Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом - Peroxisome proliferator-activated receptor gamma
Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом ( PPAR-γ или PPARG ), также известный как рецептор обратной инсулинорезистентности к глитазону , или NR1C3 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа C, член 3), представляет собой ядерный рецептор типа II (гены, регулирующие белок), которые в организме человека кодируется PPARG гена .
Распределение тканей
PPARG в основном присутствует в жировой ткани , толстой кишке и макрофагах. У человека и мыши обнаружены две изоформы PPARG: PPAR-γ1 (обнаруживается почти во всех тканях, кроме мышц) и PPAR-γ2 (в основном обнаруживается в жировой ткани и кишечнике).
Экспрессия гена
Этот ген кодирует член подсемейства рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), ядерных рецепторов. PPAR образуют гетеродимеры с ретиноидными X-рецепторами (RXR), и эти гетеродимеры регулируют транскрипцию различных генов. Известны три подтипа PPAR : PPAR-альфа , PPAR-дельта и PPAR-гамма. Белок, кодируемый этим геном, является PPAR-гамма и является регулятором дифференцировки адипоцитов . Описаны альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, которые кодируют разные изоформы .
Активность PPARG можно регулировать посредством фосфорилирования через путь MEK / ERK. Эта модификация снижает транскрипционную активность PPARG и приводит к модификациям диабетических генов и приводит к нечувствительности к инсулину. Например, фосфорилирование серина 112 будет ингибировать функцию PPARG и увеличивать адипогенный потенциал фибробластов.
Функция
PPARG регулирует накопление жирных кислот и метаболизм глюкозы. Гены, активируемые PPARG, стимулируют захват липидов и адипогенез жировыми клетками. Мыши с нокаутом PPARG лишены жировой ткани, что делает PPARG главным регулятором дифференцировки адипоцитов .
PPARG повышает чувствительность к инсулину путем увеличения хранения жирных кислот в жировых клетках (сокращение Липотоксичность ), путем повышения адипонектина освобождения из жировых клеток, индуцируя FGF21 , а за счет повышения кислоты аденин - динуклеотид фосфата никотиновую производства посредством повышающей регуляции в CD38 фермента.
PPARG способствует активации противовоспалительных макрофагов M2 у мышей.
Адипонектин индуцирует ABCA1- опосредованный обратный транспорт холестерина путем активации PPAR-γ и LXRα / β .
Многие природные агенты напрямую связываются с PPAR-гамма и активируют их. Эти агенты включают различные полиненасыщенные жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота и метаболиты арахидоновой кислоты, такие как некоторые представители семейства 5-гидроксикозатетраеновой кислоты и 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты , например 5-оксо-15 (S) -HETE и 5-оксо-ETE или Семейство 15-гидроксикозатетраеновой кислоты, включая 15 ( S ) -HETE, 15 ( R ) -HETE и 15 ( S ) -HpETE. Phytocannabinoid тетрагидроканнабинол (ТНС), его метаболит ТКА-СООН , и его синтетический аналог аджулемовая кислоты (AJA). Активация гамма-рецептора PPAR этими и другими лигандами может быть ответственной за ингибирование роста культивируемых человеческих линий груди, желудка, легких, простаты и других раковых клеток.
Во время эмбриогенеза PPARG сначала в значительной степени экспрессируется в межлопаточной подушечке бурого жира. Истощение PPARG приведет к эмбриональной летальности на E10.5 из-за сосудистых аномалий в плаценте, без проникновения в кровеносные сосуды плода и расширения и разрыва пазух материнской крови. Экспрессия PPARG может быть обнаружена в плаценте уже на E8.5 и в течение оставшейся части беременности, в основном локализованная в первичных клетках трофобласта в плаценте человека. PPARG необходим для эпителиальной дифференцировки ткани трофобласта, что имеет решающее значение для правильной васкуляризации плаценты. Агонисты PPARG подавляют инвазию вневорсинчатых цитотрофобластов. PPARG также необходим для накопления капель липидов плацентой.
Взаимодействия
Было показано, что гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, взаимодействует с:
Клиническая значимость
PPAR-гамма вовлечен в патологию многих заболеваний, включая ожирение, диабет, атеросклероз и рак. Агонисты PPAR-гамма использовались при лечении гиперлипидемии и гипергликемии . PPAR-гамма снижает воспалительную реакцию многих сердечно-сосудистых клеток, особенно эндотелиальных клеток . PPAR-гамма активирует ген PON1 , увеличивая синтез и высвобождение параоксоназы 1 из печени, уменьшая атеросклероз .
Диета с низким содержанием клетчатки уменьшает выработку масляной кислоты и пропионовой кислоты путем микробиоты в толстой кишке, которые могут вызвать воспаление и имеют другие неблагоприятные последствия , поскольку эти короткоцепочечные жирные кислоты активировать PPAR-гамма. Низкое PPAR-гамма снижает способность жировой ткани накапливать жир, что приводит к увеличению накопления жира в нежировой ткани ( липотоксичность ). Соевого белка диета увеличивает жировой ткани PPAR-гамма, тем самым снижая Липотоксичность.
Многие лекарственные средства , повышающие чувствительность к инсулину (а именно тиазолидиндионы ), используемые при лечении диабета, активируют PPARG как средство для снижения уровня глюкозы в сыворотке без увеличения секреции инсулина поджелудочной железы. Активация PPARG более эффективна при инсулинорезистентности скелетных мышц, чем при инсулинорезистентности печени. Различные классы соединений, которые активируют PPARG слабее, чем тиазолидиндионы (так называемые «частичные агонисты PPARgamma»), в настоящее время изучаются в надежде, что такие соединения будут по-прежнему эффективными гипогликемическими средствами, но с меньшими побочными эффектами.
Со средней длиной цепи триглицерид декановых кислоты были показаны, что частично активирующий PPAR-гамма - лиганд , который не приводит к увеличению липогенеза. Было показано, что активация PPAR-гамма декановой кислотой увеличивает количество митохондрий, увеличивает митохондриальный фермент цитрат-синтазу , увеличивает активность комплекса I в митохондриях и увеличивает активность антиоксидантного фермента каталазы .
Слитый белок из PPAR-gamma ; 1 и щитовидной железы фактора транскрипции Pax8 присутствует приблизительно одна треть фолликулярных карцином щитовидной железы, чтобы быть специфическими те виды рака с хромосомной транслокации Т (2, 3) (q13; p25), что позволяет сопоставление частей обоих генов.
Phytocannabinoid каннабидиола (КБР) было показано , что активировать PPAR гамма в в пробирке и в естественных условиях модели. Каннабиноиды карбоновой кислоты ТГКК , CBDA и CBGA активируют PAARy более эффективный , чем их декарбоксилируются продукты; однако THCA оказалась кислотой с наивысшей активностью. В качестве синтетического аналога THC-COOH (основной непсихотропных метаболита из THC ), аджулемовая кислота также является мощным агонистом PPAR & gamma. Группа карбоновой кислоты имеет решающее значение для более сильного и длительного времени активации.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Ци С., Чжу Ю., Редди Дж. К. (2001). «Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, коактиваторы и нижестоящие мишени». Биохимия и биофизика клетки . 32 Весна (1–3): 187–204. DOI : 10.1385 / cbb: 32: 1-3: 187 . PMID 11330046 . S2CID 31795393 .
- Кадоваки Т., Хара К., Кубота Н., Тобе К., Тераучи Ю., Ямаути Т. и др. (2002). «Роль PPARgamma в ожирении и инсулинорезистентности, вызванном диетой с высоким содержанием жиров». Журнал диабета и его осложнений . 16 (1): 41–5. DOI : 10.1016 / S1056-8727 (01) 00206-9 . PMID 11872365 .
- Wakino S, Law RE, Hsueh WA (2002). «Сосудистые защитные эффекты за счет активации ядерного рецептора PPARgamma». Журнал диабета и его осложнений . 16 (1): 46–9. DOI : 10.1016 / S1056-8727 (01) 00197-0 . PMID 11872366 .
- Такано Х., Комуро И. (2002). «Роль гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, в сердечно-сосудистых заболеваниях». Журнал диабета и его осложнений . 16 (1): 108–14. DOI : 10.1016 / S1056-8727 (01) 00203-3 . PMID 11872377 .
- Штумволл М., Херинг Х (август 2002 г.). "Полиморфизм рецептора гамма-2 Pro12Ala, активируемого пролифератором пероксисом" . Диабет . 51 (8): 2341–7. DOI : 10.2337 / diabetes.51.8.2341 . PMID 12145143 .
- Koeffler HP (январь 2003 г.). «Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, и раковые заболевания». Клинические исследования рака . 9 (1): 1–9. PMID 12538445 .
