларов. В ходе судебного расследования также были обнаружены доказательства преднамеренного систематического подавления неблагоприятных результатов исследования Paxil. Один из внутренних документов GSK гласил: «Было бы коммерчески неприемлемо включать заявление о том, что эффективность [у детей] не была продемонстрирована, поскольку это подорвало бы профиль пароксетина».
В 2012 году Министерство юстиции США объявило, что GSK согласилась признать себя виновной и выплатить штраф в размере 3 миллиардов долларов, в частности, за пропаганду использования Паксила для детей.
12 февраля 2016 года Управление по конкуренции и рынкам Великобритании наложило рекордные штрафы в размере 45 миллионов фунтов стерлингов на компании, которые, как было установлено, нарушили законы Европейского Союза и Великобритании о конкуренции, заключив соглашения об отсрочке выхода на рынок дженериков этого препарата в Великобритании. . GlaxoSmithKline получила большую часть штрафов, оштрафованных на 37 600 757 фунтов стерлингов. Другим компаниям, производящим дженерики, были наложены штрафы на общую сумму 7 384 146 фунтов стерлингов. Службы общественного здравоохранения Великобритании, вероятно, потребуют возмещения убытков из-за завышенной цены в период, когда генерические версии препарата были незаконно заблокированы с рынка, поскольку генерики более чем на 70% дешевле. GlaxoSmithKline также может столкнуться с исками со стороны других производителей дженериков, которые понесли убытки в результате антиконкурентного поведения. 18 апреля 2016 года компании, на которые были наложены штрафы, подали апелляции в Апелляционный суд по вопросам конкуренции .
GSK продавала пароксетин через телевизионную рекламу в конце 1990-х - начале 2000-х годов. Начиная с 2003 года, также транслировались рекламные ролики CR-версии препарата.
Продажи
В 2007 году пароксетин занял 94-е место в списке самых продаваемых препаратов с объемом продаж более 1 миллиарда долларов. В 2006 году пароксетин был пятым по количеству назначаемых антидепрессантов на розничном рынке США: было выписано более 19,7 миллионов рецептов. В 2007 году продажи немного упали до 18,1 миллиона, но пароксетин оставался пятым по популярности антидепрессантом в США.
Торговые наименования
Торговые наименования включают Aropax, Brisdelle, Deroxat, Paxil, Pexeva, Paxtine, Paxetin, Paroxat, Paraxyl, Sereupin, Daparox и Seroxat.
Исследовать
Несколько исследований показали, что пароксетин можно использовать для лечения преждевременной эякуляции . В частности, было обнаружено, что латентное время интравагинальной эякуляции (IELT) увеличивалось в 6-13 раз, что было несколько дольше, чем задержка, достигаемая при лечении другими СИОЗС (флувоксамином, флуоксетином, сертралином и циталопрамом). Однако пароксетин, принятый остро («по требованию») за 3–10 часов до полового акта, приводил только к «клинически нерелевантной и сексуально неудовлетворительной» 1,5-кратной задержке эякуляции и был хуже кломипрамина , который вызывал четырехкратную задержку.
Есть также доказательства того, что пароксетин может быть эффективным при лечении навязчивых азартных игр и приливов .
Преимущества назначения пароксетина при диабетической невропатии или хронической головной боли напряжения неясны.
Хотя доказательства противоречивы, пароксетин может быть эффективным для лечения дистимии , хронического расстройства, сопровождающегося депрессивными симптомами в течение большей части года.
Имеются данные, подтверждающие, что пароксетин избирательно связывается и ингибирует G-протеин-рецепторную киназу 2 (GRK2). Поскольку GRK2 регулирует активность бета- адренорецептора , который становится десенсибилизированным в случаях сердечной недостаточности , пароксетин (или производное пароксетина) может быть использован в будущем для лечения сердечной недостаточности.
Считается, что пароксетин обладает активностью в отношении мочеиспускания .
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- «Пароксетин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Подробная информация для потребителей пароксетина: применение, меры предосторожности, побочные эффекты от medlibrary.org