Патофизиология ВИЧ / СПИДа - Pathophysiology of HIV/AIDS
| Патофизиология ВИЧ / СПИДа | |
|---|---|
 Цвет бутонизации ВИЧ
| |
| Биологическая система | Иммунная система |
ВИЧ обычно передается при незащищенном половом контакте , при переливании крови , иглах для подкожных инъекций и от матери к ребенку . После заражения вирус размножается внутри и убивает Т-хелперные клетки , которые необходимы почти для всех адаптивных иммунных ответов . Есть начальный период гриппоподобного заболевания , а затем латентная бессимптомная фаза. Когда количество лимфоцитов CD4 падает ниже 200 клеток / мл крови, ВИЧ-хозяин прогрессирует до СПИДа, состояния, характеризующегося дефицитом клеточного иммунитета и, как следствие, повышенной восприимчивостью к оппортунистическим инфекциям и некоторым формам рака .
Иммунология
После того, как вирус попадает в организм, наступает период быстрой репликации вируса , что приводит к изобилию вируса в периферической крови. Во время первичного заражения уровень ВИЧ может достигать нескольких миллионов вирусных частиц на миллилитр крови.
Этот ответ сопровождается заметным падением количества циркулирующих CD4 + Т-клеток. Эта острая виремия ассоциируется практически у всех людей с активацией CD8 + Т-клеток , которые убивают ВИЧ-инфицированные клетки, и, следовательно, с выработкой антител или сероконверсией . Считается, что ответ CD8 + Т-клеток играет важную роль в контроле уровня вируса, который достигает пика, а затем снижается, поскольку количество CD4 + Т-клеток восстанавливается. Хороший CD8 + Т-клеточный ответ связан с более медленным прогрессированием заболевания и лучшим прогнозом, хотя он не устраняет вирус.
Во время острой фазы лизис клеток, вызванный ВИЧ, и уничтожение инфицированных клеток цитотоксическими Т-клетками является причиной истощения CD4 + Т-клеток, хотя апоптоз также может быть фактором. Во время хронической фазы последствия генерализованной иммунной активации в сочетании с постепенной потерей способности иммунной системы генерировать новые Т-клетки, по-видимому, объясняют медленное снижение количества CD4 + Т-клеток.
Хотя симптомы иммунодефицита (характерные для СПИДа) не проявляются в течение многих лет после заражения человека, большая часть потери CD4 + Т-клеток происходит в течение первых недель инфекции, особенно в слизистой оболочке кишечника, в которой находится большинство лимфоцитов. нашел в кузове. Причина преимущественной потери CD4 + Т-клеток слизистой оболочки заключается в том, что большинство CD4 + Т-клеток слизистой оболочки экспрессируют корецептор CCR5, тогда как небольшая часть CD4 + Т-клеток в кровотоке делает это.
ВИЧ выявляет и разрушает CCR5, экспрессирующие CD4 + клетки во время острой инфекции. Сильный иммунный ответ в конечном итоге контролирует инфекцию и запускает клинически латентную фазу. Однако CD4 + Т-клетки в тканях слизистой оболочки остаются истощенными на протяжении всей инфекции, хотя их остается достаточно, чтобы первоначально предотвратить опасные для жизни инфекции.
Непрерывная репликация ВИЧ приводит к состоянию генерализованной иммунной активации, сохраняющейся на протяжении хронической фазы. Иммунная активация, которая отражается в повышенном состоянии активации иммунных клеток и высвобождении провоспалительных цитокинов , является результатом активности нескольких продуктов гена ВИЧ и иммунного ответа на продолжающуюся репликацию ВИЧ. Другой причиной является нарушение системы иммунного надзора за барьером слизистой оболочки, вызванное истощением CD4 + Т-клеток слизистой оболочки во время острой фазы заболевания.
Это приводит к системному воздействию на иммунную систему микробных компонентов нормальной флоры кишечника, которая у здорового человека контролируется иммунной системой слизистой оболочки. Активация и пролиферация Т-клеток, возникающая в результате активации иммунной системы, обеспечивает новые мишени для ВИЧ-инфекции. Однако прямое уничтожение только ВИЧ не может объяснить наблюдаемое истощение CD4 + Т-клеток, поскольку только 0,01–0,10% CD4 + Т-клеток в крови инфицированы.
Основная причина потери CD4 + Т-клеток, по-видимому, связана с их повышенной восприимчивостью к апоптозу, когда иммунная система остается активированной. Хотя новые Т-клетки постоянно производятся вилочковой железой для замены утраченных, регенеративная способность вилочковой железы медленно разрушается прямым инфицированием тимоцитов ВИЧ. В конце концов, минимальное количество CD4 + Т-клеток, необходимое для поддержания достаточного иммунного ответа, теряется, что приводит к СПИДу.
Смерть и воспаление Т-лимфоцитов CD4
В недавних исследованиях использовалась ex vivo система культуры лимфоидных агрегатов человека (HLAC), сформированная из свежих тканей миндалин или селезенки человека, для моделирования молекулярных и клеточных событий в тканях человека во время ВИЧ-инфекции in vivo. Эти исследования показали, что> 95% Т-лимфоцитов CD4 умирают из-за абортивной ВИЧ-инфекции. Эти умирающие клетки находятся в состоянии покоя и, следовательно, не допускают продуктивной ВИЧ-инфекции. Полная вирусная репликация ограничивалась ~ 5% активированных CD4 Т-клеток, присутствующих в этих тканях; эти клетки погибают в результате апоптоза. Абортивная ВИЧ-инфекция возникает из-за замедления обратной транскрипции, способствующей накоплению цитозольной ДНК. Эта вирусная ДНК воспринимается гамма-интерферон-индуцируемый белок 16 ( IFI16 ), который производит врожденную реакцию иммунной против вируса путем активации каспазы 1 в IFI16 инфламмасома и вызывая пироптоз , весьма воспалительную форму запрограммированной гибели клеток. Эти результаты рассматривают смерть Т-лимфоцитов CD4 во время ВИЧ-инфекции в ином свете. Вместо вируса, играющего главную роль, это реакция хозяина на вирусную ДНК, образующуюся во время абортивной инфекции, которая вызывает гибель CD4 Т-клеток. Кроме того, эти результаты позволяют идентифицировать новые лекарственные мишени, которые могут быть использованы как для блокирования гибели CD4-Т-клеток, так и для хронической воспалительной реакции, возникающей во время пироптоза.
Пораженные клетки
Вирус, проникая любым путем, действует в первую очередь на следующие клетки:
-
Лимфоретикулярная система :
- CD 4 + Т-хелперные клетки (основная клетка-мишень)
- Макрофаги
- Моноциты
- Определенные эндотелиальные клетки
- Центральная нервная система :
Эффект
Хотя вирус оказывает цитопатическое действие на продуктивно инфицированные клетки, этот эффект не может напрямую способствовать патогенезу ВИЧ (см. Выше). Важно отметить, что вирус может оставаться неактивным (латентным) в этих продуктивно инфицированных клетках в течение длительных периодов времени.
- Истощение количества CD4-лимфоцитов и хроническое воспаление - два характерных события, которые определяют патогенез ВИЧ и его прогрессирование до СПИДа.
- Инфекция клеток ЦНС вызывает острый асептический менингит , подострый энцефалит , вакуолярную миелопатию и периферическую невропатию . Позже это приводит даже к комплексу деменции СПИДа.
- CD 4 -gp120 взаимодействие (смотрите выше) также является разрешающим для других вирусов , таких как цитомегаловирус , вирус гепатита , вирус простого герпеса вирус и т.д. Эти вирусы приводят к дальнейшему повреждению клеток , т.е. cytopathy.