Фармакофор - Pharmacophore

Пример фармакофорной модели.

Фармакофор представляет собой абстрактное описание молекулярных функций, которые необходимы для молекулярного распознавания в виде лиганда с биологической макромолекулой . IUPAC определяет фармакофор как «совокупность стерических и электронных свойств, необходимых для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий с конкретной биологической мишенью и для запуска (или блокирования) ее биологической реакции». Модель фармакофоров объясняет, как различные по структуре лиганды могут связываться с общим рецепторным участком. Кроме того, модели фармакофоров можно использовать для идентификации с помощью дизайна de novo или виртуального скрининга новых лигандов, которые будут связываться с одним и тем же рецептором.

Характеристики

Суперпозиция химических структур бензодиазепинового и небензодиазепинового лиганда и их взаимодействия с сайтами связывания внутри рецептора.
Пример фармакофорной модели бензодиазепинового сайта связывания на ГАМК А рецептор . Белые палочки представляют собой атомы углерода бензодиазепинового диазепам , а зеленый представляет собой атомы углерода в nonbenzodiazepine CGS-9896 . Красные и синие палочки - это атомы кислорода и азота, присутствующие в обеих структурах. Красные сферы, обозначенные H1 и H2 / A3, соответственно, являются донорными и акцептирующими сайтами водородной связи в рецепторе, тогда как L1, L2 и L3 обозначают сайты липофильного связывания.

Типичные характеристики фармакофора включают гидрофобные центроиды, ароматические кольца, акцепторы или доноры водородных связей , катионы и анионы . Эти фармакофорные точки могут быть расположены на самом лиганде или могут быть проекционными точками, предположительно расположенными в рецепторе.

Характеристики должны соответствовать различным химическим группам со схожими свойствами, чтобы идентифицировать новые лиганды. Взаимодействия лиганд-рецептор обычно являются «полярно-положительными», «полярно-отрицательными» или «гидрофобными». Четко определенная модель фармакофоров включает как гидрофобные объемы, так и векторы водородных связей.

Разработка модели

Процесс разработки модели фармакофоров обычно включает следующие этапы:

  1. Выберите обучающий набор лигандов - выберите структурно разнообразный набор молекул, который будет использоваться для разработки модели фармакофоров. Поскольку фармакофорная модель должна иметь возможность различать молекулы с биологической активностью и без нее, набор молекул должен включать как активные, так и неактивные соединения.
  2. Конформационный анализ - создание набора низкоэнергетических конформаций, которые могут содержать биоактивную конформацию для каждой из выбранных молекул.
  3. Молекулярное наложение - наложение ("соответствие") всех комбинаций низкоэнергетических конформаций молекул. Могут быть подобраны аналогичные ( биоизостерические ) функциональные группы, общие для всех молекул в наборе ( например , фенильные кольца или группы карбоновых кислот). Набор конформаций (одна конформация от каждой активной молекулы), который дает наилучшее соответствие, считается активной конформацией.
  4. Абстракция - преобразование наложенных друг на друга молекул в абстрактное представление. Например, наложенные друг на друга фенильные кольца можно более концептуально назвать фармакофорным элементом «ароматического кольца». Аналогичным образом, гидроксильные группы могут быть обозначены как « донор / акцептор водородной связи » фармакофорный элемент.
  5. Подтверждение . Фармакофорная модель - это гипотеза, объясняющая наблюдаемую биологическую активность набора молекул, которые связываются с общей биологической мишенью . Модель действительна только постольку, поскольку она способна учесть различия в биологической активности ряда молекул.

По мере того как биологическая активность новых молекул становится доступной, модель фармакофоров может быть обновлена ​​для ее дальнейшего уточнения.

Приложения

В современной вычислительной химии фармакофоры используются для определения основных характеристик одной или нескольких молекул с одинаковой биологической активностью . Затем можно выполнить поиск в базе данных различных химических соединений на предмет наличия большего количества молекул, которые имеют одинаковые характеристики и расположены в одной относительной ориентации. Фармакофоры также используются в качестве отправной точки для разработки моделей 3D-QSAR . Такие инструменты и связанная с ними концепция «привилегированных структур», которые «определяются как молекулярные каркасы, которые способны предоставлять полезные лиганды для более чем одного типа рецепторов или ферментов-мишеней путем разумных структурных модификаций», помогают в открытии лекарств .

История

Исторически фармакофоры были созданы Лемонтом Киром , который впервые упомянул об этой концепции в 1967 году и использовал этот термин в публикации в 1971 году.

Разработку концепции часто ошибочно приписывают Паулю Эрлиху . Однако ни в предполагаемом источнике, ни в каких-либо других его работах не упоминается термин «фармакофор» и не используется это понятие.

Смотрите также

Ссылки

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Следующие пакеты компьютерного программного обеспечения позволяют пользователю моделировать фармакофор, используя различные методы вычислительной химии: