Прегабалин - Pregabalin

Прегабалин
Pregabalin.svg
Pregabalin ball-and-stick model.png
Клинические данные
Произношение / Р г я ɡ æ б əl ɪ н /
Торговые наименования Лирика, другие
Другие имена 3-изобутил-ГАМК, ( S ) -3-изобутил-γ-аминомасляная кислота
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a605045
Данные лицензии

Категория беременности

Ответственность за зависимость
Физическое : Умеренное
Психологическое : Умеренное

Ответственность за зависимость
Низкий
Пути
администрирования
Устно
Класс препарата Габапентиноид
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность Пероральный: высокий (≥90% быстро всасывается; прием с пищей не оказывает значительного влияния на биодоступность).
Связывание с белками <1%
Метаболиты N -метилпрегабалин
Начало действия Может возникнуть в течение недели (боль)
Ликвидация Период полураспада 4,5-7 часов со средним периодом полувыведения 6,3 часа
Продолжительность действия Неизвестный
Экскреция Почка
Идентификаторы
  • (3 S ) -3- (аминометил) -5-метилгексановая кислота
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.119.513 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 8 H 17 N O 2
Молярная масса 159,229  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • СС (С) СС (СС (= O) O) CN
  • InChI = 1S / C8H17NO2 / c1-6 (2) 3-7 (5-9) 4-8 (10) 11 / h6-7H, 3-5,9H2,1-2H3, (H, 10,11) / t7- / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N проверитьY
  (проверять)

Прегабалин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Lyrica , представляет собой противосудорожное и анксиолитическое лекарство, используемое для лечения эпилепсии , нейропатической боли , фибромиалгии , синдрома беспокойных ног и генерализованного тревожного расстройства . Его используют при эпилепсии в качестве дополнительной терапии при парциальных припадках . При использовании перед операцией он уменьшает боль, но приводит к более сильному седативному эффекту и нарушению зрения. Принимается внутрь.

Общие побочные эффекты включают головную боль , головокружение , сонливость , спутанность сознания, проблемы с памятью, плохую координацию , сухость во рту, проблемы со зрением и увеличение веса. Серьезные побочные эффекты могут включать ангионевротический отек , злоупотребление наркотиками и повышенный риск суицида . При приеме прегабалина в высоких дозах в течение длительного периода времени может возникнуть привыкание, но при приеме в обычных дозах риск невелик. Безопасность использования во время беременности или кормления грудью неясна. Прегабалин является габапентиноидом и действует путем ингибирования определенных кальциевых каналов .

Прегабалин был одобрен для медицинского применения в США в 2004 году. Он был разработан как преемник габапентина . Он доступен как генерический препарат в ряде стран, в том числе в Соединенных Штатах, по состоянию на 2019 год. Дженерик лекарственного препарата с расширенным высвобождением доступен в Соединенных Штатах с апреля 2021 года. В 2019 году он был 81-м по распространенности. прописанные лекарства в Соединенных Штатах, с более чем 9  миллионами рецептов. В США прегабалин является контролируемым веществом Списка V в соответствии с Законом о контролируемых веществах 1970 года . Это контролируемое вещество класса C в Великобритании.

Медицинское использование

Коробка 150 мг Lyrica (прегабалин) капсул из Финляндии

Судороги

Прегабалин полезен при добавлении к другим методам лечения, когда эти методы лечения не контролируют частичную эпилепсию. Само по себе его использование менее эффективно, чем некоторые другие противосудорожные препараты. Неясно, как он сравнивается с габапентином для этого использования.

Невропатическая боль

Европейская федерация неврологических обществ рекомендует прегабалин в качестве средства первой линии для лечения боли, связанной с диабетической невропатией , постгерпетической невралгией и центральной невропатической болью . Меньшинство получает существенную пользу, а большее число получает умеренную пользу. Ему придают такой же вес, как габапентин и трициклические антидепрессанты в качестве средства первого ряда, однако последние менее дороги по состоянию на 2010 год. Данные не подтверждают его полезность при радикулите или болях в пояснице .

Использование прегабалина при нейропатической боли, связанной с раком, является спорным; хотя такое использование является обычным явлением. Нет никаких доказательств его использования в профилактике мигрени, и габапентин также оказался бесполезным. Он был исследован для предотвращения послеоперационной хронической боли, но его полезность для этой цели неоднозначна.

Прегабалин обычно не считается эффективным при лечении острой боли. В исследованиях, посвященных изучению применения прегабалина для лечения острой послеоперационной боли, не наблюдалось никакого влияния на общий уровень боли, но людям действительно требовалось меньше морфина и было меньше побочных эффектов, связанных с опиоидами. Обсуждались несколько возможных механизмов уменьшения боли.

Тревожные расстройства

Прегабалин умеренно эффективен и безопасен для лечения генерализованного тревожного расстройства . Всемирная федерация биологической психиатрии рекомендует прегабалин в качестве одного из нескольких агентов первой линии для лечения генерализованного тревожного расстройства, но рекомендует другие агенты, такие как СИОЗС, в качестве лечения первой линии при обсессивно-компульсивном расстройстве и посттравматическом стрессовом расстройстве . Похоже, что он обладает анксиолитическим действием, аналогичным бензодиазепинам, с меньшим риском зависимости .

Эффекты прегабалина проявляются через неделю использования и аналогичны по эффективности лоразепаму , алпразоламу и венлафаксину , но прегабалин продемонстрировал превосходство, давая более устойчивые терапевтические эффекты при симптомах психосоматической тревоги. Долгосрочные испытания показали продолжительную эффективность без развития толерантности , и, кроме того, в отличие от бензодиазепинов, он оказывает благотворное влияние на сон и архитектуру сна , характеризующуюся усилением медленноволнового сна . Он вызывает менее серьезные когнитивные и психомоторные нарушения по сравнению с бензодиазепинами.

Обзор 2019 года показал, что прегабалин уменьшает симптомы и в целом хорошо переносится.

Другое использование

Доказательства показывают, что у людей с хронической болью в пояснице мало пользы и значительный риск . Доказательства пользы при отмене алкоголя, а также при отмене некоторых других препаратов, по состоянию на 2016 г. ограничены.

Побочные эффекты

Воздействие прегабалина связано с увеличением веса, сонливостью и утомляемостью, головокружением, головокружением, отеком ног, нарушением зрения, потерей координации и эйфорией. Он имеет профиль побочного действия, подобный другим депрессантам центральной нервной системы . К нежелательным лекарственным реакциям, связанным с применением прегабалина, относятся:

Сообщалось о случаях использования в рекреационных целях с сопутствующими побочными эффектами.

Абстинентный синдром

После резкого или быстрого прекращения приема прегабалина некоторые люди сообщали о симптомах, указывающих на физическую зависимость . FDA определило, что профиль зависимости прегабалина от психоактивных веществ , измеренный с помощью личного контрольного списка физической отмены , был количественно меньше, чем у бензодиазепинов . Даже люди, которые прекратили краткосрочное использование прегабалина, испытали симптомы отмены , включая бессонницу , головную боль, тошноту , беспокойство , диарею, гриппоподобные симптомы , нервозность, большую депрессию , боль, судороги , гипергидроз и головокружение.

Беременность

Неясно, безопасно ли это для использования во время беременности, но некоторые исследования показали потенциальный вред.

Дыхание

В декабре 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предупредило о серьезных проблемах с дыханием у тех, кто принимает габапентин или прегабалин при использовании с депрессантами ЦНС, или у тех, у кого проблемы с легкими.

FDA потребовало, чтобы новые предупреждения о риске угнетения дыхания были добавлены к информации о назначении габапентиноидов. FDA также потребовало от производителей лекарств провести клинические испытания для дальнейшей оценки их потенциала злоупотребления, особенно в сочетании с опиоидами, поскольку злоупотребление этими продуктами вместе увеличивается, а совместное использование может увеличить риск угнетения дыхания.

Из 49 отчетов о случаях, представленных в FDA за пятилетний период с 2012 по 2017 год, двенадцать человек умерли от угнетения дыхания, вызванного габапентиноидами, и все они имели по крайней мере один фактор риска.

FDA рассмотрело результаты двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний на здоровых людях, трех наблюдательных исследований и нескольких исследований на животных. Одно исследование показало, что использование только прегабалина и его с опиоидными болеутоляющими может угнетать дыхательную функцию. Другое испытание показало, что один габапентин увеличивает паузы в дыхании во время сна. Три обсервационных исследования в одном академическом медицинском центре показали взаимосвязь между габапентиноидами, введенными до операции, и угнетением дыхания, возникающим после различных видов операций. FDA также провело обзор нескольких исследований на животных, которые показали, что только прегабалин и прегабалин в сочетании с опиоидами могут подавлять респираторную функцию.

Передозировка

У нескольких людей с почечной недостаточностью на фоне приема прегабалина развился миоклонус , по-видимому, в результате постепенного накопления препарата. Острая передозировка может проявляться сонливостью , тахикардией и гипертонусом . Концентрация прегабалина в плазме, сыворотке или крови может быть измерена для мониторинга терапии или подтверждения диагноза отравления у госпитализированных людей.

Взаимодействия

Никаких взаимодействий in vivo продемонстрировано не было . Производитель отмечает некоторые возможные фармакологические взаимодействия с опиоидами , бензодиазепинами , барбитуратами , этанолом (алкоголем) и другими лекарствами, угнетающими центральную нервную систему. Ингибиторы АПФ могут усиливать побочный / токсический эффект прегабалина. Прегабалин может усиливать удерживающий жидкость эффект некоторых антидиабетических средств ( тиазолидиндионов ).

Фармакодинамика

Прегабалин не является агонистом рецепторов GABA A или GABA B.

Прегабалин является габапентиноидом и действует путем ингибирования определенных кальциевых каналов . В частности, он является лигандом сайта вспомогательной α 2 δ субъединицы определенных потенциал-зависимых кальциевых каналов (VDCC) и, таким образом, действует как ингибитор VDCC, содержащих α 2 δ субъединицу. Имеются две связывающие лекарство субъединицы α 2 δ, α 2 δ-1 и α 2 δ-2 , и прегабалин проявляет аналогичное сродство (и, следовательно, отсутствие селективности между ними) к этим двум сайтам. Прегабалин избирательно связывается с α 2 δ субъединицей VDCC. Несмотря на то, что прегабалин является аналогом ГАМК , он не связывается с рецепторами ГАМК , не превращается в ГАМК или другой агонист рецептора ГАМК in vivo и не модулирует напрямую транспорт или метаболизм ГАМК . Тем не менее, прегабалин было установлено , чтобы произвести дозозависимое увеличение в мозге экспрессии из L-глутаминовой декарбоксилазы кислоты (GAD), то фермент , ответственный за синтез ГАМК, и , следовательно , может иметь некоторые косвенные ГАМКергических эффекты путем повышения уровня ГАМК в головном мозге. В настоящее время нет доказательств того, что эффекты прегабалина опосредуются каким-либо механизмом, кроме ингибирования α 2 δ-содержащих VDCC. Соответственно, ингибирование α 2 δ-1-содержащих VDCC прегабалином, по-видимому, отвечает за его противосудорожные , обезболивающие и анксиолитические эффекты.

Эндогенного α-аминокислоты , L - лейцин и L -isoleucine , которые близко напоминают прегабалин и другие gabapentinoids в химической структуре , очевидные лигандов α 2 δ VDCC субъединица с аналогичной аффинностью , как и gabapentinoids (например, IC 50 = 71 нМ для L- изолейцина) и присутствуют в спинномозговой жидкости человека в микромолярных концентрациях (например, 12,9 мкМ для L- лейцина, 4,8 мкМ для L- изолейцина). Было высказано предположение, что они могут быть эндогенными лигандами субъединицы и что они могут конкурентно противодействовать эффектам габапентиноидов. Соответственно, в то время как габапентиноиды, такие как прегабалин и габапентин, обладают наномолярным сродством к субъединице α 2 δ, их эффективность in vivo находится в низком микромолярном диапазоне, и считается, что конкуренция за связывание эндогенными L- аминокислотами, вероятно, является ответственной за это несоответствие. .

В одном исследовании было обнаружено, что прегабалин обладает в 6 раз более высоким сродством, чем габапентин, к VDCC, содержащим субъединицу α 2 δ. Однако другое исследование показало, что прегабалин и габапентин имеют схожую аффинность к рекомбинантной α 2 δ-1-субъединице человека (K i = 32 нМ и 40 нМ, соответственно). В любом случае прегабалин в 2-4 раза более эффективен, чем габапентин в качестве анальгетика, а у животных, по-видимому, в 3-10 раз более эффективен, чем габапентин в качестве противосудорожного средства .

Фармакокинетика.

Абсорбция

Прегабалин всасывается из кишечника в процессе активного транспорта, опосредованного большим переносчиком нейтральных аминокислот 1 (LAT1, SLC7A5), переносчиком таких аминокислот , как L- лейцин и L- фенилаланин . Известно, что очень немногие (менее 10 наркотиков) перевозятся этим транспортером. В отличие от габапентина , который транспортируется исключительно LAT1, прегабалин, по-видимому, транспортируется не только LAT1, но и другими носителями. LAT1 легко насыщаемым , поэтому Фармакокинетика габапентина зависит от дозы, с уменьшенной биодоступности и запаздывающих пиковых уровней при более высоких дозах. Напротив, это не относится к прегабалину, который демонстрирует линейную фармакокинетику и отсутствие насыщения абсорбции.

Пероральная биодоступность прегабалина больше или равна 90% внутри и вне всей своей клинической диапазоне доз ( от 75 до 900 мг / сут). Пища не оказывает значительного влияния на биодоступность прегабалина при приеме внутрь. Прегабалин быстро всасывается при приеме натощак, с T max (время достижения пикового уровня ), как правило, меньше или равно 1 часу при дозах 300 мг или меньше. Однако было обнаружено, что пища существенно задерживает всасывание прегабалина и значительно снижает пиковые уровни, не влияя на биодоступность препарата; Значения T max для прегабалина составляют 0,6 часа в состоянии натощак и 3,2 часа в состоянии после еды (5-кратная разница), а C max снижается на 25–31% в состоянии после еды по сравнению с голоданием.

Распределение

Прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в центральную нервную систему . Однако из-за своей низкой липофильности прегабалин требует активного транспорта через гематоэнцефалический барьер. LAT1 высоко экспрессируется через гематоэнцефалический барьер и транспортирует прегабалин в мозг . Прегабалин было показано , чтобы пересечь плаценту у крыс и присутствует в молоке в лактирующих крыс. У людей объем распределения перорально введенной дозы прегабалина составляет приблизительно 0,56 л / кг. Прегабалин существенно не связывается с белками плазмы (<1%).

Метаболизм

Прегабалин практически не метаболизируется . В экспериментах с использованием методов ядерной медицины было обнаружено, что примерно 98% радиоактивности, извлеченной с мочой, было неизменным прегабалином. Основной метаболит - N -метилпрегабалин.

Устранение

Прегабалин выводится почками с мочой , преимущественно в неизмененном виде. У него относительно короткий период полувыведения - 6,3 часа. Из-за короткого периода полувыведения прегабалин вводят 2–3 раза в день для поддержания терапевтического уровня. Клиренс почек прегабалиной составляет 73 мл / мин.

Химия

Химическая структура ГАМК, прегабалина и двух других габапентиноидов, габапентина и фенибута .

Прегабалин - это аналог ГАМК, который представляет собой 3-замещенное производное, а также γ-аминокислоту . В частности, прегабалин представляет собой ( S ) - (+) - 3-изобутил-ГАМК. Прегабалин также очень похож на α-аминокислоты L- лейцин и L- изолейцин , и это может иметь большее значение с точки зрения его фармакодинамики, чем его структурное сходство с ГАМК.

Синтез

Описаны химические синтезы прегабалина.

История

Внешнее видео
Прегабалин 3-изобутил GABA.png
значок видео "Ричард Б. Сильверман, от фундаментальной науки до блокбастера лекарства" , Национальная академия изобретателей

Прегабалин был синтезирован в 1990 году как противосудорожное средство . Он был изобретен медицинским химиком Ричардом Брюсом Сильверманом из Северо-Западного университета в Эванстоне, штат Иллинойс . Сильверман известен прежде всего тем, что определил прегабалин как возможное средство от эпилептических припадков . В период с 1988 по 1990 год Рышард Андрушкевич, приглашенный научный сотрудник, синтезировал серию молекул для Сильвермана. Один выглядел особенно многообещающим. Молекула имела эффективную форму для транспортировки в мозг, где она активировала декарбоксилазу L-глутаминовой кислоты , фермент. Сильверман надеялся, что этот фермент увеличит выработку тормозного нейромедиатора ГАМК и заблокирует судороги. В конце концов, набор молекул был отправлен в Parke-Davis Pharmaceuticals для тестирования. Препарат был одобрен в Европейском Союзе в 2004 году. В декабре 2004 года США получили одобрение FDA для использования при лечении эпилепсии , диабетической невропатической боли и постгерпетической невралгии. Осенью 2005 года прегабалин появился на рынке США под торговой маркой Lyrica . В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило прегабалин Lyrica CR с пролонгированным высвобождением , но, в отличие от препарата с немедленным высвобождением , он не был одобрен для лечения фибромиалгии или в качестве дополнительной терапии для взрослых с частичными приступами .

Общество и культура

Расходы

По состоянию на июль 2019 года прегабалин доступен как непатентованный препарат в ряде стран, включая Соединенные Штаты. В Соединенных Штатах по состоянию на июль 2019 года оптовая / аптечная стоимость дженерика прегабалина составляет 0,17-0,22 доллара США за капсулу 150 мг.

Легальное положение

Одобрение

В Соединенных Штатах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило прегабалин для дополнительной терапии у взрослых с частичными приступами , лечения постгерпетической невралгии и нейропатической боли, связанной с повреждением спинного мозга и диабетической периферической нейропатии , а также для лечения фибромиалгии . Прегабалин также был одобрен в Европейском Союзе , США и России для лечения генерализованного тревожного расстройства .

Маркетинг

С 2008 года Pfizer участвует в обширных рекламных кампаниях, направленных непосредственно на потребителя, для продвижения своего фирменного продукта Lyrica для лечения фибромиалгии и диабетической нервной боли. В январе 2016 года компания потратила рекордную сумму, 24,6 миллиона долларов на одно лекарство в телевизионной рекламе, достигнув глобальных доходов в 14 миллиардов долларов, более половины из которых приходится на Соединенные Штаты.

Вплоть до 2009 года Pfizer продвигала Lyrica для других целей, которые не были одобрены медицинскими регулирующими органами. В отношении Lyrica и трех других препаратов Министерство юстиции оштрафовало компанию Pfizer на рекордную сумму в 2,3 миллиарда долларов США после того, как она признала себя виновной в рекламе и брендинге «с намерением обмануть или ввести в заблуждение». По словам прокурора Майкла Лаукса, компания Pfizer незаконно рекламировала препараты, и врачи «приглашались на встречи с консультантами, многие из которых находятся на курортах; расходы участников оплачивались; они получали гонорар только за то, что они там находились».

Интеллектуальная собственность

Профессор Ричард «Рик» Сильверман из Северо-Западного университета разработал там прегабалин. Университет владеет патентом, выданным исключительно Pfizer. Этот патент, наряду с другими, был оспорен производителями дженериков и был оставлен в силе в 2014 году, что дало Pfizer эксклюзивность для Lyrica в США до 2018 года.

По состоянию на октябрь 2017 года прегабалин продавался под многими торговыми марками в других странах: Algerika, Alivax, Alyse, Alzain, Andogablin, Aprion, Averopreg, Axual, Balifibro, Brieka, Clasica, Convugabalin, Dapapalin, Dismedox, Dolgenal, Dolica, Dragonor, Ecubalin, Epica, Epiron, Gaba-P, Gabanext, Gabarol, Gabica, Gablin, Gablovac, Gabrika, Gavin, Gialtyn, Glonervya, Helimon, Hexgabalin, Irenypathic, Kabian, Kemirica, Kineptia, Lecaent, Lingricribast, Lyadprel, Lycaent, Lingricribast, Lyadprel, Ly Lyrica, Lyrineur, Lyrolin, Lyzalon, Martesia, Maxgalin, Mystika, Neuragabalin, Neugaba, Neurega, Neurica, Neuristan, Neurolin, Neurovan, Neurum, Newrica, Nuramed, Paden, Pagadin, Pagamax, Painica, Pevesca, PG, Plenica, PG, Plenica Пребалин, пребанал, пребел, пребиктал, пребиен, префаксил, прегабалин, прегабалин, прегабалин, прегабалин, прегабалин, прегабалин, прегабатег, прегабен, прегабид, прегабин, прегэджент, прегадель, прегагамгал, прегабалин, прегагамгал, прегабалин, прегагамгал, прегабалин, прегабалин, прегабалин, прегабалин, прегабалин, прегабалин Pregastar, Pregatrend, Pregava lex, Pregdin Apex, Pregeb, Pregobin, Prejunate, Prelin, Preludyo, Prelyx, Premilin, Preneurolin, Prestat, Pretor, Priga, Provelyn, Regapen, Resenz, Rewisca, Serigabtin, Symra, Vronogabic, Xablin и Xil.

Он также продавался в нескольких странах как комбинированный препарат с мекобаламином под торговыми марками Agemax-P, Alphamix-PG, Freenerve-P, Gaben, Macraberin-P, Mecoblend-P, Mecozen-PG, Meex-PG, Methylnuron-P. , Nervolin, Nervopreg, Neurica-M, Neuroprime-PG, Neutron-OD, Nuroday-P, Nurodon-PG, Nuwin-P, Pecomin-PG, Prebel-M, Predic-GM, Pregacent-M, Pregamet, Preganerv-M , Pregeb-M OD, Pregmic, Prejunate Plus, Preneurolin Plus, Pretek-GM, Rejusite, Renerve-P, Safyvit-PR и Vitcobin-P, Voltanerv с метилкобаламином и ALA от Cogentrix Pharma.

Основной патент Pfizer на препарат Lyrica, предназначенный для лечения судорожных припадков, в Великобритании истек в 2013 году. В ноябре 2018 года Верховный суд Соединенного Королевства постановил, что второй патент Pfizer на препарат для лечения боли недействителен, так как отсутствовал Доказательства описываемых состояний - центральной и периферической невропатической боли. С октября 2015 года врачи общей практики были вынуждены переводить людей с прегабалина-дженерика на брендовый до тех пор, пока в июле 2017 года не закончился второй патент. Это обошлось NHS в 502 миллиона фунтов стерлингов.

использованная литература

внешние ссылки

  • «Прегабалин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.