Проникновение - Penetrance
Проникновение в генетике - это доля людей, несущих определенный вариант (или аллель ) гена ( генотипа ), которые также выражают ассоциированный признак ( фенотип ). В медицинской генетике пенетрантность вызывающей заболевание мутации - это доля людей с мутацией, у которых проявляются клинические симптомы, среди всех людей с такой мутацией. Например, если мутация в гене, ответственном за конкретное аутосомно-доминантное заболевание, имеет 95% пенетрантность, то 95% людей с мутацией разовьются заболевание, а 5% - нет.
Состояние, которое чаще всего наследуется по аутосомно-доминантному типу, демонстрирует полную пенетрантность, если клинические симптомы присутствуют у всех людей, у которых есть вызывающая заболевание мутация. Состояние, которое демонстрирует полную пенетрантность, - это нейрофиброматоз типа 1 - у каждого человека, у которого есть мутация в гене, будут проявляться симптомы этого состояния. Пенетрантность 100%.
Общие примеры, используемые для демонстрации степени пенетрантности, часто бывают очень проникающими. На это есть несколько причин:
- Аллели с высокой пенетрантностью и сильно наследуемые симптомы легче продемонстрировать, потому что, если аллель присутствует, фенотип обычно выражен. Менделирующие генетические концепции, такие как рецессивность , доминирование и совместное доминирование, являются довольно простыми дополнениями к этому принципу.
- Аллели, обладающие высокой проникающей способностью, с большей вероятностью будут замечены клиницистами и генетиками, а аллели симптомов с высокой степенью наследственности с большей вероятностью будут предположены, что существуют, и их будет легче отследить.
Градусы
- Полная и неполная или пониженная пенетрантность: считается, что аллель обладает полной пенетрантностью, если все люди, у которых есть вызывающая болезнь мутация, имеют клинические симптомы заболевания. При неполной или пониженной пенетрантности некоторые люди не будут проявлять признак, даже если они несут аллель. Примером аутосомно-доминантного состояния, показывающего неполную пенетрантность, является семейный рак груди, вызванный мутациями в гене BRCA1 . У женщин с мутацией в этом гене риск развития рака груди в течение жизни составляет 80%. Таким образом, пенетрантность состояния составляет 80%.
- Высокая и низкая пенетрантность: если аллель обладает высокой пенетрантностью, то признак, который он производит, почти всегда будет очевиден у человека, несущего аллель. Аллель с низкой пенетрантностью лишь изредка дает признак, с которым он связан. В случаях низкой пенетрантности бывает трудно отличить экологические факторы от генетических.
Определение
Пенетрантность может быть трудно надежно определить даже для генетических заболеваний, которые вызваны одним полиморфным аллелем. Для многих наследственных заболеваний появление симптомов связано с возрастом и зависит от факторов окружающей среды, таких как питание и курение, а также генетических кофакторов и эпигенетической регуляции экспрессии:
- Кумулятивная частота, связанная с возрастом: Пенетрантность часто выражается как частота заболевания в разном возрасте. Например, множественная эндокринная неоплазия 1 типа , наследственное заболевание, характеризующееся гиперплазией паращитовидных желез, аденомами островковых клеток и гипофиза поджелудочной железы , вызывается мутацией гена менина ( MEN1 ) на хромосоме 11q13 человека. В одном исследовании возрастная пенетрантность MEN1 составляла 7% к 10 годам, но почти 100% к 60 годам.
- Модификаторы окружающей среды : на проницаемость могут влиять факторы окружающей среды. Например, в нескольких исследованиях мутаций BRCA1 и BRCA2 , связанных с повышенным риском рака груди и яичников у женщин, изучалась связь с факторами окружающей среды и поведением, такими как беременность, история грудного вскармливания, курение, диета и т. Д.
- Генетические модификаторы : проникновение в данный аллель может быть полигенным , модифицированным наличием или отсутствием полиморфных аллелей в других локусах генов. Исследования ассоциации генома могут оценить влияние таких вариантов на пенетрантность аллеля.
- Эпигенетическая регуляция : эпигенетика может влиять на пенетрантность генов посредством геномного импринтинга отцовским или материнским аллелем или эпигенетической регуляции в результате воздействия окружающей среды или других личных факторов.
Предвзятость установления
Согласованное определение того, что составляет наличие фенотипа, необходимо для определения пенетрантности аллеля. В отношении наследственного гемохроматоза , заболевания, вызванного избыточной абсорбцией железа в кишечнике, степень пенетрантности в течение многих лет была предметом споров и иллюстрирует проблемы, с которыми сталкиваются исследователи при поиске количественной меры пенетрантности. Лица, гомозиготы по аллелю C282Y гена HFE, подвержены риску развития летальных концентраций железа, особенно в печени. Обычно клинические проявления заболевания развиваются у пациентов в позднем среднем возрасте.
На определение пенетрантности аллеля C282Y можно повлиять, когда медицинское сообщество оценивает гомозигот. Многие из заболевших не обращаются за лечением до тех пор, пока симптомы не проявятся, а при возрастных заболеваниях некоторые люди умирают в первую очередь по другим причинам. Эта дилемма известна как предвзятость установления . Может быть смещение в пользу только выявления наиболее серьезно затронутых лиц, или может быть смещение в другом направлении, предполагающее, что гомозигота поражена заболеванием, если у них просто повышен уровень железа в крови, но нет физиологических свидетельств наличия органа. такое заболевание, как цирроз .
Приписываемый риск
Для аллелей с неполной пенетрантностью пенетрантность аллеля - это не то же самое, что приписываемый риск . Например, посредством ассоциативных исследований было показано, что многие аллели вызывают те или иные формы рака, часто с низкой пенетрантностью. Но случаи рака возникают даже без наличия аллеля. Приписываемый риск - это та доля от общего риска, которая может быть отнесена к наличию аллеля.
Полигенные признаки
Большинство биологических характеристик (таких как рост или интеллект человека) многофакторны, на них влияют многие гены, а также условия окружающей среды и эпигенетическая экспрессия. Возможна только статистическая оценка ассоциации с такими полигенными признаками.