Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом альфа - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha
Пероксисом рецептор , активируемый пролифератором альфа ( PPAR-α ), также известный как NR1C1 (ядерных рецепторов подсемейства 1, группы C, элемент 1), представляет собой ядерный рецептор белка , который в организме человека кодируется PPARA гена . Вместе с дельта -рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, и гамма-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом , PPAR-альфа является частью подсемейства рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом . Это был первый член семейства PPAR, который был клонирован в 1990 году Стивеном Грином и был идентифицирован как ядерный рецептор для разнообразного класса канцерогенов печени грызунов , вызывающих пролиферацию пероксисом .
Выражение
PPAR-α в первую очередь активируется посредством связывания лиганда. Эндогенные лиганды включают жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота, а также другие полиненасыщенные жирные кислоты и различные производные жирных кислот, такие как определенные члены семейства 15-гидроксикозатетраеновых кислот метаболитов арахидоновой кислоты, например 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE, и 15 (S) -HpETE и 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота , метаболит линолевой кислоты . Синтетические лиганды включают фибратные препараты, которые используются для лечения гиперлипидемии , и разнообразный набор инсектицидов, гербицидов, пластификаторов и органических растворителей, вместе называемых пролифераторами пероксисом.
Функция
PPAR-α является фактором транскрипции и основным регулятором липидного обмена в печени. PPAR-альфа активируется в условиях дефицита энергии и необходим для процесса кетогенеза , ключевого адаптивного ответа на длительное голодание. Активация PPAR-альфа способствует поглощению, утилизации и катаболизму жирных кислот за счет активации генов, участвующих в транспорте жирных кислот, связывании и активации жирных кислот, а также пероксисомном и митохондриальном β-окислении жирных кислот .
Распределение тканей
Экспрессия PPAR-α наиболее высока в тканях, которые быстро окисляют жирные кислоты . У грызунов самые высокие уровни экспрессии мРНК PPAR-альфа обнаруживаются в печени и коричневой жировой ткани, за которыми следуют сердце и почки. Более низкие уровни экспрессии PPAR-альфа обнаруживаются в тонком и толстом кишечнике, скелетных мышцах и надпочечниках. Человеческий PPAR-альфа, по-видимому, более равномерно экспрессируется в различных тканях с высокой экспрессией в печени, кишечнике, сердце и почках.
Нокаут-исследования
Исследования с использованием мышей, лишенных функционального PPAR-альфа, показывают, что PPAR-α необходим для индукции пролиферации пероксисом разнообразным набором синтетических соединений, называемых пролифераторами пероксисом. Мыши, лишенные PPAR-альфа, также имеют нарушенный ответ на голодание, характеризующийся серьезными метаболическими нарушениями, включая низкие уровни кетоновых тел в плазме , гипогликемию и ожирение печени .
Фармакология
PPAR-α является фармацевтической мишенью фибратов , класса препаратов, используемых для лечения дислипидемии. Фибраты эффективно снижают уровень триглицеридов в сыворотке и повышают уровень холестерина ЛПВП в сыворотке. Хотя клинические преимущества лечения фибратами наблюдались, общие результаты неоднозначны и привели к сомнениям в отношении широкого применения фибратов для лечения ишемической болезни сердца , в отличие от статинов . Агонисты PPAR-альфа могут иметь терапевтическое значение для лечения неалкогольной жировой болезни печени . PPAR-альфа также может быть участком действия некоторых противосудорожных средств .
Целевые гены
PPAR-α управляет биологическими процессами, изменяя экспрессию большого количества генов-мишеней. Соответственно, функциональная роль PPAR-альфа напрямую связана с биологической функцией его генов-мишеней. Исследования профилей экспрессии генов показали, что целевые гены PPAR-альфа исчисляются сотнями. Классические гены-мишени PPAR-альфа включают PDK4 , ACOX1 и CPT1 . Анализ экспрессии генов с низкой и высокой пропускной способностью позволил создать комплексные карты, иллюстрирующие роль PPAR-альфа как главного регулятора липидного метаболизма посредством регуляции многочисленных генов, участвующих в различных аспектах липидного обмена. Эти карты, построенные для печени мыши и человека , помещают PPAR-альфа в центр регуляторного узла, влияющего на поглощение жирных кислот и внутриклеточное связывание, митохондриальное β-окисление и пероксисомальное окисление жирных кислот, кетогенез , обмен триглицеридов, глюконеогенез и синтез желчи. /секреция.
Взаимодействия
Было показано, что PPAR-α взаимодействует с:
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S (2009). «Сравнительный анализ регуляции генов с помощью фактора транскрипции PPARalpha между мышью и человеком» . PLOS ONE . 4 (8): e6796. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.6796R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0006796 . PMC 2729378 . PMID 19710929 .
- Бергер Дж, Моллер Д.Е. (2002). «Механизмы действия PPAR». Анну. Rev. Med . 53 : 409–35. DOI : 10.1146 / annurev.med.53.082901.104018 . PMID 11818483 .
- Kuenzli S, Saurat JH (2003). «Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом в кожной биологии». Br. J. Dermatol . 149 (2): 229–36. DOI : 10.1046 / j.1365-2133.2003.05532.x . PMID 12932225 . S2CID 644071 .
- Мандард С., Мюллер М., Керстен С. (2004). «Гены-мишени альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Клетка. Мол. Life Sci . 61 (4): 393–416. DOI : 10.1007 / s00018-003-3216-3 . PMID 14999402 . S2CID 39380100 .
- ван Раалте Д.Х., Ли М., Причард PH, Васан К.М. (2005). «Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) -альфа: фармакологическая мишень с многообещающим будущим». Pharm. Res . 21 (9): 1531–8. DOI : 10,1023 / Б: PHAM.0000041444.06122.8d . PMID 15497675 . S2CID 24728859 .
- Лефевр П., Кинетти Дж., Фрючарт Дж. К., Стэлс Б. (2006). «Разбирая роли PPAR альфа в энергетическом обмене и сосудистом гомеостазе» . J. Clin. Инвестируйте . 116 (3): 571–80. DOI : 10.1172 / JCI27989 . PMC 1386122 . PMID 16511589 .
- Мукерджи Р., Джоу Л., Нунан Д., Макдоннелл Д.П. (1995). «Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR) человека и крысы, демонстрируют сходное распределение в тканях, но различную чувствительность к активаторам PPAR». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 51 (3–4): 157–66. DOI : 10.1016 / 0960-0760 (94) 90089-2 . PMID 7981125 . S2CID 28301985 .
- Мията К.С., Маккоу С.Е., Патель Х.В., Рачубинский Р.А., Капоне Дж. П. (1996). «Рецептор орфанного ядерного гормона LXR альфа взаимодействует с рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, и ингибирует передачу сигналов пролифератора пероксисом» . J. Biol. Chem . 271 (16): 9189–92. DOI : 10.1074 / jbc.271.16.9189 . PMID 8621574 .
- Чу Р., Линь И, Рао М.С., Редди Дж. К. (1996). «Клонирование и идентификация дезоксиуридинтрифосфатазы крысы в качестве ингибитора альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом» . J. Biol. Chem . 271 (44): 27670–6. DOI : 10.1074 / jbc.271.44.27670 . PMID 8910358 .
- Тагвуд JD, Олдридж TC, Ламбе KG, Macdonald N, Woodyatt NJ (1997). «Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом: структуры и функции». Анна. NY Acad. Sci . 804 : 252–65. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1996.tb18620.x . PMID 8993548 . S2CID 84519126 .
- Ли Х, Гомес П. Дж., Чен Дж. Д. (1997). «RAC3, коактиватор, связанный со стероидными / ядерными рецепторами, который связан с SRC-1 и TIF2» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 94 (16): 8479–84. Bibcode : 1997PNAS ... 94.8479L . DOI : 10.1073 / pnas.94.16.8479 . PMC 22964 . PMID 9238002 .
- Доуэлл П., Измаил Дж. Э., Аврам Д., Петерсон В. Дж., Невривой Д. Д., Лейд М. (1998). «p300 действует как коактиватор альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом» . J. Biol. Chem . 272 (52): 33435–43. DOI : 10.1074 / jbc.272.52.33435 . PMID 9407140 .
- Иноуэ И., Шино К., Нодзи С., Авата Т., Катаяма С. (1998). «Экспрессия альфа-рецептора, активированного пролифератором пероксисом (PPAR-альфа) в первичных культурах эндотелиальных клеток сосудов человека». Biochem. Биофиз. Res. Commun . 246 (2): 370–4. DOI : 10.1006 / bbrc.1998.8622 . PMID 9610365 .
- Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). «Регуляторная роль RIP140 в активации ядерного рецептора» . Мол. Эндокринол . 12 (6): 864–81. DOI : 10.1210 / mend.12.6.0123 . PMID 9626662 .
- Рубино Д., Дриггерс П., Арбит Д., Кемп Л., Миллер Б., Косо О, Пальяи К., Грей К., Гуткинд С., Сегарс Дж. (1998). «Характеристика Brx, нового члена семейства Dbl, который модулирует действие рецепторов эстрогена» . Онкоген . 16 (19): 2513–26. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201783 . PMID 9627117 .
- Юань С.Х., Ито М., Фонделл Д.Д., Фу З.Й., Родер Р.Г. (1998). «Компонент TRAP220 коактиваторного комплекса белка, ассоциированного с рецептором тироидного гормона (TRAP), взаимодействует непосредственно с ядерными рецепторами лиганд-зависимым образом» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 95 (14): 7939–44. Bibcode : 1998PNAS ... 95.7939Y . DOI : 10.1073 / pnas.95.14.7939 . PMC 20908 . PMID 9653119 .
- Чинетти Дж., Григлио С., Антонуччи М., Торра И. П., Делерив П., Майд З., Фрючарт Дж. К., Чапман Дж., Наджиб Дж., Стэлс Б. (1998). «Активация активируемых пролифератором рецепторов альфа и гамма вызывает апоптоз макрофагов, происходящих из моноцитов человека» . J. Biol. Chem . 273 (40): 25573–80. DOI : 10.1074 / jbc.273.40.25573 . PMID 9748221 .
- Костет П., Лежандр С., Море Дж., Эдгар А., Галтье П., Пино Т. (1998). «Дефицит альфа-изоформы рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, приводит к прогрессирующей дислипидемии с половым диморфным ожирением и стеатозом» . J. Biol. Chem . 273 (45): 29577–85. DOI : 10.1074 / jbc.273.45.29577 . PMID 9792666 .
- Масуда Н., Ясумо Н., Фурусава Т., Цукамото Т., Садано Н., Осуми Т. (1998). «Фактор-1, связывающий ядерный рецептор (NRBF-1), белок, взаимодействующий с широким спектром рецепторов ядерных гормонов». Джин . 221 (2): 225–33. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (98) 00461-2 . PMID 9795230 .
- Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Müller M, Kersten S (2007). «Комплексный анализ PPARalpha-зависимой регуляции метаболизма липидов в печени с помощью профилирования экспрессии» . PPAR Res . 2007 : 1–13. DOI : 10.1155 / 2007/26839 . PMC 2233741 . PMID 18288265 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .