Фосфодиэстераза - Phosphodiesterase

cGMP
лагерь

Фосфодиэстеразы ( ФДЭ ) представляет собой фермент , который ломает фосфодиэфирная связь . Обычно фосфодиэстераза относится к циклическим нуклеотидфосфодиэстеразам , которые имеют большое клиническое значение и описаны ниже. Однако существует множество других семейств фосфодиэстераз, включая фосфолипазы C и D , аутотаксин , сфингомиелинфосфодиэстеразу , ДНКазы , РНКазы и эндонуклеазы рестрикции (все они разрушают фосфодиэфирный остов ДНК или РНК ), а также многочисленные, менее хорошо охарактеризованные низкомолекулярные фосфодиэстеразы.

В циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы представляют собой группу ферментов , которые ухудшают фосфодиэфирную связь в вторичного мессенджера молекул цАМФ и цГМФ . Они регулируют локализацию, продолжительность и амплитуду передачи сигналов циклическими нуклеотидами внутри субклеточных доменов. Следовательно, PDE являются важными регуляторами передачи сигналов, опосредованными этими молекулами вторичных мессенджеров.

История

Эти множественные формы (изоформы или подтипы) фосфодиэстеразы были выделены из мозга крысы с помощью электрофореза в полиакриламидном геле в начале 1970-х годов Вейссом и сотрудниками, и вскоре после этого было показано, что они избирательно ингибируются различными лекарствами в мозге и других тканях.

Возможность использования селективных ингибиторов фосфодиэстеразы в качестве терапевтических агентов была предсказана в 1970-х годах. Это предсказание сбылось в различных областях (например, силденафил как ингибитор PDE5 и ролипрам как ингибитор PDE4 ).

Номенклатура и классификация

Номенклатура PDE обозначает семейство PDE арабской цифрой, затем заглавная буква обозначает ген в этом семействе , а вторая и последняя арабская цифра затем указывает вариант сплайсинга, полученный из одного гена (например, PDE1C3: семейство 1, ген C , вариант стыковки 3).

Суперсемейство ферментов PDE у млекопитающих подразделяется на 11 семейств, а именно PDE1 -PDE11 . Классификация основана на:

Специфичность субстрата ФДЭ по семейству ферментов. И то, и другое означает, что он гидролизует цАМФ и цГМФ.
  • аминокислотные последовательности
  • особенности субстрата
  • регулирующие свойства
  • фармакологические свойства
  • распределение тканей

Различные PDE одного и того же семейства функционально связаны, несмотря на то, что их аминокислотные последовательности могут значительно отличаться. PDE обладают различной субстратной специфичностью. Некоторые из них представляют собой цАМФ-селективные гидролазы (PDE4, 7 и 8); другие являются cGMP-селективными (PDE5, 6 и 9). Другие могут гидролизовать как цАМФ, так и цГМФ (PDE1, 2, 3, 10 и 11). PDE3 иногда называют фосфодиэстеразой, ингибируемой цГМФ. Хотя PDE2 может гидролизовать оба циклических нуклеотида, связывание цГМФ с регуляторным доменом GAF-B будет увеличивать сродство цАМФ и гидролиз в ущерб цГМФ. Этот механизм, как и другие, позволяет перекрестную регуляцию путей цАМФ и цГМФ. PDE12 расщепляет 2 ', 5'-фосфодиэфирную связь, связывающую аденозины 5'-трифосфорилированных олигоаденилатов. PDE12 не является членом суперсемейства циклических нуклеотидфосфодиэстераз, которое содержит PDE1 - PDE11.

Клиническое значение

Было показано, что ферменты фосфодиэстеразы различаются в разных типах клеток, включая нормальные и лейкозные лимфоциты, и часто являются мишенями для фармакологического ингибирования из-за их уникального тканевого распределения, структурных свойств и функциональных свойств.

Ингибиторы PDE могут продлевать или усиливать эффекты физиологических процессов, опосредованных цАМФ или цГМФ, путем ингибирования их деградации с помощью PDE.

Силденафил (Виагра) является ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 , который усиливает сосудорасширяющее действие цГМФ в пещеристом теле и используется для лечения эректильной дисфункции . Силденафил в настоящее время также исследуется на его мио- и кардиопротекторные эффекты, при этом особый интерес представляет терапевтическая ценность соединения при лечении мышечной дистрофии Дюшенна и доброкачественной гиперплазии предстательной железы .

Параксантин , основной метаболит кофеина , является еще одним цГМФ-специфическим ингибитором фосфодиэстеразы, который ингибирует ФДЭ9, цГМФ, предпочитающий фосфодиэстеразу. PDE9 экспрессируется в кавернозном теле в таком же высоком уровне, как и PDE5.

Фармакологический эффект ингибиторов ФДЭ

Ингибиторы PDE были определены как новые потенциальные терапевтические средства в таких областях, как легочная артериальная гипертензия , ишемическая болезнь сердца , деменция , депрессия , астма , ХОБЛ , протозойные инфекции (включая малярию ) и шизофрения .

PDE также важны для частоты приступов. Например, ФДЭ снижает противоэпилептическую активность аденозина. Кроме того, использование ингибитора PDE (пентоксифиллина) при судороге, вызванном пентилентетразолом, показало противоэпилептический эффект за счет увеличения латентного времени до возникновения приступа и уменьшения продолжительности приступа in vivo.

Цилостазол (Плетал) подавляет ФДЭ3 . Это ингибирование позволяет эритроцитам лучше сгибаться. Это полезно при таких состояниях, как перемежающаяся хромота , поскольку клетки могут легче перемещаться по суженным венам и артериям.

Дипиридамол подавляет ФДЭ-3 и ФДЭ-5. Это приводит к накоплению внутри тромбоцитов цАМФ и / или цГМФ, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

Запринаст подавляет рост паразитов бесполой стадии малярии ( P. falciparum ) in vitro со значением ED 50 35 мкМ и ингибирует PfPDE1, cGMP-специфическую фосфодиэстеразу P. falciparum , со значением IC 50 3,8 мкМ.

Ксантины, такие как кофеин и теобромин, являются ингибиторами цАМФ- фосфодиэстеразы. Однако ингибирующее действие ксантинов на фосфодиэстеразы наблюдается только при дозах выше, чем обычно потребляются людьми.

Силденафил, Тадалафил и Варденафил являются ингибиторами ФДЭ-5 и широко используются для лечения эректильной дисфункции.

использованная литература

внешние ссылки