- Puigserver P, Spiegelman BM (февраль 2003 г.). «Коактиватор рецептора-гамма-гамма-рецептор, активируемый пероксисомами, 1 альфа (PGC-1 альфа): коактиватор транскрипции и регулятор метаболизма» . Эндокринные обзоры . 24 (1): 78–90. DOI : 10.1210 / er.2002-0012 . PMID 12588810 .
- Такано Х., Хасэгава Х., Нагаи Т., Комуро I (май 2003 г.). «Роль PPARgamma-зависимого пути в развитии гипертрофии сердца». Наркотики сегодняшнего дня . 39 (5): 347–57. DOI : 10,1358 / dot.2003.39.5.799458 . PMID 12861348 .
- Рангвала С.М., Лазар М.А. (июнь 2004 г.). «Гамма рецептор, активируемый пролифератором пероксисом при диабете и метаболизме». Направления фармакологических наук . 25 (6): 331–6. DOI : 10.1016 / j.tips.2004.03.012 . PMID 15165749 .
- Cuzzocrea S (июль 2004 г.). «Активированные пролифератором пероксисом рецепторы гамма-лиганды и ишемия и реперфузионное повреждение». Сосудистая фармакология . 41 (6): 187–95. DOI : 10.1016 / j.vph.2004.10.004 . PMID 15653094 .
- Savage DB (январь 2005 г.). «Гамма PPAR как регулятор метаболизма: выводы из геномики и фармакологии». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 7 (1): 1–16. DOI : 10.1017 / S1462399405008793 . PMID 15673477 .
- Pégorier JP (апрель 2005 г.). «[Рецепторы PPAR и чувствительность к инсулину: новые агонисты в разработке]». Annales d'Endocrinologie . 66 (2 Pt 2): 1S10–7. PMID 15959400 .
- Цай Ю.С., Маэда Н. (апрель 2005 г.). «PPARgamma: критический фактор распределения жира в организме у людей и мышей». Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 15 (3): 81–5. DOI : 10.1016 / j.tcm.2005.04.002 . PMID 16039966 .
- Гурнелл М. (декабрь 2005 г.). «Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом и регуляция функции адипоцитов: уроки генетических исследований человека». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 19 (4): 501–23. DOI : 10.1016 / j.beem.2005.10.001 . PMID 16311214 .
- Сесил Дж. Э., Ватт П., Палмер С. Н., Хетерингтон М. (июнь 2006 г.). «Энергетический баланс и потребление пищи: роль полиморфизмов гена PPARgamma». Физиология и поведение . 88 (3): 227–33. DOI : 10.1016 / j.physbeh.2006.05.028 . PMID 16777151 . S2CID 54243343 .
- Руссо C, Desreumaux P (2007). «[Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом и хроническое воспалительное заболевание кишечника (PPARgamma и IBD)]». Журнал де ла Сосьете де Биология . 200 (2): 121–31. DOI : 10.1051 / jbio: 2006015 . PMID 17151549 .
- Эрикссон JG (апрель 2007 г.). «Полиморфизм генов, размер при рождении и развитие гипертонии и диабета 2 типа» . Журнал питания . 137 (4): 1063–5. DOI : 10.1093 / JN / 137.4.1063 . PMID 17374678 .
- Тоньес А., Штумволл М. (июль 2007 г.). «Роль полиморфизма Pro12Ala в гамма-рецепторе, активируемом пролифератором пероксисом, в риске диабета». Текущее мнение о клиническом питании и метаболическом лечении . 10 (4): 410–4. DOI : 10.1097 / MCO.0b013e3281e389d9 . PMID 17563457 . S2CID 30323803 .
- Burgermeister E, Seger R (июль 2007 г.). «Киназы MAPK как нуклео-цитоплазматические челноки для PPARgamma» . Клеточный цикл . 6 (13): 1539–48. DOI : 10.4161 / cc.6.13.4453 . PMID 17611413 .
- Папагеоргиу Э., Питулис Н., Мсауэль П., Лембессис П., Кутсильерис М. (август 2007 г.). «Негеномные перекрестные помехи между лигандами PPAR-гамма и ERK1 / 2 в линиях раковых клеток». Мнение экспертов о терапевтических целях . 11 (8): 1071–85. DOI : 10.1517 / 14728222.11.8.1071 . PMID 17665979 . S2CID 86480850 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .