Прогестерон (лекарство) - Progesterone (medication)

Прогестерон
Progesterone.svg
Прогестерон-3D-шары.png
Клинические данные
Торговые наименования Прометриум, Утрожестан, Эндометрин, другие
Другие имена P4; Прегненедион; Прегн-4-ен-3,20-дион
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a604017
Пути
администрирования
через рот ( капсула )
сублингвально ( таблетки )
Актуальные ( крем , гель )
Вагинальный (капсула, таблетка, гель, суппозиторий , кольцо )
Ректально (суппозитории)
IM инъекции ( масляный раствор )
SC инъекций ( водн. Р - р . )
Внутриматочная ( ВМС )
Класс препарата Гестаген ; Антиминералокортикоид ; Нейростероид
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность Орально: <2,4%
Вагинально: 4-8%
Связывание с белками 98–99%:
Альбумин : 80%
CBG : 18%
SHBG : <1%
• Не содержит: 1-2%
Метаболизм В основном печень :
5α- и 5β-редуктаза
3α- и 3β-HSD
20α- и 20β-HSD
Конъюгация
17α-гидроксилаза
21-гидроксилаза
CYPs (например, CYP3A4 )
Метаболиты Дигидропрогестероны
Прегнанолоны
Прегнандиолы
20α-гидроксипрогестерон
17α-гидроксипрогестерон
Прегнантриолы
11-дезоксикортикостерон
конъюгаты глюкуронид / сульфат )
Ликвидация Период полураспада • Оральный: 5 часов (с пищей)
* сублингвальны: 6-7 часов
• Вагинальный: 14-50 часов
• Местный: 30-40 часов
IM : 20-28 часов
СК : 13-18 часов
IV : 3-90 минут
Экскреция Желчь и моча
Идентификаторы
  • (8 S , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 S ) -17-ацетил-10,13-диметил-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15, 16,17-додекагидроциклопента [ а ] фенантрен-3-он
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
Формула С 21 Н 30 О 2
Молярная масса 314,469  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Удельное вращение [α] D 25 = от +172 до + 182 ° (2% в диоксане , β-форме)
Температура плавления 126 ° С (259 ° F)
  • CC (= O) [C @ H] 1CC [C @@ H] 2 ​​[C @@] 1 (CC [C @ H] 3 [C @ H] 2CCC4 = CC (= O) CC [C @] 34C ) C
  • InChI = InChI = 1S / C21H30O2 / c1-13 (22) 17-6-7-18-16-5-4-14-12-15 (23) 8-10-20 (14,2) 19 (16) 9-11-21 (17,18) 3 / ч12,16-19H, 4-11H2,1-3H3 / t16-, 17 +, 18-, 19-, 20-, 21 + / m0 / s1 ☒N
  • Ключ: RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N проверитьY
  (проверять)

Прогестерон ( P4 ) - это лекарство и стероидный гормон природного происхождения . Это прогестаген и используется в комбинации с эстрогенами , главным образом , в гормональной терапии для климактерических симптомов и низкого уровня полового гормона у женщин. Он также используется женщинами для поддержки беременности и фертильности и для лечения гинекологических заболеваний . Прогестерон можно принимать внутрь , через влагалище , а также в виде инъекций в мышцы или жир , а также другими путями . Прогестерон влагалищное кольцо и прогестерон внутриматочного устройство используется для контроля рождаемости также существует в некоторых районах мира.

Прогестерон хорошо переносится и часто вызывает незначительные побочные эффекты или вообще не вызывает их . Однако возможен ряд побочных эффектов, например, изменение настроения . Если прогестерон принимать внутрь или в высоких дозах, также могут возникать определенные побочные эффекты центрального действия, включая седативный эффект , сонливость и когнитивные нарушения . Препарат является естественным гестагеном и , следовательно , является агонистом из рецептора прогестерона (PR), в биологической мишени прогестагенов как эндогенный прогестерон . Он противодействует воздействию эстрогенов в различных частях тела, таких как матка, а также блокирует действие гормона альдостерона . Кроме того, прогестерон оказывает нейростероидное действие на мозг .

Прогестерон был впервые выделен в чистом виде в 1934 году. Впервые он стал доступен в качестве лекарства в том же году. Пероральный микронизированный прогестерон (OMP), позволяющий принимать прогестерон внутрь, был представлен в 1980 году. Большое количество синтетических прогестагенов или прогестинов было получено из прогестерона и также используется в качестве лекарств. Примеры включают ацетат медроксипрогестерона и норэтистерон . В 2018 году это было 175-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более 3  миллионов рецептов.

Медицинское использование

Гормональная терапия

Менопауза

Прогестерон используется в сочетании с эстрогенами в качестве компонента гормональной терапии менопаузы для лечения симптомов менопаузы у женщин в пери- и постменопаузе . Он используется специально для обеспечения защиты эндометрия от вызываемой эстрогеном гиперплазии эндометрия и рака у женщин с интактной маткой . Систематический обзор защиты эндометрия с помощью прогестерона 2016 года рекомендовал 100 мг / день непрерывного перорального прогестерона, 200 мг / день циклический пероральный прогестерон, 45-100 мг / день циклический вагинальный прогестерон и 100 мг вагинального прогестерона через день. Также было рекомендовано вагинальное введение прогестерона в дозе 100 мг 2 раза в неделю, но необходимы дополнительные исследования этой дозы и может быть рекомендован мониторинг эндометрия. Трансдермальный прогестерон не рекомендуется для защиты эндометрия.

Исследование REPLENISH было первым исследованием с достаточной мощностью, показавшим, что постоянный прием прогестерона в дозе 100 мг / день с пищей обеспечивает адекватную защиту эндометрия. Циклический прием прогестерона в дозе 200 мг / день также оказался эффективным в профилактике гиперплазии эндометрия, например, в исследовании « Вмешательства эстрогена / прогестина в постменопаузе» (PEPI). Однако исследование PEPI не имело достаточной мощности для полной количественной оценки гиперплазии эндометрия или риска рака. Нет достаточно мощных исследований, оценивающих защиту эндометрия с помощью вагинального прогестерона. В любом случае, исследование раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом (ELITE) показало, что циклический вагинальный гель прогестерона 45 мг / день не показал значительных отличий от плацебо в частоте рака эндометрия. Из-за вагинального эффекта первого прохождения низкие дозы вагинального прогестерона могут обеспечить адекватную защиту эндометрия. Несмотря на недостаточную мощность, различные другие более мелкие исследования также обнаружили защиту эндометрия с помощью перорального или вагинального прогестерона. Нет достаточных доказательств защиты эндометрия с помощью трансдермального крема с прогестероном .

Было обнаружено, что пероральный прогестерон значительно уменьшает приливы по сравнению с плацебо. Комбинация эстрогена и перорального прогестерона также уменьшает приливы. Было обнаружено, что эстроген плюс пероральный прогестерон значительно улучшают качество жизни . Было обнаружено, что комбинация эстрогена и перорального приема прогестерона от 100 до 300 мг / день улучшает результаты сна . Более того, сон улучшился в значительно большей степени, чем эстроген плюс медроксипрогестерона ацетат . Это может быть связано с седативным нейростероидным действием прогестерона. Уменьшение количества приливов также может помочь улучшить сон. Согласно исследованиям на животных , прогестерон может влиять на половую функцию у женщин. Однако очень ограниченные клинические исследования показывают, что прогестерон не улучшает сексуальное желание или функцию у женщин.

Было обнаружено, что комбинация эстрогена и перорального прогестерона улучшает минеральную плотность костной ткани (МПК) в той же степени, что и эстроген плюс медроксипрогестерон ацетат. Прогестагены, в том числе прогестерон, могут оказывать благотворное влияние на кости независимо от действия эстрогенов, хотя для подтверждения этого предположения требуются дополнительные исследования. Было обнаружено, что комбинация эстрогена и прогестерона орально или вагинально улучшает здоровье сердечно-сосудистой системы у женщин в ранней менопаузе, но не у женщин в поздней менопаузе. Терапия эстрогенами оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови , что может привести к улучшению здоровья сердечно-сосудистой системы. Добавление прогестерона внутрь или вагинально оказывает нейтральное или положительное влияние на эти изменения. Это контрастирует с различными прогестинами, которые, как известно, противодействуют положительному влиянию эстрогенов на липиды крови. Было обнаружено, что прогестерон, как сам по себе, так и в сочетании с эстрогеном, оказывает благотворное влияние на кожу и замедляет скорость старения кожи у женщин в постменопаузе.

Во французском наблюдательном исследовании E3N-EPIC риск диабета был значительно ниже у женщин, получающих гормональную терапию в период менопаузы, в том числе при комбинации перорального или трансдермального эстрогена и перорального прогестерона или прогестина.

Трансгендерные женщины

Прогестерон используется как компонент феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин в сочетании с эстрогенами и антиандрогенами . Однако добавление прогестагенов к ЗГТ для трансгендерных женщин является спорным вопросом и их роль неясна. Некоторые пациенты и врачи неофициально полагают, что прогестерон может улучшить развитие груди , улучшить настроение и увеличить половое влечение . Однако в настоящее время отсутствуют данные хорошо спланированных исследований, подтверждающие эти представления. Кроме того, прогестагены могут вызывать нежелательные побочные эффекты , хотя биоидентичный прогестерон может быть безопаснее и лучше переноситься, чем синтетические прогестагены, такие как ацетат медроксипрогестерона.

Поскольку некоторые считают, что прогестагены необходимы для полноценного развития груди, прогестерон иногда используется трансгендерными женщинами с целью улучшения развития груди. Тем не менее, обзор 2014 года сделал следующие выводы по теме прогестерона для улучшения развития груди у трансгендерных женщин:

Наши знания о естественном происхождении и влиянии различных методов лечения гормонами противоположного пола на развитие груди у [трансгендерных] женщин крайне скудны и основаны на доказательствах низкого качества. Текущие данные не подтверждают, что прогестагены усиливают развитие груди у [трансгендерных] женщин. Они также не доказывают отсутствие такого эффекта. Это не позволяет нам сделать какой-либо однозначный вывод на данный момент и демонстрирует необходимость дальнейших исследований, чтобы прояснить эти важные клинические вопросы.

Данные о менструирующих женщинах показывают, что нет корреляции между задержкой воды и уровнями прогестерона или эстрогена. Несмотря на это, некоторые теории предполагают, что прогестерон может вызвать временное увеличение груди из-за локальной задержки жидкости и, таким образом, может создать обманчивый вид роста груди. За исключением гипотетического участия в развитии груди, про гестагены еще не известно, участвуют ли они в физической феминизации .

Сопровождение беременности

Дозированный вагинально прогестерон изучается как потенциально полезный для предотвращения преждевременных родов у женщин с риском преждевременных родов. Первоначальное исследование Fonseca показало, что вагинальный прогестерон может предотвратить преждевременные роды у женщин с преждевременными родами в анамнезе. Согласно недавнему исследованию, у женщин с короткой шейкой матки, получавших гормональное лечение прогестероновым гелем, был снижен риск преждевременных родов. Гормональное лечение проводилось вагинально каждый день во второй половине беременности. Последующее более крупное исследование показало, что вагинальный прогестерон не лучше плацебо в предотвращении повторных преждевременных родов у женщин с предыдущими преждевременными родами в анамнезе, но запланированный вторичный анализ данных в этом исследовании показал, что женщины с короткой шейкой матки на исходном уровне в испытании имели два преимущества: сокращение числа рождений менее 32 недель и уменьшение как частоты, так и времени, в течение которого их дети находились в отделении интенсивной терапии.

В другом исследовании было показано, что вагинальный прогестерон лучше, чем плацебо, снижает вероятность преждевременных родов до 34 недель у женщин с чрезвычайно короткой шейкой матки на исходном уровне. В редакционной статье Роберто Ромеро обсуждается роль сонографической длины шейки матки в выявлении пациентов, которым может помочь лечение прогестероном. Метаанализ, опубликованный в 2011 году, показал, что вагинальный прогестерон снижает риск преждевременных родов на 42 процента у женщин с короткой шейкой матки. Метаанализ, объединивший опубликованные результаты пяти крупных клинических испытаний, также показал, что лечение снизило частоту проблем с дыханием и уменьшило потребность в помещении ребенка на вентилятор.

Поддержка фертильности

Прогестерон используется для поддержки лютеина в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), таких как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Он также используется для коррекции недостаточности лютеиновой фазы для подготовки эндометрия к имплантации при лечении бесплодия и для поддержки беременности на ранних сроках.

Контроль рождаемости

Прогестерон влагалищное кольцо доступно для контроля над рождаемостью , когда грудное вскармливание в ряде районов мира. Внутриматочное устройство , содержащее прогестерон также продается под торговой маркой Progestasert для контроля рождаемости, в том числе ранее в Соединенных Штатах .

Гинекологические заболевания

Прогестерон используется для остановки стойкого ановуляторного кровотечения . Он используется у небеременных женщин с задержкой менструации на одну или несколько недель, чтобы дать возможность отшелушить утолщенную слизистую оболочку эндометрия. Этот процесс называется кровотечением отмены прогестерона. Прогестерон принимают внутрь в течение короткого времени (обычно в течение одной недели), после чего его прекращают и должно возникнуть кровотечение.

Другое использование

Прогестерон имеет неясное преимущество в отмене аборта, вызванного мифепристоном . Доказательств недостаточно для поддержки использования при черепно-мозговой травме .

Прогестерон использовался в качестве местного лекарства, наносимого на кожу головы для лечения облысения по женскому и мужскому типу. Сообщалось о переменной эффективности, но в целом ее эффективность по этому показанию у обоих полов была низкой.

Боль в груди

Прогестерон сертифицировано под торговой маркой Progestogel как 1% актуальный гель для местного применения к груди для лечения боли в груди в некоторых странах. Не одобрен для системной терапии. Было установлено , в клинических исследованиях для подавления эстроген-индуцированной пролиферации молочной эпителиальных клеток и уничтожить боль в груди и нежность в женщин , страдающих этим заболеванием. Однако в одном небольшом исследовании с участием женщин с циклической болью в груди это было неэффективно. Также было обнаружено, что вагинальный прогестерон эффективен при лечении боли и болезненности груди.

Предменструальный синдром

Исторически прогестерон широко использовался для лечения предменструального синдрома . В Кокрановском обзоре 2012 г. было обнаружено недостаточно доказательств в пользу или против эффективности прогестерона по этому показанию. Другой обзор 10 исследований показал, что прогестерон не эффективен при этом состоянии, хотя в нем говорится, что в настоящее время имеется недостаточно доказательств, чтобы сделать окончательное заявление о прогестероне при предменструальном синдроме.

Менструальная эпилепсия

Прогестерон можно использовать для лечения менструальной эпилепсии путем приема добавок в определенные периоды менструального цикла.

Доступные формы

Прогестерон доступен во множестве различных форм, включая пероральные капсулы ; сублингвальные таблетки ; вагинальные капсулы, таблетки , гели , суппозитории и кольца ; ректальные свечи; масляные растворы для внутримышечного введения ; и водные растворы для подкожного введения . 1% местный прогестерон гель одобрен для местного применения к груди для лечения боли груди, но не указывается для системной терапии. Прогестерон ранее был доступен как внутриматочная спираль для использования в гормональной контрацепции, но этот препарат был прекращен. Прогестерон также ограниченно доступен в комбинации с эстрогенами, такими как эстрадиол и бензоат эстрадиола, для внутримышечной инъекции.

В дополнение к одобренным фармацевтическим продуктам, прогестерон доступен в нерегулируемых индивидуально приготовленных и безрецептурных формах, таких как системные трансдермальные кремы и другие препараты. Системная эффективность трансдермального прогестерона противоречива и не была продемонстрирована.

Доступные формы прогестерона
Маршрут Форма Доза Название бренда Доступность
Устный Капсула 100, 200, 300 мг Прометриум Широко распространенный
Таблетка ( SR ) 200, 300, 400 мг Dubagest SR Индия
Сублингвальный Планшет 10, 25, 50, 100 мг Лютеина Европа
Трансдермальный Гель 1% (25 мг) Прожестожель Европа
Вагинальный Капсула 100, 200 мг Утрожестан Широко распространенный
Планшет 100 мг Эндометрин Широко распространенный
Гель 4,8% (45, 90 мг) Crinone Широко распространенный
Суппозиторий 200, 400 мг Циклогест Европа
Звенеть 10 мг / день Фертиринг Южная Америка
Ректальный Суппозиторий 200, 400 мг Циклогест Европа
Матка ВМС 38 мг Прогестасерт Снято с производства
Внутримышечная
инъекция
Масляный раствор 2, 5, 10, 20, 25,
50, 100 мг / мл
Пролутон Широко распространенный
Aq. Susp. 12,5, 30, 100 мг / мл Аголютин Европа
Эмульсия 5, 10, 25 мг / мл Ди-про-эмульсия Снято с производства
Микросф. 20, 100 мг / мл ProSphere Мексика
Подкожный Aq. солн. ( Ин. ) 25 мг / флакон Пролутекс Европа
Имплант 50, 100 мг Пролутон Снято с производства
Внутривенно Aq. солн. ( Ин. ) 20 мг / мл Примолют Снято с производства
Источники и сноски:

Противопоказания.

Противопоказания прогестерона включают повышенную чувствительность к прогестерону или гестагенам, профилактика сердечно - сосудистых заболеваний (а предупреждающий Black Box), тромбофлебита , тромбоэмболических расстройств , кровоизлияния в мозге , нарушение функции печени или заболевания , рак молочной железы , рак полового органов , диагностируются вагинальное кровотечение , упущенные менструации , выкидыш , или история этих условий. Прогестерон следует использовать с осторожностью у людей с условиями , которые могут неблагоприятно повлиять на удержание жидкости , такие как эпилепсия , мигрени головные боли , астмы , сердечной дисфункции и почечной дисфункции . Его также следует использовать с осторожностью у пациентов с анемией , сахарным диабетом , депрессией в анамнезе , предыдущей внематочной беременностью , венерическими заболеваниями и нерешенными патологическими мазками Папаниколау . Не рекомендуется использовать прогестерон во время беременности и кормления грудью . Тем не менее, Американская академия педиатрии считает, что это лекарство обычно безопасно при грудном вскармливании , но не должно использоваться в течение первых четырех месяцев беременности. Некоторые препараты прогестерона содержат бензиловый спирт , и это может вызвать потенциально смертельный «синдром затрудненного дыхания» при введении недоношенным детям .

Побочные эффекты

Прогестерон хорошо переносится, и во многих клинических исследованиях не сообщалось о побочных эффектах. Побочные эффекты прогестерона могут включать спазмы в животе , боли в спине , болезненность молочных желез , запор , тошнота , головокружение , отек , вагинальное кровотечение , гипотензия , утомляемость , дисфория , депрессия и раздражительность , среди других. Также может наблюдаться угнетение центральной нервной системы , например, седативный эффект и ухудшение когнитивных функций / памяти .

Вагинальный прогестерон может вызывать раздражение влагалища , зуд и выделения , снижение либидо , болезненный половой акт , вагинальное кровотечение или кровянистые выделения в сочетании с судорогами, а также местное тепло или «ощущение прохлады» без выделений. Внутримышечная инъекция может вызвать легкую или умеренную боль в месте инъекции . Высокие внутримышечные дозы прогестерона связаны с повышением температуры тела , что может быть уменьшено с помощью лечения парацетамолом .

В отличие от различных прогестинов, прогестерон не обладает нежелательной нецелевой гормональной активностью. В результате он не связан с андрогенными , антиандрогенными , эстрогенными или глюкокортикоидными эффектами. И наоборот, прогестерон может вызывать побочные эффекты, связанные с его антиминералокортикоидной и нейростероидной активностью. По сравнению с прогестином медроксипрогестерона ацетатом меньше сообщений о болезненности груди при приеме прогестерона. Кроме того, сообщается, что величина и продолжительность вагинального кровотечения при приеме прогестерона ниже, чем при применении ацетата медроксипрогестерона.

Центральная депрессия

Прогестерон может вызывать угнетение центральной нервной системы как побочный эффект , особенно при пероральном приеме или высоких дозах прогестерона. Эти побочные эффекты могут включать сонливость , седативный эффект , сонливость , усталость , вялость , снижение бодрости , головокружение , головокружение , путаницу и когнитивный , память и / или ухудшение двигателя . Ограниченные доступные данные показали минимальное или нулевое отрицательное влияние на познавательную способность при пероральном приеме прогестерона (100–600 мг), вагинального прогестерона (45 мг в геле) или прогестерона при внутримышечной инъекции (25–200 мг). Однако было обнаружено, что высокие дозы прогестерона перорально (300–1200 мг), вагинального прогестерона (100–200 мг) и внутримышечного прогестерона (100–200 мг) вызывают дозозависимую усталость , сонливость и снижение бодрости . Более того, высокие разовые дозы прогестерона перорально (1200 мг) вызвали значительное ухудшение когнитивных функций и памяти. Было обнаружено, что внутривенная инфузия высоких доз прогестерона (например, 500 мг) вызывает у людей глубокий сон. Некоторые люди более чувствительны и могут испытывать значительные седативные и снотворные эффекты при более низких дозах перорального прогестерона (например, 400 мг).

Седативный эффект, а также ухудшение когнитивных функций и памяти при приеме прогестерона связано с его ингибирующими метаболитами нейростероидов . Эти метаболиты в большей степени возникают при пероральном приеме прогестерона, и их можно свести к минимуму, переключившись на парентеральный путь введения . Прогестерон также можно принимать перед сном, чтобы избежать этих побочных эффектов и улучшить сон. Нейростероидные эффекты прогестерона уникальны для прогестерона и не характерны для прогестинов.

Рак молочной железы

Было обнаружено, что пролиферация клеток груди значительно увеличивается при комбинации перорального эстрогена с циклическим медроксипрогестерона ацетатом у женщин в постменопаузе, но не при комбинации трансдермального эстрадиола и перорального прогестерона. Исследования местного применения эстрадиола и прогестерона, наносимого на грудь в течение 2 недель, показали высокие фармакологические локальные уровни эстрадиола и прогестерона. В этих исследованиях оценивались маркеры пролиферации груди и было обнаружено усиление пролиферации при использовании только эстрадиола, снижение пролиферации при использовании прогестерона и отсутствие изменений в пролиферации при сочетании эстрадиола и прогестерона. В исследовании « Вмешательства эстрогена / прогестина в постменопаузе» (PEPI) комбинация эстрогена и циклического перорального прогестерона привела к более высокой маммографической плотности груди, чем один эстроген (3,1% против 0,9%), но незначительно более низкую плотность груди, чем комбинация эстроген и циклический или непрерывный ацетат медроксипрогестерона (3,1% против 4,4–4,6%). Более высокая плотность груди является сильным известным фактором риска рака груди. Однако другие исследования дали неоднозначные результаты. В систематическом обзоре 2018 года сообщалось, что плотность груди при приеме эстрогена плюс пероральный прогестерон была значительно увеличена в трех исследованиях и не изменилась в двух исследованиях. Изменения плотности груди при приеме прогестерона меньше, чем при приеме сравниваемых прогестинов.

В крупных краткосрочных наблюдательных исследованиях , только эстроген и комбинация эстрогена и перорального прогестерона, как правило, не ассоциировались с повышенным риском рака груди. И наоборот, комбинация эстрогена и почти любого прогестина , такого как ацетат медроксипрогестерона или ацетат норэтистерона , была связана с повышенным риском рака груди. Единственное исключение среди прогестинов - дидрогестерон , риск которого сопоставим с риском перорального прогестерона. Риск рака груди при терапии эстрогенами и прогестинами зависит от продолжительности, при этом риск значительно выше при воздействии более 5 лет по сравнению с менее чем 5 годами. В отличие от краткосрочных исследований, более долгосрочные наблюдения (> 5 лет) французского исследования E3N показали значительную связь как эстрогена плюс пероральный прогестерон, так и эстрогена плюс дидрогестерон с более высоким риском рака груди, как и эстроген плюс другие прогестагены. Пероральный прогестерон имеет очень низкую биодоступность и относительно слабый прогестагенный эффект. Отсроченное начало риска рака груди при приеме эстрогена в сочетании с пероральным прогестероном потенциально согласуется со слабым пролиферативным эффектом перорального прогестерона на груди. Таким образом, для заметного увеличения риска рака груди может потребоваться более длительное воздействие. В любом случае риск остается ниже, чем у большинства прогестинов. Систематический обзор прогестерона и рака груди 2018 г. пришел к выводу, что краткосрочное использование (<5 лет) эстрогена плюс прогестерон не связано со значительным повышением риска рака груди, но что длительное использование (> 5 лет) связано с большим риском. Выводы для прогестерона были такими же, как и в метаанализе всемирных эпидемиологических данных 2019 года, проведенном Совместной группой по гормональным факторам при раке молочной железы (CGHFBC).

Большинство данных об изменениях плотности груди и риске рака груди получены при пероральном приеме прогестерона. Данных о безопасности груди при вагинальном применении прогестерона немного. Сравнение раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом (ELITE) было рандомизированным контролируемым исследованием с участием около 650 женщин в постменопаузе, которые принимали эстрадиол и циклический вагинальный прогестерон в дозе 45 мг / день. Заболеваемость раком груди была отмечена как побочный эффект. Абсолютная частота составила 10 случаев в группе эстрадиола плюс вагинальный прогестерон и 8 случаев в контрольной группе . Однако исследование не имело достаточной мощности для количественной оценки риска рака груди.

Всемирные эпидемиологические данные о риске рака груди при менопаузальной гормональной терапии ( CGHFBC , 2019)
Терапия <5 лет 5–14 лет 15+ лет
Случаи ОР (95% ДИ ) Случаи ОР (95% ДИ ) Случаи ОР (95% ДИ )
Только эстроген 1259 1,18 (1,10–1,26) 4869 1,33 (1,28–1,37) 2183 1,58 (1,51–1,67)
    По эстрогену
        Конъюгированные эстрогены 481 1,22 (1,09–1,35) 1910 г. 1,32 (1,25–1,39) 1179 1,68 (1,57–1,80)
        Эстрадиол 346 1,20 (1,05–1,36) 1580 1,38 (1,30–1,46) 435 1,78 (1,58–1,99)
        Эстропипат (сульфат эстрона) 9 1,45 (0,67–3,15) 50 1,09 (0,79–1,51) 28 год 1,53 (1,01–2,33)
        Эстриол 15 1,21 (0,68–2,14) 44 год 1,24 (0,89–1,73) 9 1,41 (0,67–2,93)
        Другие эстрогены 15 0,98 (0,46–2,09) 21 год 0,98 (0,58–1,66) 5 0,77 (0,27–2,21)
    По маршруту
        Пероральные эстрогены - - 3633 1,33 (1,27–1,38) - -
        Трансдермальные эстрогены - - 919 1,35 (1,25–1,46) - -
        Вагинальные эстрогены - - 437 1,09 (0,97–1,23) - -
Эстроген и гестаген 2419 1,58 (1,51–1,67) 8319 2,08 (2,02–2,15) 1424 2,51 (2,34–2,68)
    По прогестагену
        (Лево) норгестрел 343 1,70 (1,49–1,94) 1735 г. 2,12 (1,99–2,25) 219 2,69 (2,27–3,18)
        Норэтистерона ацетат 650 1,61 (1,46–1,77) 2642 2,20 (2,09–2,32) 420 2,97 (2,60–3,39)
        Медроксипрогестерона ацетат 714 1,64 (1,50–1,79) 2012 г. 2,07 (1,96–2,19) 411 2,71 (2,39–3,07)
        Дидрогестерон 65 1,21 (0,90–1,61) 162 1,41 (1,17–1,71) 26 год 2,23 (1,32–3,76)
        Прогестерон 11 0,91 (0,47–1,78) 38 2,05 (1,38–3,06) 1 -
        Промегестон 12 1,68 (0,85–3,31) 19 2,06 (1,19–3,56) 0 -
        Номегестрола ацетат 8 1,60 (0,70–3,64) 14 1,38 (0,75–2,53) 0 -
        Другие гестагены 12 1,70 (0,86–3,38) 19 1,79 (1,05–3,05) 0 -
    По частоте прогестагена
        Непрерывный - - 3948 2,30 (2,21–2,40) - -
        Прерывистый - - 3467 1,93 (1,84–2,01) - -
Только прогестаген 98 1,37 (1,08–1,74) 107 1,39 (1,11–1,75) 30 2,10 (1,35–3,27)
    По прогестагену
        Медроксипрогестерона ацетат 28 год 1,68 (1,06–2,66) 18 1,16 (0,68–1,98) 7 3,42 (1,26–9,30)
        Норэтистерона ацетат 13 1,58 (0,77–3,24) 24 1,55 (0,88–2,74) 6 3,33 (0,81–13,8)
        Дидрогестерон 3 2,30 (0,49–10,9) 11 3,31 (1,39–7,84) 0 -
        Другие гестагены 8 2,83 (1,04–7,68) 5 1,47 (0,47–4,56) 1 -
Разное
    Тиболон - - 680 1,57 (1,43–1,72) - -
Примечания: Мета-анализ всемирных эпидемиологических данных о менопаузальной гормональной терапии и риске рака молочной железы , проведенный Совместной группой по гормональным факторам при раке молочной железы (CGHFBC). Полностью скорректированные относительные риски для текущих и никогда не применяющих гормональную терапию в период менопаузы. Источник : см. Шаблон.
Риск рака груди при менопаузальной гормональной терапии в крупных обсервационных исследованиях (Миркин, 2018)
Учиться Терапия Соотношение рисков (95% ДИ )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) Только эстроген 1,1 (0,8–1,6)
Эстроген плюс прогестерон
    Трансдермальный эстроген
    Оральный эстроген
0,9 (0,7–1,2)
0,9 (0,7–1,2)
Нет событий
Эстроген плюс прогестин
    Трансдермальный эстроген
    Оральный эстроген
1,4 (1,2–1,7)
1,4 (1,2–1,7)
1,5 (1,1–1,9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) Только пероральный эстроген 1,32 (0,76–2,29)
Оральный эстроген плюс прогестаген
    Прогестерон
    дидрогестерон
    медрогестон
    хлормадинон ацетат
    ципротерон ацетат
    промегестон
    номегестролацетат
    норэтистеронацетат
    медроксипрогестерон ацетат

Не анализировали с
0.77 (0.36-1.62)
2.74 (1.42-5.29)
2.02 (1.00-4.06)
2.57 (1.81-3.65)
1.62 (0.94-2.82)
1.10 (0.55-2.21)
2.11 (1.56-2.86)
1.48 (1.02-2.16 )
Только трансдермальный эстроген 1,28 (0,98–1,69)
Трансдермальные эстрогены плюс прогестаген
    Прогестерон
    дидрогестерон
    медрогестон
    хлормадинон ацетат
    ципротерон ацетат
    промегестон
    номегестролацетат
    норэтистеронацетат
    медроксипрогестерон ацетат

1,08 (0,89–1,31)
1,18 (0,95–1,48)
2,03 (1,39–2,97)
1,48 (1,05–2,09)
Не проанализировано a
1,52 (1,19–1,96)
1,60 (1,28–2,01)
Не проанализировано a
Не проанализировано a
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) Только эстроген 1,17 (0,99–1,38)
Эстроген плюс прогестерон или дидрогестерон 1,22 (1,11–1,35)
Эстроген плюс прогестин 1,87 (1,71–2,04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013) Только эстроген 1,19 (0,69–2,04)
Эстроген плюс прогестаген
    Прогестерон
    Прогестины
        Производные прогестерона Производные
        тестостерона
1,33 (0,92–1,92)
0,80 (0,44–1,43)
1,72 (1,11–2,65)
1,57 (0,99–2,49)
3,35 (1,07–10,4)
Сноски: a = Не проанализировано, менее 5 случаев. Источники : см. Шаблон.
Риск рака груди при менопаузальной гормональной терапии по продолжительности в крупных обсервационных исследованиях (Миркин, 2018)
Учиться Терапия Соотношение рисков (95% ДИ )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) а Трансдермальный эстроген плюс прогестерон
    <2 лет
    2–4 года
    ≥4 лет

0,9 (0,6–1,4)
0,7 (0,4–1,2)
1,2 (0,7–2,0)
Трансдермальный эстроген плюс прогестин
    <2 лет
    2–4 года
    ≥4 лет

1,6 (1,3–2,0)
1,4 (1,0–1,8)
1,2 (0,8–1,7)
Пероральный эстроген плюс прогестин
    <2 лет
    2–4 года
    ≥4 лет

1,2 (0,9–1,8)
1,6 (1,1–2,3)
1,9 (1,2–3,2)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) Эстроген плюс прогестерон
    <2 лет
    2–4 года
    4–6 лет
    ≥6 лет

0,71 (0,44–1,14)
0,95 (0,67–1,36)
1,26 (0,87–1,82)
1,22 (0,89–1,67)
Эстроген плюс дидрогестерон
    <2 лет
    2–4 года
    4–6 лет
    ≥6 лет

0,84 (0,51–1,38)
1,16 (0,79–1,71)
1,28 (0,83–1,99)
1,32 (0,93–1,86)
Эстроген плюс другие прогестагены
    <2 лет
    2–4 года
    4–6 лет
    ≥6 лет

1,36 (1,07–1,72)
1,59 (1,30–1,94)
1,79 (1,44–2,23)
1,95 (1,62–2,35)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) Эстрогены плюс прогестерон или дидрогестерон
    <5 лет
    ≥5 лет

1,13 (0,99–1,29)
1,31 (1,15–1,48)
Эстроген плюс другие прогестагены
    <5 лет
    ≥5 лет

1,70 (1,50–1,91)
2,02 (1,81–2,26)
Сноски: a = Пероральный эстроген плюс прогестерон не анализировался, потому что небольшое количество женщин использовали эту терапию. Источники : см. Шаблон.

Сгустки крови

В то время как комбинация эстрогена и прогестина связана с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с одним эстрогеном, нет никакой разницы в риске ВТЭ с комбинацией эстрогена и перорального прогестерона по сравнению с одним эстрогеном. Следовательно, в отличие от прогестинов, пероральный прогестерон, добавленный к эстрогену, по-видимому, не увеличивает коагуляцию или риск ВТЭ. Причина различий между прогестероном и прогестинами с точки зрения риска ВТЭ неясна. Однако они могут быть связаны с очень низким уровнем прогестерона и относительно слабым прогестагенным действием, вызываемым пероральным прогестероном. В отличие от орального прогестерона, непероральный прогестерон, который позволяет достичь гораздо более высоких уровней прогестерона, не оценивался с точки зрения риска ВТЭ.

Передозировка

Прогестерон относительно безопасен при передозировке . Уровень прогестерона во время беременности до 100 раз выше, чем во время нормального менструального цикла, хотя уровень прогестерона постепенно увеличивается в течение беременности. Пероральные дозы прогестерона, достигающие 3600 мг / день, были оценены в клинических испытаниях, при этом основным побочным эффектом был седативный эффект. Имеются сообщения о злоупотреблении прогестероном при пероральной дозировке 6 400 мг в день. Введение 500 мг прогестерона путем внутривенной инфузии людям не имело никаких осложнений с точки зрения токсичности , но действительно вызывало глубокий сон , хотя люди все еще могли просыпаться при достаточной стимуляции.

Взаимодействия

Есть несколько заметных лекарственных взаимодействий с прогестероном. Некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как флуоксетин , пароксетин и сертралин, могут усиливать центральные депрессивные эффекты прогестерона, связанные с рецептором ГАМК А, за счет усиления его превращения в 5α-дигидропрогестерон и аллопрегнанолон посредством активации 3α-HSD. Прогестерон усиливает седативный эффект бензодиазепинов и алкоголя . Примечательно, что есть сообщения о злоупотреблении одним прогестероном очень высокими дозами. Ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, ингибируют превращение прогестерона в ингибирующий нейростероид аллопрегнанолон и по этой причине могут иметь потенциал для уменьшения седативных и связанных эффектов прогестерона.

Прогестерон является слабым, но значительным агонистом рецептора прегнана X (PXR), и было обнаружено, что он индуцирует несколько ферментов цитохрома P450 в печени, таких как CYP3A4 , особенно при высоких концентрациях, например, при уровне беременности. Таким образом, прогестерон может ускорять метаболизм различных лекарств.

Фармакология

Фармакодинамика

Прогестерон является прогестагеном, или агонист из ядерных рецепторов прогестерона (PRS), то ПР-А , PR-Б , и ПР-С . Кроме того, прогестерон является агонистом мембранных рецепторов прогестерона (mPR), включая mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ и mPRϵ . Помимо ССБА и MPRs, прогестерон является мощной антиминералокортикоидный , или антагонистом из минералокортикоидов рецептора , биологическая мишенью минералокортикоидов альдостерона . Прогестерон не только стероидный гормон, но и нейростероид . Среди других мероприятий нейростероидный, а также через его активные метаболиты аллопрегнанолон и pregnanolone , прогестерон является мощным положительным аллостерическая модулятор из ГАМК А рецептора , основным рецептором сигнализации о ингибирующее нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (GABA).

PR широко экспрессируются по всему телу, включая матку , шейку матки , влагалище , маточные трубы , грудь , жир , кожу , гипофиз , гипоталамус и другие области мозга . Соответственно, прогестерон оказывает на организм множество эффектов. Помимо прочего, прогестерон вызывает изменения в женской репродуктивной системе , груди и головном мозге . Прогестерон обладает функциональным антиэстрогенным действием из-за его прогестагенной активности, в том числе в матке , шейке матки и влагалище . Воздействие прогестерона может влиять на здоровье как положительно, так и отрицательно. В дополнение к вышеупомянутым эффектам прогестерон обладает антигонадотропным действием из-за своей прогестагенной активности и может подавлять овуляцию и подавлять выработку половых гормонов гонад .

Активности прогестерона, помимо тех, которые опосредованы PR и mPR, также имеют значение. Прогестерон снижает кровяное давление и уменьшает задержку воды и соли, среди прочего, благодаря своей антиминералокортикоидной активности. Кроме того, прогестерон может оказывать седативное , снотворное , анксиолитическое , эйфорическое , когнитивное , противосудорожное и даже анестезирующее действие , приводящее к ухудшению когнитивных функций , памяти и моторики , за счет образования достаточно высоких концентраций его нейростероидных метаболитов и, как следствие, потенцирования рецепторов ГАМК A в головном мозге. .

Существуют различия между прогестероном и прогестинами, такими как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон , которые влияют на фармакодинамику и фармакокинетику, а также на эффективность, переносимость и безопасность.

Фармакокинетика.

В фармакокинетика прогестерона зависит от его способа введения . Лекарства одобрены для перорального приема в форме наполненных маслом капсул, содержащих микронизированный прогестерон , называемых пероральным микронизированным прогестероном или OMP . Он также доступен в форме вагинальных или ректальных суппозиториев или пессариев , кремов и гелей для местного применения, масляных растворов для внутримышечных инъекций и водных растворов для подкожных инъекций .

Способы введения прогестерона включают пероральные , интраназальные , трансдермальные / местные , вагинальные , ректальные , внутримышечные , подкожные и внутривенные инъекции . Вагинальный прогестерон выпускается в форме прогестероновых капсул, таблеток или вкладышей , гелей , суппозиториев или пессариев и колец .

Химия

Стероиды

Прогестерон - это встречающийся в природе стероид прегнана , также известный как прегн-4-ен-3,20-дион. Он имеет двойную связь (4- ен ) между положениями C4 и C5 и две кетоновые группы (3,20- дион ), одну в положении C3, а другую в положении C20. Прогестерон часто обозначают аббревиатурой P4 из-за его ядра прегнана и двойной связи C4 (5). Он контрастирует с прегненолоном , который имеет двойную связь C5 (6) и часто обозначается аббревиатурой P5.

Производные

Большое количество прогестинов или синтетических прогестагенов было получено из прогестерона. Их можно разделить на несколько структурных групп, включая производные ретропрогестерона , 17α-гидроксипрогестерона , 17α-метилпрогестерона и 19-норпрогестерона , с соответствующими примерами из каждой группы, включая дидрогестерон , медроксипрогестерона ацетат , медрогестон и прогестон . Прогестерон простых эфиры quingestrone (прогестерон 3-циклопентили енольный эфир) и прогестерон 3-ацетил енольного эфира является единственными примерами , которые не принадлежат к одной из этих групп. Другая основная группа прогестинов, производные 19-нортестостерона , примером которых являются норэтистерон (норэтиндрон) и левоноргестрел , происходят не из прогестерона, а из тестостерона .

Различные синтетические ингибирующие нейростероиды были получены из прогестерона и его метаболитов нейростероидов, аллопрегнанолона и прегнанолона . Примеры включают альфадолон , альфаксолон , ганаксолон , гидроксидион , минаксолон и ренанолон . Кроме того, конъюгаты C3 и C20 прогестерона, такие как карбоксиметилоксим прогестерона (прогестерон 3- ( O- карбоксиметил ) оксим; P4-3-CMO), P1-185 (прогестерон 3- O - ( L- валин) - E- оксим ), EIDD-1723 (прогестерон 20 E - [ O - [(фосфоноокси) метил] оксим] натриевая соль), EIDD-036 (прогестерон 20-оксим; P4-20-O) и VOLT-02 (химическая структура не выпущена) , были разработаны как водорастворимые пролекарства прогестерона и его нейростероидных метаболитов.

Синтез

Опубликованы данные о химическом синтезе прогестерона.

История

Открытие и синтез

Гормональное действие прогестерона было открыто в 1929 году. Чистый кристаллический прогестерон был выделен в 1934 году и определена его химическая структура . Позже в том же году был завершен химический синтез прогестерона. Вскоре после его химического синтеза прогестерон начал клинически испытываться на женщинах.

Инъекции и имплантаты

В 1933 или 1934 году Шеринг представил прогестерон в масляном растворе в качестве лекарства для внутримышечной инъекции под торговой маркой Proluton. Это был первый фармацевтический препарат прогестерона, продаваемый для медицинского применения. Первоначально это был экстракт желтого тела , который только впоследствии стал чистым синтезированным прогестероном. Клиническое исследование состава было опубликовано в 1933 году. К 1936 году были доступны несколько составов прогестерона в масляном растворе для внутримышечной инъекции под торговыми марками Пролутон, Прогестин и Гестон. Парентеральный путь использовался, поскольку пероральный прогестерон имел очень низкую активность и считался неактивным. Первоначально прогестерон был очень дорогим из-за требуемых больших доз. Однако с началом производства стероидов из диосгенина в 1940-х годах затраты значительно снизились.

Подкожные гранулированные имплантаты прогестерона впервые были изучены у женщин в конце 1930-х годов. Это были первые препараты прогестагена длительного действия. Сообщалось, что гранулы вытесняются из кожи в течение нескольких недель с высокой скоростью, даже при имплантации под глубокую фасцию , а также вызывают частые воспалительные реакции в месте имплантации. Кроме того, они всасывались слишком медленно и достигли неудовлетворительно низкого уровня прогестерона. Следовательно, от них вскоре отказались в пользу других препаратов, таких как водные суспензии. Однако подкожные гранулированные имплантаты прогестерона позже изучались как форма контроля над рождаемостью у женщин в 1980-х и начале 1990-х годов, хотя в конечном итоге никаких препаратов на рынок не поступало.

Водные суспензии кристаллов прогестерона для внутримышечной инъекции были впервые описаны в 1944 году. Эти препараты поступали на рынок в 1950-х годах под различными торговыми марками, включая флаволутан, лютеозан, лютоциклин М и лютрен, среди прочих. Водные суспензии стероидов были разработаны, потому что они показали гораздо большую продолжительность действия, чем внутримышечные инъекции стероидов в масляном растворе . Однако местные реакции в месте инъекции , которые не возникают с масляными растворами , ограничивают клиническое использование водных суспензий прогестерона и других стероидов. Сегодня препарат под торговой маркой Agolutin Depot остается на рынке Чехии и Словакии . Комбинированный препарат прогестерона, эстрадиолбензоата и лидокаина также остается доступным под торговой маркой Clinomin Forte в Парагвае . В дополнение к водным суспензиям к 1949 году были изучены эмульсии стероидов типа вода-в-масле , и эмульсии прогестерона длительного действия были введены для использования внутримышечно под торговыми марками Progestin и Di-Pro-Emulsion (с бензоатом эстрадиола ). 1950-е годы. Из-за отсутствия стандартизации размеров кристаллов кристаллические суспензии стероидов имели заметные различия в эффекте. Эмульсии считались еще более ненадежными.

Макрокристаллические водные суспензии прогестерона, а также микросферы прогестерона были исследованы в качестве потенциальных инъекционных контрацептивов, содержащих только прогестоген, и комбинированных инъекционных контрацептивовэстрадиолом ) к концу 1980-х и началу 1990-х годов, но никогда не поступали в продажу.

Водные растворы нерастворимых в воде стероидов были впервые разработаны путем объединения с усилителями растворимости коллоидов в 1940-х годах. Водный раствор прогестерона для внутривенных инъекций был продан Schering AG под торговой маркой Primolut Intravenous к 1962 году. Одним из его предполагаемых применений было лечение угрожающего аборта , при котором желательно было быстрое действие. Водный раствор прогестерона в комплексе с циклодекстрином для повышения его растворимости в воде был введен для использования в Европе с помощью подкожной инъекции один раз в день под торговой маркой Prolutex в середине 2010-х годов.

В 1950-х годах были разработаны парентеральные прогестины длительного действия, такие как гидроксипрогестерона капроат , медроксипрогестерона ацетат и норэтистерона энантат, которые вводились для внутримышечных инъекций. У них не было необходимости в частых инъекциях и реакциях в месте инъекции, связанных с прогестероном при внутримышечной инъекции, и вскоре они вытеснили прогестерон для парентеральной терапии в большинстве случаев.

Оральный и сублингвальный

Первое исследование орального прогестерона на людях было опубликовано в 1949 году. Оно показало, что оральный прогестерон оказывает значительное прогестационное действие на эндометрий у женщин. До этого исследования исследования на животных предполагали, что пероральный прогестерон неактивен, и по этой причине пероральный прогестерон никогда не оценивался на людях. Множество других ранних исследований орального прогестерона у людей также были опубликованы в 1950-х и 1960-х годах. В этих исследованиях обычно сообщалось, что пероральный прогестерон очень слабо активен. Пероральный немикронизированный прогестерон был представлен в качестве фармацевтического препарата примерно в 1953 году, например, как циклогестерин (1 мг эстрогенных веществ и 30 мг прогестерона в таблетках ) от Upjohn для лечения менструальных нарушений , хотя его применение было ограниченным. Другим препаратом, который содержал только прогестерон, был Синдерон ( торговая марка, зарегистрированная Chemical Specialties в 1952 году).

Подъязычный прогестерон у женщин был впервые изучен в 1944 году Робертом Гринблаттом . Буккальные таблетки прогестерона продавались компанией Schering под торговой маркой Proluton Buccal Tablets к 1949 году. Сублингвальные таблетки прогестерона продавались под торговыми марками Progesterone Lingusorbs и Progesterone Membrettes к 1951 году. Сублингвальные таблетки прогестерона были одобрены под торговой маркой Luteina в Польше. и Украина и остается на рынке сегодня.

Прогестерон был первым гестагеном, который ингибировал овуляцию как у животных, так и у женщин. Впервые было показано, что инъекции прогестерона подавляют овуляцию у животных в период с 1937 по 1939 год. Подавление оплодотворения введением прогестерона во время лютеиновой фазы также было продемонстрировано у животных в период с 1947 по 1949 год. Подавление овуляции прогестероном у животных было впоследствии подтверждено и расширено. на по Грегори Пинкус и его коллегами в 1953 г. и 1954 г. выводы по торможению овуляции прогестерон у женщин впервые были представлены на Пятой Международной конференции по планированию семьи в Токио , Япония в октябре 1955 года три различных исследовательских групп представили свои выводы по этому вопросу в конференция. Среди них были Пинкус (вместе с Джоном Роком , который не присутствовал на конференции); японская группа из девяти человек во главе с Масаоми Исикава; и команда из двух человек - Абрахама Стоуна и Герберта Куппермана. Конференция ознаменовала начало новой эры в истории контроля над рождаемостью. Результаты были впоследствии опубликованы в научных журналах в 1956 году в случае Пинкуса и в 1957 году в случае Исикавы и его коллег. Рок и Пинкус впоследствии описали результаты 1952 года о том, что терапия « псевдобеременности » с комбинацией высоких доз диэтилстильбестрола и перорального прогестерона предотвращала овуляцию и беременность у женщин.

К сожалению, использование прогестерона внутрь в качестве гормонального контрацептива было сопряжено с проблемами. К ним относятся требуемые большие и, следовательно, дорогие дозы, неполное подавление овуляции даже при высоких дозах и частые случаи внезапных кровотечений . На конференции в Токио 1955 года Пинкус также представил первые результаты ингибирования овуляции у животных пероральными прогестинами, в частности производными 19-нортестостерона , такими как норэтинодрел и норэтистерон . Эти прогестины были гораздо более сильнодействующими, чем прогестерон, и для их приема внутрь требовались гораздо меньшие дозы. К декабрю 1955 г. у женщин было продемонстрировано подавление овуляции пероральным приемом норэтинодрела и норэтистерона. Эти результаты, а также результаты на животных были опубликованы в 1956 году. Норетинодрел и норэтистерон не выявили проблем, связанных с пероральным приемом прогестерона - в исследованиях они полностью подавляли овуляцию и не вызывали побочных эффектов, связанных с менструацией. Следовательно, от перорального приема прогестерона в качестве гормонального контрацептива у женщин отказались. Первыми противозачаточными таблетками, которые были введены на рынок, были препарат, содержащий норэтинодрел, в 1957 году и препарат, содержащий норэтистерон, в 1963 году, за которыми последовало множество других, содержащих различные прогестины. Сам прогестерон никогда не использовался в противозачаточных таблетках.

Более современные клинические исследования орального прогестерона, демонстрирующие повышенный уровень прогестерона и реакции органов-мишеней у женщин, особенно прогестационные изменения эндометрия, были опубликованы между 1980 и 1983 годами. До этого момента многие клиницисты и исследователи, по-видимому, все еще считали, что оральный прогестерон неактивен. Только спустя почти полвека после появления прогестерона в медицине на рынке появилась достаточно эффективная пероральная форма прогестерона. Микронизация прогестерона и суспензии в заполненных маслом капсулах, которая позволила в несколько раз более эффективно всасывать прогестерон при пероральном введении, была впервые изучена в конце 1970-х годов и описана в литературе в 1982 году. Эта композиция, известная как микронизированный прогестерон для перорального применения ( OMP), затем был представлен для медицинского применения под торговой маркой Utrogestan во Франции в 1982 году. Впоследствии микронизированный прогестерон для перорального приема был представлен в США под торговой маркой Prometrium в 1998 году. К 1999 году микронизированный прогестерон для перорального приема продавался более чем в 35 стран. В 2019 году первая комбинация перорального эстрадиола и прогестерона была представлена ​​в США под торговой маркой Bijuva.

С замедленным высвобождением (SR) формулирование перорального микронизированного прогестерона, также известное как «естественный оральный микронизированный прогестерон замедленного высвобождения» или «оральной НМП SR», было продано в Индии в 2012 году под торговой маркой Gestofit SR. Затем последовали многие другие торговые марки. Препарат изначально был разработан в 1986 году в аптеке под названием Madison Фармацевт Associates в Мэдисон, Висконсин в США .

Вагинальный, ректальный и маточный

Вагинальные суппозитории с прогестероном были впервые исследованы на женщинах Робертом Гринблаттом в 1954 году. Вскоре после этого в 1955 году для медицинского применения были введены вагинальные суппозитории с прогестероном под торговой маркой Colprosterone. Ректальные суппозитории с прогестероном были впервые изучены на мужчинах и женщинах Christian Hamburger в 1965 году. Вагинальные. и ректальные суппозитории с прогестероном были введены для использования под торговой маркой Cyclogest к 1976 году. Вагинальные микронизированные гели и капсулы с прогестероном были представлены для медицинского применения под торговыми марками, такими как Utrogestan и Crinone, в начале 1990-х. Прогестерон был одобрен в США как вагинальный гель в 1997 году и как вагинальный вкладыш в 2007 году. Противозачаточное вагинальное кольцо прогестерона, известное как прогеринг, было впервые изучено на женщинах в 1985 году и продолжало исследоваться в течение 1990-х годов. К 2004 году он был одобрен для использования в качестве противозачаточного средства у кормящих матерей в Латинской Америке. Второе вагинальное кольцо с прогестероном, известное как Fertiring, было разработано в качестве добавки с прогестероном для использования во время вспомогательной репродукции и было одобрено в Латинской Америке к 2007 году.

Разработка прогестерон-содержащей внутриматочной спирали (ВМС) для контрацепции началась в 1960-х годах. Первоначально изучали включение прогестерона в ВМС, чтобы помочь снизить риск изгнания ВМС. Однако, хотя добавление прогестерона к ВМС не показало положительного влияния на частоту изгнания, неожиданно было обнаружено, что он вызывает атрофию эндометрия. Это привело в 1976 году к разработке и внедрению прогестасерта, прогестерон-содержащего продукта и первой прогестагенсодержащей ВМС. К сожалению, у продукта были различные проблемы, которые ограничивали его использование. К ним относятся короткая продолжительность эффективности - всего один год, высокая стоимость, относительно высокая частота неудач в 2,9%, отсутствие защиты от внематочной беременности , а также трудные, а иногда и болезненные введения, которые могут потребовать применения местного анестетика или анальгетика . В результате этих проблем Прогестасерт так и не получил широкого распространения и был прекращен в 2001 году. Пока он продавался, он использовался в основном в Соединенных Штатах и ​​Франции.

Трансдермальный и местный

Гелевый состав прогестерона для местного применения для непосредственного нанесения на грудь в качестве местной терапии заболеваний груди, таких как боль в груди , был представлен в Европе под торговой маркой Progestogel к 1972 году. На рынке не было успешных трансдермальных составов прогестерона для системного применения. несмотря на усилия фармацевтических компаний в достижении этой цели. Низкая эффективность трансдермального прогестерона до сих пор исключала такую ​​возможность. Хотя никаких формулировок трансдермального прогестерона не одобрены для системного применения, трансдермальный прогестерон доступен в виде кремов и гелей от пользовательской рецептуры аптек в некоторых странах, а также доступен более-счетчик без рецепта в Соединенных Штатах. Однако эти препараты не регулируются и не были должным образом охарактеризованы, с низкой и необоснованной эффективностью.

Общество и культура

Родовые имена

Прогестерон - это общее название препарата на английском языке и его INN , USAN , USP , BAN , DCIT и JAN , а прогестерон - это его название на французском языке и его DCF . Его также называют прогестероном на латыни , прогестероном на испанском и португальском языках и прогестероном на немецком языке .

Торговые марки

Прометриум в капсулах для приема внутрь 100 мг.

Прогестерон продается под большим количеством торговых марок по всему миру. Примеры основных торговых марок, под которыми продается прогестерон, включают Crinone, Crinone 8%, Cyclogest, Endogest, Endometrin, Estima, Geslutin, Gesterol, Gestone, Luteina, Luteinol, Lutigest, Lutinus, Microgest, Progeffik, Progelan, Progendo, Progering, Прогест, Прогестажект, Прогестан, Прогестерон, Прогестин, Прогестогель, Пролутекс, Пролутон, Прометриум, Пронтогест, Строне, Сустен, Утрогест и Утрожестан.

Доступность

Прогестерон широко доступен в разных странах мира в различных формах. Прогестерон в форме пероральных капсул; вагинальные капсулы, таблетки / вкладыши и гели; и внутримышечное масло широко доступны. Следующие препараты / способы введения прогестерона имеют избирательную или более ограниченную доступность:

В дополнение к составам с одним лекарственным средством, следующие комбинированные составы прогестерона продаются или продавались, хотя и с ограниченной доступностью:

Соединенные Штаты

По состоянию на ноябрь 2016 года прогестерон доступен в США в следующих формах:

  • Перорально: Капсулы: Прометриум (100 мг, 200 мг, 300 мг).
  • Вагинально: Таблетки: эндометрин (100 мг); Гели: Crinone (4%, 8%)
  • Внутримышечная инъекция: Масло: прогестерон (50 мг / мл).

Концентрация прогестеронового масла 25 мг / мл для внутримышечной инъекции и внутриматочная спираль с прогестероном 38 мг / устройство (Прогестасерт) были прекращены.

Комбинированный пероральный препарат микронизированного прогестерона и эстрадиола в заполненных маслом капсулах (торговая марка Bijuva) продается в Соединенных Штатах для лечения симптомов менопаузы и гиперплазии эндометрия.

Прогестерон также доступен в нерегулируемых индивидуальных препаратах в аптеках США. Кроме того, трансдермальный прогестерон доступен без рецепта в Соединенных Штатах, хотя клиническая эффективность трансдермального прогестерона является спорной.

Исследовать

Прогестерон изучался как инъекционный контрацептив , содержащий только прогестагены , но никогда не продавался. Комбинации эстрадиола и прогестерона в виде макрокристаллической водной суспензии и водной суспензии микросфер были изучены в качестве комбинированных инъекционных контрацептивов , вводимых один раз в месяц , но также никогда не поступали в продажу.

Было установлено, что прогестерон подавляет половое влечение и сперматогенез у мужчин. В одном исследовании ректальные суппозитории прогестерона 100 мг, вводимые пять раз в день в течение 9 дней, приводили к уровню прогестерона от 5,5 до 29 нг / мл и подавляли уровни циркулирующего тестостерона и гормона роста примерно на 50% у мужчин, но не влияли на либидо или эректильная потенция за этот короткий период лечения. В других исследованиях прогестерон в дозе 50 мг / день внутримышечно в течение 10 недель у мужчин вызывал азооспермию , уменьшал размер яичек , заметно подавлял либидо и эректильную потенцию и приводил к минимальному объему семенной жидкости при эякуляции .

Масла и вода наноэмульсия прогестерона (частиц <1 мм в диаметре) с использованием мицеллярных наночастиц технологии для чрескожного введения , известного как Progestsorb Н.Е. был в стадии разработки Novavax для применения в климактерической гормональной терапии в 2000 - х годах. Однако в 2007 году разработка была прекращена, и препарат так и не поступил в продажу.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Sitruk-Ware R, Bricaire C, De Lignieres B, Yaneva H, Mauvais-Jarvis P (октябрь 1987 г.). «Пероральный микронизированный прогестерон. Фармакокинетика биодоступности, фармакологические и терапевтические последствия - обзор». Контрацепция . 36 (4): 373–402. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (87) 90088-6 . PMID  3327648 .
  • Руан Х, Муек А.О. (ноябрь 2014 г.). «Системная терапия прогестероном - пероральная, вагинальная, инъекционная и даже трансдермальная?». Maturitas . 79 (3): 248–55. DOI : 10.1016 / j.maturitas.2014.07.009 . PMID  25113944 .