Клетки-персистеры - Persister cells

Клетки-персистеры представляют собой субпопуляции клеток, которые сопротивляются лечению и становятся толерантными к противомикробным препаратам , переходя в состояние покоя или покоя. Клетки-персистеры в состоянии покоя не делятся. Толерантность клеток-персистеров отличается от устойчивости к противомикробным препаратам тем, что эта толерантность не передается по наследству и является обратимой. Когда лечение прекращается, состояние покоя может быть обращено вспять, и клетки могут реактивироваться и размножаться. Большинство клеток-персистеров являются бактериальными, есть также клетки-персистеры грибов, клетки-персистеры дрожжей и клетки-персистеры рака, которые проявляют толерантность к лекарствам от рака .

История

Распознавание бактериальных клеток-персистеров относится к 1944 году, когда Джозеф Биггер, ирландский врач, работавший в Англии, экспериментировал с недавно открытым пенициллином . Bigger использовал пенициллин, чтобы лизировать суспензию бактерий, а затем засеять культуральную среду жидкостью, обработанной пенициллином. Колонии бактерий смогли расти после воздействия антибиотиков. Важное наблюдение, которое сделал Биггер, заключалось в том, что эта новая популяция снова может быть почти уничтожена с помощью пенициллина, за исключением небольшой остаточной популяции. Следовательно, остаточные организмы были не мутантами, устойчивыми к антибиотикам, а скорее субпопуляцией того, что он назвал «персистерами». В настоящее время известно, что образование бактериальных персистеров является обычным явлением, которое может происходить в результате образования персистирующих клеток до лечения антибиотиками или в ответ на различные антибиотики.

Актуальность для хронических инфекций

Толерантность к противомикробным препаратам достигается за счет небольшой субпопуляции микробных клеток, называемых персистерами. Персистеры не являются мутантами, а представляют собой спящие клетки, способные выжить при действии противомикробных препаратов, которые эффективно устраняют их гораздо большее количество. Клетки-персистеры перешли в нерастущее или крайне медленно растущее физиологическое состояние, что делает их толерантными (нечувствительными или невосприимчивыми) к действию противомикробных препаратов. Когда такие устойчивые патогенные микробы не могут быть устранены иммунной системой, они становятся резервуаром, из которого разовьется рецидив инфекции . Такие нерастущие бактерии сохраняются во время заражения сальмонеллой . Клетки-персистеры являются основной причиной рецидивов и хронических инфекций.

Было показано, что бактерии вида Listeria monocytogenes , основного возбудителя листериоза , сохраняют устойчивость во время инфекции в клетках гепатоцитов и трофобластов . Обычный активный образ жизни может измениться, и бактерии могут оставаться во внутриклеточных вакуолях, переходя в медленное нерастущее состояние персистенции, что способствует их выживанию от антибиотиков.

Грибковые клетки-персистеры являются частой причиной повторяющихся инфекций из-за Candida albicans, распространенной инфекции биопленок имплантатов.

Медицинское значение

Дополнительная информация: Биопленка § В медицине

Переносимость антибиотиков представляет собой важные с медицинской точки зрения проблемы. Это в значительной степени отвечает за невозможность искоренить бактериальные инфекции с помощью лечения антибиотиками. Клетки-персистеры сильно обогащены биопленками , что затрудняет лечение заболеваний, связанных с биопленками. Примерами являются хронические инфекции имплантированных медицинских устройств , таких как катетеры и искусственных суставов, инфекции мочевых путей , инфекции среднего уха и смертельным заболеванием легких.

Сопротивление против толерантности

В отличие от множественной лекарственной устойчивости и устойчивости к противомикробным препаратам, толерантность к противомикробным препаратам носит временный характер и не передается по наследству. Клетки-персистеры, устойчивые к антибиотикам, не являются устойчивыми к антибиотикам мутантами. Устойчивость вызывается вновь приобретенными генетическими признаками (мутациями или горизонтальным переносом генов ), которые передаются по наследству и придают способность расти при повышенных концентрациях антибиотиков. Напротив, толерантные бактерии имеют такую ​​же минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), что и чувствительные бактерии, и различаются продолжительностью лечения, при которой они могут выжить. Толерантность к антибиотикам может быть вызвана обратимым физиологическим состоянием небольшой субпопуляции генетически идентичных клеток, подобных дифференцированному типу клеток. Это позволяет этой небольшой субпопуляции бактерий выжить после их полного уничтожения с помощью антибиотиков. Персистирующие клетки возобновляют рост после удаления антибиотика, и их потомство становится чувствительным к антибиотикам.

Молекулярные механизмы

Молекулярные механизмы, лежащие в основе образования клеток-персистеров и устойчивости к противомикробным препаратам, в значительной степени неизвестны. Считается, что клетки-персистеры возникают спонтанно в растущей микробной популяции в результате стохастического генетического переключения, хотя были описаны индуцибельные механизмы образования клеток-персистеров. Например, системы токсин-антитоксин и ряд различных стрессовых реакций, таких как SOS-реакция , стресс-реакция оболочки и реакция голодания , также были связаны с образованием клеток-персистеров в биопленках. Из-за их преходящей природы и относительно низкой численности трудно выделить клетки-персистеры в достаточном количестве для экспериментальной характеристики, и на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько соответствующих генов. Лучше всего понимать фактором является сохранение кишечной палочки привет GH р ген ersistence, обычно сокращенно HIPA .

Хотя толерантность широко считается пассивным состоянием, есть данные, указывающие на то, что это может быть энергетически зависимый процесс. Клетки-персистеры в E. coli могут транспортировать внутриклеточные накопления антибиотика, используя оттокный насос TolC, требующий энергии.

Постоянная субпопуляция также была продемонстрирована у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Персистеры дрожжей запускаются в небольшом подмножестве невозмущенных экспоненциально растущих клеток из-за спонтанного повреждения ДНК, которое приводит к активации общей стрессовой реакции и защите от ряда агрессивных лекарств и стрессовой среды. В результате повреждения ДНК персистеры дрожжей также обогащаются случайными генетическими мутациями, которые произошли до стресса и не связаны с выживаемостью после стресса.

В ответ на противогрибковые препараты грибковые клетки-персистеры активируют пути стресс-реакции, и две защищающие от стресса молекулы - гликоген и трегалоза накапливаются в больших количествах.

Возможное лечение

Исследование показало, что добавление определенных метаболитов к аминогликозидам может помочь устранить бактериальные персистеры. Это исследование проводилось на нескольких видах бактерий, включая E. coli и S. aureus .

Там , где это применимо, фаговая терапия полностью исключает толерантность к антибиотикам.

Смотрите также

Рекомендации

Внешние ссылки