Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом альфа - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha

PPARA
Белок PPARA PDB 1i7g.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы PPARA , NR1C1, PPAR, PPARalpha, hPPAR, рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, альфа, PPAR-альфа
Внешние идентификаторы MGI : 104740 HomoloGene : 21047 GeneCards : PPARA
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_001113418
NM_011144

RefSeq (белок)

NP_001001928
NP_005027
NP_001349801
NP_001349802

NP_001106889
NP_035274

Расположение (UCSC) Chr 22: 46.15 - 46.24 Мб Chr 15: 85,73 - 85,8 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Пероксисом рецептор , активируемый пролифератором альфа ( PPAR-α ), также известный как NR1C1 (ядерных рецепторов подсемейства 1, группы C, элемент 1), представляет собой ядерный рецептор белка , который в организме человека кодируется PPARA гена . Вместе с дельта -рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, и гамма-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом , PPAR-альфа является частью подсемейства рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом . Это был первый член семейства PPAR, который был клонирован в 1990 году Стивеном Грином и был идентифицирован как ядерный рецептор для разнообразного класса канцерогенов печени грызунов , вызывающих пролиферацию пероксисом .

Выражение

PPAR-α в первую очередь активируется посредством связывания лиганда. Эндогенные лиганды включают жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота, а также другие полиненасыщенные жирные кислоты и различные производные жирных кислот, такие как определенные члены семейства 15-гидроксикозатетраеновых кислот метаболитов арахидоновой кислоты, например 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE, и 15 (S) -HpETE и 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота , метаболит линолевой кислоты . Синтетические лиганды включают фибратные препараты, которые используются для лечения гиперлипидемии , и разнообразный набор инсектицидов, гербицидов, пластификаторов и органических растворителей, вместе называемых пролифераторами пероксисом.

Функция

Транскриптом PPARalpha печени мыши
Транскриптом PPARalpha гепатоцитов человека

PPAR-α является фактором транскрипции и основным регулятором липидного обмена в печени. PPAR-альфа активируется в условиях дефицита энергии и необходим для процесса кетогенеза , ключевого адаптивного ответа на длительное голодание. Активация PPAR-альфа способствует поглощению, утилизации и катаболизму жирных кислот за счет активации генов, участвующих в транспорте жирных кислот, связывании и активации жирных кислот, а также пероксисомном и митохондриальном β-окислении жирных кислот .

Распределение тканей

Экспрессия PPAR-α наиболее высока в тканях, которые быстро окисляют жирные кислоты . У грызунов самые высокие уровни экспрессии мРНК PPAR-альфа обнаруживаются в печени и коричневой жировой ткани, за которыми следуют сердце и почки. Более низкие уровни экспрессии PPAR-альфа обнаруживаются в тонком и толстом кишечнике, скелетных мышцах и надпочечниках. Человеческий PPAR-альфа, по-видимому, более равномерно экспрессируется в различных тканях с высокой экспрессией в печени, кишечнике, сердце и почках.

Нокаут-исследования

Исследования с использованием мышей, лишенных функционального PPAR-альфа, показывают, что PPAR-α необходим для индукции пролиферации пероксисом разнообразным набором синтетических соединений, называемых пролифераторами пероксисом. Мыши, лишенные PPAR-альфа, также имеют нарушенный ответ на голодание, характеризующийся серьезными метаболическими нарушениями, включая низкие уровни кетоновых тел в плазме , гипогликемию и ожирение печени .

Фармакология

PPAR-α является фармацевтической мишенью фибратов , класса препаратов, используемых для лечения дислипидемии. Фибраты эффективно снижают уровень триглицеридов в сыворотке и повышают уровень холестерина ЛПВП в сыворотке. Хотя клинические преимущества лечения фибратами наблюдались, общие результаты неоднозначны и привели к сомнениям в отношении широкого применения фибратов для лечения ишемической болезни сердца , в отличие от статинов . Агонисты PPAR-альфа могут иметь терапевтическое значение для лечения неалкогольной жировой болезни печени . PPAR-альфа также может быть участком действия некоторых противосудорожных средств .

Целевые гены

PPAR-α управляет биологическими процессами, изменяя экспрессию большого количества генов-мишеней. Соответственно, функциональная роль PPAR-альфа напрямую связана с биологической функцией его генов-мишеней. Исследования профилей экспрессии генов показали, что целевые гены PPAR-альфа исчисляются сотнями. Классические гены-мишени PPAR-альфа включают PDK4 , ACOX1 и CPT1 . Анализ экспрессии генов с низкой и высокой пропускной способностью позволил создать комплексные карты, иллюстрирующие роль PPAR-альфа как главного регулятора липидного метаболизма посредством регуляции многочисленных генов, участвующих в различных аспектах липидного обмена. Эти карты, построенные для печени мыши и человека , помещают PPAR-альфа в центр регуляторного узла, влияющего на поглощение жирных кислот и внутриклеточное связывание, митохондриальное β-окисление и пероксисомальное окисление жирных кислот, кетогенез , обмен триглицеридов, глюконеогенез и синтез желчи. /секреция.

Взаимодействия

Было показано, что PPAR-α взаимодействует с:

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .