Прогестоген (лекарство) - Progestogen (medication)

Прогестаген (лекарство)
Класс препарата
Progesterone.svg
Прогестерон (Прометриум, Утрожестан), естественный прогестаген в организме и один из наиболее широко используемых препаратов прогестагена.
Идентификаторы класса
Синонимы Прогестаген; Гестаген; Гестоген; Прогестин (синтетический прогестаген); Агонист рецепторов прогестерона
Использовать Гормональные противозачаточные средства , гормональная терапия , гинекологические расстройства , медицина бесплодия и поддержка беременности , подавление половых гормонов и др.
Код УВД G03
Биологическая мишень Рецепторы прогестерона ( PR-A , PR-B , PR-C ); Мембранные рецепторы прогестерона ( mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ , mPRε ); Компоненты мембраны рецептора прогестерона ( PGRMC1 , PGRMC2 )
Химический класс Стероиды ( pregnanes , norpregnanes , retropregnanes , андростанов , estranes )
Клинические данные
Drugs.com Классы наркотиков
внешние ссылки
MeSH D011372
В Викиданных

Прогестаген , также упоминается как прогестаген , гестаген или gestogen , является одним из видов лекарств , которые производят эффекты , аналогичные таковым из естественного женского полового гормона прогестерона в организме. Прогестин представляет собой синтетический прогестаген. Прогестагены чаще всего используются в гормональных противозачаточных средствах и гормональной терапии менопаузы . Их также можно использовать при лечении гинекологических состояний , для поддержки фертильности и беременности , для снижения уровня половых гормонов для различных целей и по другим показаниям. Прогестагены используются отдельно или в сочетании с эстрогенами . Они доступны в широком разнообразии составов и для использования разными путями введения . Примеры прогестагенов включают природный или биоидентичный прогестерон, а также прогестины, такие как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон .

Побочные эффекты прогестагенов включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность груди , изменения настроения , угри , усиленный рост волос и изменения в производстве белка в печени . Другие побочные эффекты прогестагенов могут включать повышенный риск рака груди , сердечно-сосудистых заболеваний и образования тромбов . В высоких дозах прогестагены могут вызывать низкий уровень половых гормонов и связанные с ними побочные эффекты, такие как сексуальная дисфункция и повышенный риск переломов костей .

Прогестагены являются агонистами этих рецепторов прогестерона (PRS) и производят прогестагенные или прогестационные эффекты. Они оказывают важное влияние на женскую репродуктивную систему ( матку , шейку матки и влагалище ), груди и головной мозг . Кроме того, многие прогестагены обладают и другими гормональными активностями, такими как андрогенная , антиандрогенная , эстрогенная , глюкокортикоидная или антиминералокортикоидная активность. Они также обладают антигонадотропным действием и в высоких дозах могут сильно подавлять выработку половых гормонов . Прогестагены опосредуют свои противозачаточные эффекты, подавляя овуляцию и сгущая цервикальную слизь , тем самым предотвращая оплодотворение . Они обладают функциональным антиэстрогенным действием в определенных тканях, таких как эндометрий , и это лежит в основе их использования в гормональной терапии менопаузы.

Прогестерон был впервые представлен для медицинского применения в 1934 году, а первый прогестин, этистерон , был введен для медицинского использования в 1939 году. Более сильнодействующие прогестины, такие как норэтистерон , были разработаны и начали использоваться для контроля над рождаемостью в 1950-х годах. На рынок поступило около 60 прогестинов для клинического применения у людей или ветеринарии . Эти прогестины можно разделить на разные классы и поколения. Прогестагены широко доступны во всем мире и используются во всех формах гормональной контрацепции и в большинстве схем гормональной терапии в период менопаузы.

Медицинское использование

Доступные формы

Прогестагены, продаваемые для клинического или ветеринарного использования
Родовое имя Учебный класс Имя бренда Маршрут Intr.
Ацетомепрегенол п Диамол PO 1981 г.
Алгестон ацетофенид п Деладроксат Я 1964 г.
Аллилестренол Т Гестанин PO 1961 г.
Альтреногест Т Регумат PO 1980-е годы
Хлормадинона ацетат п Белара PO 1965 г.
Ципротерона ацетат п Андрокур PO, IM 1973
Даназол Т Данокрин PO 1971 г.
Дельмадинона ацетат п Тардак PO 1972 г.
Дезогестрел Т Cerazette PO 1981 г.
Диеногест Т Натазия PO 1995 г.
Дроспиренон S Анжелик PO 2000 г.
Дидрогестерон RP Дюфастон PO 1961 г.
Этоногестрел Т Импланон (SC), НоваРинг (V) SC , V 1998 г.
Этинодиол диацетат Т Демулен PO 1965 г.
Флугестона ацетат п Хроногест PO 1960-е
Гестоден Т Femodene PO 1987 г.
Гестонорон капроат п Депостат Я 1968 г.
Гестринон Т Диметриоза PO 1986 г.
Гидроксипрогестерона капроат п Макена Я 1954 г.
Левоноргестрел Т План B ПО, ТД ,
ВМС , СК
1970 г.
Линестренол Т Exluton PO 1961 г.
Медрогестон п Colprone PO 1966 г.
Медроксипрогестерона ацетат п Провера PO, IM, SC 1958 г.
Мегестрола ацетат п Megace PO, IM 1963 г.
Меленгестрола ацетат п Heifermax Я 1960-е
Номегестрола ацетат п Лутенил PO 1986 г.
Норелгестромин Т Evra Патч TD 2002 г.
Норэтистерон Т Айгестин PO 1957 г.
Норэтистерона ацетат Т Примолют-Нор ПО, ТД патч 1964 г.
Норэтистерона энантат Т Нористерат Я 1957 г.
Norgestimate Т Орто-Циклен PO 1986 г.
Norgestomet п Syncro-Mate B PO 1970-е
Норгестрел Т Оврал PO 1966 г.
Норметандрон Т Металютин PO 1957 г.
Осатерона ацетат п Ипозане PO 2007 г.
Оксендолон Т Простетин Я 1981 г.
Прогестерон БИ Прометриум ПО, В, ИМ 1934 г.
Пролигестон п Корвинан PO 1975 г.
Промегестон п Хирургический камень PO 1983 г.
Сегестерона ацетат п Элкометрин SC, V 2000 г.
Тиболон Т Ливиал PO 1988 г.
Тримегестон п Lovelle PO 2001 г.
Легенда для класса молекулы

Прогестагены доступны во многих различных формах для использования различными путями введения . К ним относятся пероральные таблетки и капсулы , масляные и водные растворы и суспензии для внутримышечной или подкожной инъекции и различные другие (например, трансдермальные пластыри , вагинальные кольца , внутриматочные устройства , подкожные имплантаты ).

Десятки различных прогестагенов были проданы для клинического и / или ветеринарного использования.


Контроль рождаемости

Прогестагены используются в различных формах гормонального контроля рождаемости для женщин, включая комбинированные формы эстрогена и прогестагена, такие как комбинированные оральные противозачаточные таблетки , комбинированные противозачаточные пластыри , комбинированные противозачаточные вагинальные кольца и комбинированные инъекционные контрацептивы ; и формы, содержащие только прогестагены, такие как противозачаточные таблетки, содержащие только прогестагены («мини-таблетки»), таблетки для экстренной контрацепции , содержащие только прогестагенытаблетки на следующий день»), противозачаточные имплантаты , содержащие только прогестагены, внутриматочные средства , содержащие только прогестагены, противозачаточные средства , содержащие только прогестагены. вагинальные кольца и инъекционные противозачаточные средства , содержащие только прогестагены .

Прогестагены опосредуют свои противозачаточные эффекты с помощью множества механизмов, включая предотвращение овуляции за счет их антигонадотропного действия; уплотнение цервикальной слизи , из-за чего шейка матки в значительной степени непроницаема для сперматозоидов ; предотвращение капацитации из спермы из - за изменений в цервикальной жидкости, в результате чего сперма не может проникнуть в яйцеклетку ; и атрофические изменения эндометрия , делающие эндометрий непригодным для имплантации . Они также могут снижать перистальтику маточных труб и цилиарную активность.

Гормональная терапия

Менопауза и гипогонадизм

Прогестагены используются в сочетании с эстрогенами при гормональной терапии менопаузы у женщин. Они также используются в сочетании с эстрогенами в гормональной терапии гипогонадизма и задержки полового созревания у девочек и женщин. Они используются в основном для предотвращения гиперплазии эндометрия и повышенного риска рака эндометрия из-за безальтернативной терапии эстрогенами.

Трансгендерная гормональная терапия

Прогестагены используются в качестве компонента гормональной терапии для транссексуалов женщин и трансгендеров мужчин . Они используются трансгендерными женщинами в сочетании с эстрогенами, чтобы помочь подавить и заблокировать тестостерон . Прогестагены могут иметь и другие полезные эффекты у трансгендерных женщин, но в настоящее время они спорны и не подтверждаются. Примеры гестагенов , используемых в гормональной терапии для транссексуалов женщин включают ципротерона ацетат , медроксипрогестерона ацетат и прогестерон . Прогестагены, такие как медроксипрогестерон и линестренол , используются трансгендерными мужчинами для подавления менструации . Прогестагены также использовались для задержки полового созревания у трансгендерных мальчиков и девочек .

Другое использование

Некоторые прогестагены, включая мегестрола ацетат , медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат , использовались в высоких дозах для уменьшения приливов у мужчин, проходящих терапию депривацией андрогенов , например, для лечения рака простаты .

Гинекологические заболевания

Нарушения менструального цикла

Прогестагены используются для лечения нарушений менструального цикла, таких как вторичная аменорея и дисфункциональное маточное кровотечение . В нормальном менструальном цикле снижение уровня прогестерона вызывает менструацию . Прогестагены , такие как норэтистерона ацетат и медроксипрогестерона ацетат может быть использован , чтобы искусственно вызвать прогестерон-ассоциированный прорыв кровотечение .

Тест на провокацию прогестагена или тест на отмену прогестагена используется для диагностики аменореи . Из-за доступности тестов для измерения уровня эстрогена в настоящее время он используется редко.

Заболевания матки

Прогестагены используются в профилактике и лечении маточных расстройств , таких как гиперплазия эндометрия , эндометриоза , миомы матки , и матки гипоплазии .

Заболевания груди

Прогестагены используются для лечения доброкачественных заболеваний груди . Они связаны не только с уменьшением боли в груди , но также с уменьшением пролиферации клеток груди , уменьшением размера груди и исчезновением узловатости груди . Прогестагены, которые использовались для таких целей, включают местный прогестерон , дидрогестерон , промегестон , линестренол , медроксипрогестерона ацетат , диеногест и медрогестон .

Прогестагены используются при лечении гипоплазии груди и лактационной недостаточности . Это происходит потому , что они вызывают лобулоальвеолярное развитие из груди , которая требуется для лактации и грудного вскармливания .

Увеличенная простата

Прогестагены использовались в высоких дозах для лечения доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ). Они действуют путем подавления гонад тестостерона производства и , следовательно , уровень циркулирующего тестостерона. Андрогены, такие как тестостерон, стимулируют рост предстательной железы .

Гормоночувствительный рак

Рак эндометрия

Прогестагены впервые были признаны эффективными в высоких дозах при лечении гиперплазии эндометрия и рака эндометрия в 1959 г. Впоследствии, высокие дозы gestonorone капроит , гидроксипрогестерон капроит , медроксипрогестерон ацетат , и мегестролацетат были одобрены для лечения рака эндометрия.

Рак молочной железы

Прогестагены, такие как мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат, эффективны в высоких дозах при лечении распространенного рака молочной железы в постменопаузе . Они были всесторонне оценены как терапия второй линии по этому показанию. Однако они вызывают различные побочные эффекты , такие как одышка , увеличение веса , вагинальное кровотечение , тошнота , задержка жидкости , гипертония , тромбофлебит и тромбоэмболические осложнения . Кроме того, было обнаружено, что мегестрола ацетат значительно уступает ингибиторам ароматазы при лечении рака груди, и в связи с этим прогестагены были снижены в последовательной терапии заболевания. Мегестрола ацетат - единственный прогестаген для лечения рака груди, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Механизм действия гестагенов в лечении рака молочной железы неизвестен, но может быть связан с их функциональными антиэстрогенными и / или antigonadotropic эффектов.

Рак простаты

Некоторые прогестагены, особенно обладающие антиандрогенными свойствами, использовались в высоких дозах при лечении рака простаты . Они включают ципротерон ацетат , хлормадинон ацетат и мегестрол ацетат . Другие прогестагены, такие как ацетат медроксипрогестерона , капроат гидроксипрогестерона и капроат гестонорона , также изучались, но их эффективность была недостаточной. Они действуют путем подавления гонад тестостерона производства и , следовательно , уровень циркулирующего тестостерона. Андрогены, такие как тестостерон, стимулируют рост опухолей простаты .

Фертильность и беременность

Прогестагены используются в медицине бесплодия для женщин. Например, прогестерон (или иногда дидрогестерон или гидроксипрогестерон капроат ) используется для лютеиновой поддержки в протоколах экстракорпорального оплодотворения .

Некоторые прогестагены используются для поддержки беременности , включая прогестерон , гидроксипрогестерона капроат , дидрогестерон и аллилестренол . Сомнительно, что они используются для лечения повторного невынашивания беременности и для предотвращения преждевременных родов у беременных женщин, у которых в анамнезе был хотя бы один спонтанный преждевременный род.

Подавление полового созревания

Прогестагены используются для лечения преждевременного полового созревания как у мальчиков, так и у девочек. Они также использовались для задержки полового созревания у трансгендерной молодежи .

Сексуальные отклонения

Некоторые гестагены, такие как ципротерона ацетат и медроксипрогестерона ацетат , используются в качестве одной из форм химической кастрации для лечения сексуальной девиантности у мужчин, особенно сексуальных преступников . Они специально используются для лечения парафилий и гиперсексуальности . Они работают за счет подавления гонад тестостерона производства и , следовательно , уровень циркулирующего тестостерона. Это приводит к снижению либидо и нарушению эректильной функции и способности достигать оргазма .

Состояние кожи и волос

Прогестагены используются для лечения андроген-зависимых состояний кожи и волос у женщин. К ним относятся жирная кожа , угри , себорея , гирсутизм , выпадение волос на коже головы и гнойный гидраденит . Они действуют, подавляя уровень тестостерона и, в случае антиандрогенных прогестагенов, напрямую блокируя действие андрогенов.

Избыток андрогенов

Прогестагены используются для лечения гиперандрогении , например, из-за синдрома поликистозных яичников и врожденной гиперплазии надпочечников у женщин. Примеры включают ацетат ципротерона и хлормадинон ацетат .

Стимуляция аппетита

Некоторые прогестины можно использовать в очень высоких дозах для повышения аппетита при таких состояниях, как кахексия , анорексия и синдромы истощения . Как правило, они используются в сочетании с некоторыми другими стероидными препаратами, такими как дексаметазон . Их эффекты проявляются через несколько недель, но они относительно продолжительны по сравнению с эффектами кортикостероидов . Кроме того, они признаны единственными лекарствами для увеличения безжировой массы тела . Мегестрола ацетат является ведущим препаратом этого класса для лечения кахексии, также используется ацетат медроксипрогестерона . Механизм действия аппетита , связанные с последствиями этих двух препаратов неизвестен и не может быть связан с их прогестагенной активностью. Очень высокие дозы других прогестагенов, таких как ацетат ципротерона , оказывают минимальное влияние или не влияют на аппетит и вес.

Противопоказания.

Противопоказания к применению прогестагенов могут включать рак груди и венозную тромбоэмболию в анамнезе .

Побочные эффекты

Прогестагены имеют относительно мало побочных эффектов при обычных дозировках. Побочные эффекты прогестагенов могут включать в себя усталость , дисфория , депрессия , настроение изменения, нарушения менструального цикла , hypomenorrhea , отеки , сухость влагалища , вагинальные атрофии , головные боли , тошнота , болезненность молочных желез , снижение либидо . Прогестины с андрогенной активностью, а именно производным 19-нортестостерона, может также вызвать акну , гирсутизм , себореи , голосовое углубление , изменения в производстве белков печени (например, снижение HDL холестерина , половой гормон-глобулин ), увеличение аппетита и увеличение массы тела , среди другие. Другие побочные эффекты прогестагенов могут включать , среди прочего, повышенный риск рака груди , сердечно-сосудистых заболеваний и образования тромбов . Некоторые побочные эффекты прогестагенов связаны не с их прогестагенной активностью, а скорее с нецелевыми активностями (например, андрогенная активность, активность глюкокортикоидов , антиминералокортикоидная активность). В высоких дозах из-за своего антигонадотропного действия гестагены могут вызывать низкий уровень половых гормонов и связанные с ними побочные эффекты, такие как снижение вторичных половых признаков , сексуальная дисфункция (например, снижение полового влечения и эректильная дисфункция ), обратимое бесплодие , снижение минеральной плотности костей и повышенный риск переломов костей как у мужчин, так и у женщин в пременопаузе .

Результаты рандомизированных контролируемых исследований климактерической гормональной терапии в рамках Инициативы по охране здоровья женщин (WHI)
Клинический результат Предполагаемое
влияние на риск
Эстроген и гестаген
( КЭ 0,625 мг / день перорально + МПА 2,5 мг / день
перорально ) (n = 16 608, с маткой, период наблюдения 5,2–5,6 лет)
Только эстроген
( КЭ 0,625 мг / день перорально)
(n = 10 739, без матки, период наблюдения 6,8–7,1 лет)
HR 95% ДИ AR HR 95% ДИ AR
Ишемическая болезнь сердца Уменьшено 1,24 1,00–1,54 +6 / 10 000 лет назад 0,95 0,79–1,15 −3 / 10,000 лет назад
Гладить Уменьшено 1,31 1,02–1,68 +8 / 10 000 лет назад 1,37 1,09–1,73 +12 / 10 000 лет назад
Легочная эмболия Выросла 2,13 1,45–3,11 +10 / 10 000 лет назад 1,37 0,90–2,07 +4 / 10 000 лет назад
Венозная тромбоэмболия Выросла 2,06 1,57–2,70 +18 / 10 000 лет назад 1,32 0,99–1,75 +8 / 10 000 лет назад
Рак молочной железы Выросла 1,24 1,02–1,50 +8 / 10 000 лет назад 0,80 0,62–1,04 −6 / 10 000 лет назад
Колоректальный рак Уменьшено 0,56 0,38–0,81 −7 / 10 000 лет назад 1.08 0,75–1,55 +1 / 10,000 PYs
Рак эндометрия - 0,81 0,48–1,36 -1 / 10 000 лет назад - - -
Переломы бедра Уменьшено 0,67 0,47–0,96 −5 / 10 000 лет назад 0,65 0,45–0,94 −7 / 10 000 лет назад
Тотальные переломы Уменьшено 0,76 0,69–0,83 −47 / 10 000 лет назад 0,71 0,64–0,80 −53 / 10,000 лет назад
Общая смертность Уменьшено 0,98 0,82–1,18 -1 / 10 000 лет назад 1.04 0,91–1,12 +3 / 10,000 ПГ
Глобальный индекс - 1,15 1.03–1.28 +19 / 10 000 лет назад 1.01 1.09–1.12 +2 / 10 000 лет назад
Сахарный диабет - 0,79 0,67–0,93 0,88 0,77–1,01
Заболевание желчного пузыря Выросла 1,59 1,28–1,97 1,67 1,35–2,06
Стрессовое недержание мочи - 1,87 1,61–2,18 2,15 1,77–2,82
Настойчивое недержание мочи - 1,15 0,99–1,34 1,32 1,10–1,58
Заболевание периферических артерий - 0,89 0,63–1,25 1,32 0,99–1,77
Вероятное слабоумие Уменьшено 2,05 1,21–3,48 1,49 0,83–2,66
Сокращения: CEs = конъюгированные эстрогены . MPA = ацетат медроксипрогестерона . po = per устный . HR = коэффициент опасности . AR = связанный риск . PYs = человеко-годы . ДИ = доверительный интервал . Примечания: Размеры выборки (n) включают получателей плацебо , которые составляли около половины пациентов. «Глобальный индекс» определяется для каждой женщины как время до самой ранней диагностики ишемической болезни сердца , инсульта , тромбоэмболии легочной артерии , рака груди , колоректального рака , рака эндометрия (только группа эстроген плюс прогестаген), переломов бедра и смерти от других причин. Источники: см. Шаблон.

Изменения настроения

Контроль рождаемости

Имеющиеся данные о риске изменения настроения и депрессии при использовании прогестагенов в гормональном контроле над рождаемостью ограничены. По состоянию на 2019 год нет убедительных доказательств неблагоприятного воздействия на настроение гормональных противозачаточных средств, включая противозачаточные средства, содержащие только прогестагены, и комбинированные противозачаточные средства среди населения в целом. Большинство женщин, принимающих комбинированные противозачаточные средства, не испытывают никакого влияния или благотворного влияния на настроение. Неблагоприятное влияние на настроение оказывается нечастым и наблюдается только у небольшого процента женщин. Около 5-10% женщин испытывают негативные изменения настроения при приеме комбинированных противозачаточных таблеток, и около 5% женщин прекращают прием противозачаточных таблеток из-за таких изменений. Исследование около 4000 женщин показало, что противозачаточные средства, содержащие только прогестоген, с депо медроксипрогестерона ацетатом имели частоту депрессии 1,5% и прекращение приема из-за депрессии 0,5%. Благоприятные эффекты гормональных противозачаточных средств, такие как уменьшение менструальной боли и кровотечения, могут положительно влиять на настроение.

Систематический обзор 26 исследований 2018 года , включая 5  рандомизированных контролируемых исследований и 21  обсервационное исследование , показал, что общие данные не показали связи между контролем над рождаемостью , содержащим только гестагены, и депрессией. Оцениваемые прогестины включали депо ацетат медроксипрогестерона , левоноргестрел- содержащие противозачаточные имплантаты и внутриматочные спирали , а также противозачаточные таблетки , содержащие только прогестоген . Результаты крупных обсервационных исследований неоднозначны из-за заметных смешивающих факторов , но в целом не показывают связи гормонального контроля над рождаемостью с депрессией. Рандомизированные контролируемые испытания, как правило, не обнаруживают клинически значимого влияния гормонального контроля над рождаемостью на настроение. В обзорах, сделанных до 1980 года, сообщалось о высокой частоте неблагоприятных эффектов настроения при приеме комбинированных противозачаточных таблеток. Однако дозы эстрогенов и прогестагенов в противозачаточных таблетках до 1980 года были значительно выше, чем те, которые используются сегодня, и эти дозы часто вызывали неприятные побочные эффекты, которые могли неблагоприятно повлиять на настроение.

Настроение при приеме противозачаточных таблеток может быть лучше при использовании однофазных и непрерывных препаратов, чем при использовании трехфазных и циклических препаратов. Ограниченные и противоречивые данные подтверждают различия в настроении при использовании гормональных противозачаточных средств с использованием различных доз этинилэстрадиола или разных способов введения , таких как противозачаточные таблетки по сравнению с противозачаточными вагинальными кольцами и противозачаточными пластырями . Комбинированные противозачаточные средства с меньшим количеством андрогенных или антиандрогенных прогестинов, таких как дезогестрел , гестоден и дроспиренон, могут иметь более благоприятное влияние на настроение, чем противозачаточные средства с большим количеством андрогенных прогестинов, таких как левоноргестрел . Тем не менее, добавление андрогенов с гормональными противозачаточными средствами также улучшает настроение.

Гормональные противозачаточные средства, подавляющие овуляцию , эффективны при лечении предменструального дисфорического расстройства (ПМДР). Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие дроспиренон , одобрены для лечения ПМДР и могут быть особенно полезными из-за антиминералокортикоидной активности дроспиренона. Исследования влияния гормональных противозачаточных средств на настроение у женщин с существующими расстройствами настроения или синдромом поликистозных яичников ограничены и неоднозначны. Женщины с основными расстройствами настроения с большей вероятностью испытают изменения настроения из-за гормональных противозачаточных средств. Систематический обзор 2016 года, основанный на ограниченных доказательствах из 6 исследований, показал, что гормональные противозачаточные средства, включая комбинированные противозачаточные таблетки, депо медроксипрогестерона ацетат и левоноргестрел-содержащие внутриматочные спирали, не были связаны с худшими исходами по сравнению с неиспользованием у женщин с депрессивным или депрессивным состоянием. биполярные расстройства . В Кокрановском обзоре 2008 года была обнаружена большая вероятность послеродовой депрессии у женщин, получавших норэтистерон энантат в качестве инъекционного средства контроля рождаемости , содержащего только прогестагены , и рекомендована осторожность при использовании средств контроля рождаемости , содержащих только прогестоген, в послеродовом периоде.

Исследования показывают, что в распознавании эмоций и реакции на гормональные противозачаточные средства существует предвзятость в отношении негатива . Некоторые данные свидетельствуют о притуплении реакции на вознаграждение и потенциальном нарушении регуляции реакции на стресс гормональными противозачаточными средствами у некоторых женщин.

Гормональная терапия

Терапия эстрогенами, по-видимому, оказывает благотворное влияние на настроение у депрессивных и эутимических женщин в перименопаузе . И наоборот, исследования комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами при депрессивных симптомах у женщин в менопаузе немногочисленны и неубедительны. Некоторые исследователи утверждают, что прогестагены отрицательно влияют на настроение и уменьшают положительное влияние эстрогенов на настроение, в то время как другие исследователи утверждают, что прогестагены не оказывают отрицательного влияния на настроение. Прогестерон отличается от прогестинов с точки зрения воздействия на мозг и по сравнению с ним может по-разному влиять на настроение. Имеющиеся доказательства, хотя и ограниченные, не предполагают неблагоприятного влияния прогестерона на настроение при использовании в гормональной терапии менопаузы.

Половая функция

У большинства женщин сексуальное желание не меняется или усиливается при приеме комбинированных противозачаточных таблеток. И это несмотря на повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и снижение уровня общего и свободного тестостерона . Однако результаты противоречивы, и необходимы дополнительные исследования.

Сгустки крови

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) состоит из тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). ТГВ - это сгусток крови в глубокой вене , чаще всего в ногах , тогда как ТЭЛА возникает, когда сгусток вырывается и блокирует артерию в легких . ВТЭ - редкое, но потенциально смертельное сердечно-сосудистое событие . Эстрогены и прогестины могут повысить свертывание путем модуляции синтеза из факторов свертывания крови . В результате они увеличивают риск ВТЭ, особенно во время беременности, когда уровни эстрогена и прогестерона очень высоки, а также в послеродовой период. Физиологические уровни эстрогена и / или прогестерона также могут влиять на риск ВТЭ - поздняя менопауза (≥55 лет) связана с более высоким риском, чем ранняя менопауза (≤45 лет).

Монотерапия прогестагеном

Прогестагены при использовании сами по себе в типичных клинических дозах, например, в противозачаточных средствах , содержащих только прогестагены , не влияют на коагуляцию и обычно не связаны с более высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Исключением является медроксипрогестерона ацетат в качестве инъекционного контрацептива , содержащего только прогестагены , который был связан с 2-4-кратным увеличением риска ВТЭ по сравнению с другими прогестагенами и неиспользованием. Причины этого неизвестны, но наблюдения могут быть статистическим артефактом предпочтительного назначения депо медроксипрогестерона ацетата женщинам с риском ВТЭ. С другой стороны, медроксипрогестерона ацетат может быть исключением среди прогестагенов с точки зрения влияния на риск ВТЭ, возможно, из-за его частичной глюкокортикоидной активности. В отличие от депо медроксипрогестерона ацетата, не наблюдалось увеличения риска ВТЭ при умеренно высоких дозах родственного прогестин хлормадинона ацетата (10 мг / день в течение 18–20 дней / цикл), хотя на основании ограниченных данных.

Терапия очень высокими дозами прогестагена, включая медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат и ципротерона ацетат , была связана с активацией коагуляции и дозозависимым повышенным риском ВТЭ. В исследованиях с высокими дозами ципротерона ацетата повышение риска ВТЭ колебалось от 3 до 5 раз. Было обнаружено, что частота ВТЭ в исследованиях с терапией очень высокими дозами прогестагена составляет от 2 до 8%. Однако соответствующие группы пациентов, а именно пожилые люди с онкологическими заболеваниями , уже предрасположены к ВТЭ, и это значительно увеличивает риск.

Эстроген плюс прогестагенная терапия

В отличие от противозачаточных средств, содержащих только прогестагены, добавление прогестинов к пероральной терапии эстрогенами , в том числе в комбинированных противозачаточных таблетках и менопаузальной гормональной терапии , связано с более высоким риском ВТЭ, чем при пероральной терапии эстрогенами. Риск ВТЭ увеличивается примерно в 2 раза или меньше при таких схемах гормональной терапии в период менопаузы и в 2–4 раза при использовании комбинированных противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол , по сравнению с неиспользованием. В отличие от пероральной терапии эстрогенами, парентеральное введение эстрадиола, такое как трансдермальный эстрадиол , не связано с более высоким риском ВТЭ. Вероятно, это связано с отсутствием эффекта первого прохождения через печень . Исследования неоднозначны относительно того, связано ли добавление прогестинов к трансдермальному эстрадиолу с повышенным риском ВТЭ, при этом некоторые исследования не выявили увеличения риска, а другие выявили более высокий риск. В отличие от трансдермального эстрадиола, риск ВТЭ не ниже при использовании содержащих этинилэстрадиол противозачаточных вагинальных колец и противозачаточных пластырей по сравнению с комбинированными противозачаточными таблетками с этинилэстрадиолом. Считается, что это связано с устойчивостью этинилэстрадиола к метаболизму в печени .

Тип прогестина в комбинированных противозачаточных средствах может модулировать риск ВТЭ. Исследования показали, что комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие прогестины нового поколения, такие как дезогестрел , гестоден , норгестимат , дроспиренон и ципротерона ацетат , связаны с в 1,5-3 раза более высоким риском ВТЭ, чем противозачаточные таблетки, содержащие прогестины первого поколения, такие как как левоноргестрел и норэтистерон . Однако, хотя это было очевидно в ретроспективных когортных исследованиях и исследованиях « случай – контроль» , в проспективных когортных исследованиях и исследованиях « случай – контроль» повышенного риска ВТЭ не наблюдалось . Эти виды наблюдательных исследований имеют определенные преимущества по сравнению с вышеупомянутыми типами исследований, такие как лучшая способность контролировать мешающие факторы, такие как предвзятость новых пользователей. Таким образом, неясно, является ли более высокий риск ВТЭ при применении противозачаточных таблеток нового поколения реальным открытием или статистическим артефактом. Было обнаружено, что андрогенные прогестины в некоторой степени противодействуют влиянию эстрогенов на коагуляцию. Прогестины первого поколения более андрогенны, а прогестины нового поколения слабо андрогенны или антиандрогены, и это может объяснить наблюдаемые различия в риске ВТЭ. Тип эстрогена также влияет на риск ВТЭ. Противозачаточные таблетки, содержащие валерат эстрадиола , связаны примерно с половиной риска ВТЭ по сравнению с противозачаточными таблетками с этинилэстрадиолом.

Тип прогестагена в комбинированной гормональной терапии менопаузы также может модулировать риск ВТЭ. Пероральные эстрогены плюс дидрогестерон, по- видимому, имеют более низкий риск ВТЭ по сравнению с включением других прогестинов. Производные норпрегнана , такие как ацетат номегестрола и промегестон , были связаны со значительно большим риском ВТЭ, чем производные прегнана , такие как медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон, и производные нортестостерона , такие как норэтистерон и левоноргестрел . Однако эти результаты могут быть просто статистическими артефактами. В отличие от прогестинов, добавление перорального прогестерона к пероральной или трансдермальной терапии эстрогенами не связано с более высоким риском ВТЭ. Однако пероральный прогестерон обеспечивает очень низкий уровень прогестерона и имеет относительно слабые прогестагенные эффекты, что может быть причиной отсутствия увеличения риска ВТЭ. Парентеральный прогестерон, такой как вагинальный или инъекционный прогестерон, который может достигать уровней прогестерона в лютеиновой фазе и связанных с ним прогестагенных эффектов, не был охарактеризован с точки зрения риска ВТЭ.

По данным метаанализа 2012 года , абсолютный риск ВТЭ составляет 2 на 10 000 женщин при неиспользовании, 8 на 10 000 женщин для противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, и от 10 до 15 на 10 000 женщин для противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол и прогестин нового поколения. Для сравнения, абсолютный риск ВТЭ обычно оценивается от 1 до 5 на 10 000 женщин в год при неиспользовании, от 5 до 20 на 10 000 женщин в год в случае беременности и от 40 до 65 на 10 000 женщин в год в послеродовом периоде. Риск ВТЭ при терапии эстрогенами и прогестагенами наиболее высок в начале лечения, особенно в течение первого года, и со временем снижается. Пожилой возраст , большая масса тела , низкая физическая активность и курение связаны с более высоким риском ВТЭ при пероральной терапии эстрогенами и прогестагенами. Женщины с тромбофилией имеют значительно более высокий риск ВТЭ при терапии эстрогенами и прогестагенами, чем женщины без тромбофилии. В зависимости от состояния риск ВТЭ у таких женщин может увеличиваться в 50 раз по сравнению с неиспользованием.

Эстрогены индуцируют выработку глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), в печени. Таким образом, уровни SHBG указывают на воздействие эстрогенов в печени и могут быть надежным суррогатным маркером коагуляции и риска ВТЭ при терапии эстрогенами. Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие разные прогестины, приводят к повышению уровня ГСПГ в 1,5–2 раза при приеме левоноргестрела, в 2,5–4 раза при приеме дезогестрела и гестодена, в 3,5–4 раза при приеме дроспиренона и диеногеста и в 4–5 раз. -сложите ацетатом ципротерона. Уровни SHBG различаются в зависимости от прогестина, поскольку андрогенные прогестины противодействуют влиянию этинилэстрадиола на продукцию SHBG в печени, как и его прокоагуляторные эффекты. Противозачаточные вагинальные кольца и противозачаточные пластыри также повышают уровень ГСПГ в 2,5 и 3,5 раза соответственно. Противозачаточные таблетки, содержащие высокие дозы этинилэстрадиола (> 50 мкг), могут повышать уровень ГСПГ в 5-10 раз, что аналогично увеличению, которое происходит во время беременности. И наоборот, повышение уровня SHBG намного ниже при приеме эстрадиола, особенно при его парентеральном применении. Было обнаружено, что комбинированные противозачаточные таблетки , содержащие эстрадиол , такие как эстрадиолвалерат / диеногест и эстрадиол / номегестрола ацетат , а также парентеральная терапия с применением высоких доз полиэстрадиолфосфата увеличивают уровни ГСПГ примерно в 1,5 раза.

Гормональная терапия высокими дозами этинилэстрадиола и ципротерона ацетата у трансгендерных женщин была связана с 20-45-кратным повышением риска ВТЭ по сравнению с неиспользованием. Абсолютная заболеваемость составила около 6%. И наоборот, риск ВТЭ у трансгендерных женщин намного ниже при приеме перорального или трансдермального эстрадиола в сочетании с высокими дозами ципротерона ацетата. Считается, что этинилэстрадиол в первую очередь ответственен за риск ВТЭ, но, возможно, также способствовал этому и ацетат ципротерона. Этинилэстрадиол больше не используется в терапии трансгендерными гормонами, а дозы ципротерона ацетата были снижены.

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при гормональной терапии и контроле над рождаемостью (QResearch / CPRD)
Тип Маршрут Лекарства Отношение шансов (95% ДИ )
Менопаузальная гормональная терапия Устный Только эстрадиол
    ≤1 мг / день
    > 1 мг / день
1,27 (1,16–1,39) *
1,22 (1,09–1,37) *
1,35 (1,18–1,55) *
Только конъюгированные эстрогены
    ≤0,625 мг / день
    > 0,625 мг / день
1,49 (1,39–1,60) *
1,40 (1,28–1,53) *
1,71 (1,51–1,93) *
Эстрадиол / медроксипрогестерона ацетат 1,44 (1,09–1,89) *
Эстрадиол / дидрогестерон
    ≤1 мг / день E2
    > 1 мг / день E2
1,18 (0,98–1,42)
1,12 (0,90–1,40)
1,34 (0,94–1,90)
Эстрадиол / норэтистерон
    ≤1 мг / день E2
    > 1 мг / день E2
1,68 (1,57–1,80) *
1,38 (1,23–1,56) *
1,84 (1,69–2,00) *
Эстрадиол / норгестрел или эстрадиол / дроспиренон 1,42 (1,00–2,03)
Конъюгированные эстрогены / медроксипрогестерона ацетат 2,10 (1,92–2,31) *
Конъюгированные эстрогены / норгестрел
    ≤0,625 мг / день КВЭ
    > 0,625 мг / день КВЭ
1,73 (1,57–1,91) *
1,53 (1,36–1,72) *
2,38 (1,99–2,85) *
Тиболон в одиночку 1,02 (0,90–1,15)
Только ралоксифен 1,49 (1,24–1,79) *
Трансдермальный Только эстрадиол
   ≤50 мкг / день
   > 50 мкг / день
0,96 (0,88–1,04)
0,94 (0,85–1,03)
1,05 (0,88–1,24)
Эстрадиол / гестаген 0,88 (0,73–1,01)
Вагинальный Только эстрадиол 0,84 (0,73–0,97)
Только конъюгированные эстрогены 1,04 (0,76–1,43)
Комбинированные противозачаточные средства Устный Этинилэстрадиол / норэтистерон 2,56 (2,15–3,06) *
Этинилэстрадиол / левоноргестрел 2,38 (2,18–2,59) *
Этинилэстрадиол / норгестимат 2,53 (2,17–2,96) *
Этинилэстрадиол / дезогестрел 4,28 (3,66–5,01) *
Этинилэстрадиол / гестоден 3,64 (3,00–4,43) *
Этинилэстрадиол / дроспиренон 4,12 (3,43–4,96) *
Этинилэстрадиол / ципротерона ацетат 4,27 (3,57–5,11) *
Примечания: (1) Вложенные исследования случай – контроль (2015, 2019) на основе данных из баз данных QResearch и Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) Биоидентичный прогестерон не был включен, но известно, что он не связан с дополнительным риском по сравнению с одним эстрогеном. Сноски: * = статистически значимо ( p <0,01). Источники : см. Шаблон.

Сердечно-сосудистое здоровье

Прогестагены могут влиять на риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. В Инициативе здоровья женщин (WHI) риск ишемической болезни сердца был выше при комбинации эстрогена и прогестина (в частности, медроксипрогестерона ацетата ), чем при использовании только эстрогена. Однако прогестагены обладают различной активностью и могут различаться с точки зрения сердечно-сосудистого риска. Кокрановский обзор 2015 года предоставил убедительные доказательства того, что лечение гормональной терапии сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе практически не имело эффекта и увеличивало риск инсульта и венозных тромбоэмболических событий. Считается, что андрогенные прогестины, такие как ацетат медроксипрогестерона и норэтистерон, могут противодействовать положительному влиянию эстрогенов на биомаркеры сердечно-сосудистой системы (например, благоприятные изменения липидного профиля ). Однако эти выводы неоднозначны и противоречивы. Были рассмотрены и обобщены различия прогестагенов в отношении здоровья сердечно-сосудистой системы и риска:

«К сожалению, существует несколько долгосрочных клинических исследований, сравнивающих различные прогестагены, используемые в [гормональной терапии], в отношении сердечно-сосудистых исходов. Однако были изучены некоторые аспекты потенциального сердечно-сосудистого риска, а именно их влияние на липиды, функцию сосудов / артериальное давление, воспаление. , тромбоз и углеводный обмен. [...] Хотя прогестины по-разному влияют на аспекты сердечно-сосудистого риска, в целом те, которые более похожи на прогестерон, были связаны с меньшим влиянием, чем более андрогенные прогестины на благоприятные эффекты сопутствующего эстрогена Однако ограниченное количество долгосрочных клинических исследований затрудняет экстраполяцию краткосрочных эффектов на различные маркеры сердечно-сосудистого риска на отдаленные сердечно-сосудистые заболевания ».

Путь введения может также влиять на сердечно-сосудистые эффекты прогестагенов, но также необходимы дополнительные исследования.

Рак молочной железы

Только эстроген, только прогестаген и комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном связаны с повышенным риском рака груди при использовании в менопаузальной гормональной терапии для женщин в пери- и постменопаузе по сравнению с неиспользованием. Эти риски выше при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, чем при использовании одного эстрогена или одного прогестагена. Помимо риска рака груди, только эстроген и терапия эстрогеном плюс прогестаген связаны с более высокой смертностью от рака груди . За 20 лет использования заболеваемость раком груди примерно в 1,5 раза выше при приеме одного эстрогена и примерно в 2,5 раза выше при терапии эстрогеном и прогестагеном по сравнению с неиспользованием. Увеличение риска рака молочной железы с эстроген и гестаген терапии было показано, что причинная с конъюгированные эстрогены плюс медроксипрогестерона ацетат в Инициативе женского здоровья в рандомизированных контролируемых испытаний .

Риск рака груди при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами может различаться в зависимости от используемого прогестагена. Прогестины включая хлормадинон ацетат , ципротерон ацетат , медрогестон , медроксипрогестерон ацетат , нормегестрол ацетат , норэтистеронацетат , промегестон и тиболон все были связаны с подобным повышенным риском развития рака молочной железы. Некоторые исследования показали, что пероральный прием прогестерона и дидрогестерона при краткосрочном применении (<5 лет) может быть связан с более низким риском рака груди по сравнению с другими прогестинами. Однако в долгосрочной перспективе (> 5 лет) пероральный прогестерон и дидрогестерон были связаны со значительным повышением риска рака груди, как и другие прогестагены. Более низкий риск рака груди при пероральном приеме прогестерона по сравнению с другими прогестагенами может быть связан с очень низким уровнем прогестерона и относительно слабым прогестагенным действием, которое он вызывает.

Риск рака груди при терапии эстрогенами и прогестагенами у женщин в пери- и постменопаузе зависит от продолжительности лечения, при этом более 5 лет использования связаны со значительно большим риском, чем менее пяти лет использования. Кроме того, непрерывная терапия эстрогенами и прогестагенами связана с более высоким риском рака груди, чем циклическое применение.

Общенациональное обсервационное исследование показало, что терапия трансфемининными гормонами эстрогеном в сочетании с высокими дозами ципротерона ацетата была связана с 46-кратным повышением риска рака груди у трансгендерных женщин по сравнению с ожидаемой заболеваемостью цисгендерных мужчин . Однако риск рака груди по-прежнему был ниже, чем у цисгендерных женщин . Степень, в которой повышение риска рака груди было связано с эстрогеном по сравнению с ацетатом ципротерона, неизвестна.

Всемирные эпидемиологические данные о риске рака груди при менопаузальной гормональной терапии ( CGHFBC , 2019)
Терапия <5 лет 5–14 лет 15+ лет
Случаи ОР (95% ДИ ) Случаи ОР (95% ДИ ) Случаи ОР (95% ДИ )
Только эстроген 1259 1,18 (1,10–1,26) 4869 1,33 (1,28–1,37) 2183 1,58 (1,51–1,67)
    По эстрогену
        Конъюгированные эстрогены 481 1,22 (1,09–1,35) 1910 г. 1,32 (1,25–1,39) 1179 1,68 (1,57–1,80)
        Эстрадиол 346 1,20 (1,05–1,36) 1580 1,38 (1,30–1,46) 435 1,78 (1,58–1,99)
        Эстропипат (сульфат эстрона) 9 1,45 (0,67–3,15) 50 1,09 (0,79–1,51) 28 год 1,53 (1,01–2,33)
        Эстриол 15 1,21 (0,68–2,14) 44 год 1,24 (0,89–1,73) 9 1,41 (0,67–2,93)
        Другие эстрогены 15 0,98 (0,46–2,09) 21 год 0,98 (0,58–1,66) 5 0,77 (0,27–2,21)
    По маршруту
        Пероральные эстрогены - - 3633 1,33 (1,27–1,38) - -
        Трансдермальные эстрогены - - 919 1,35 (1,25–1,46) - -
        Вагинальные эстрогены - - 437 1,09 (0,97–1,23) - -
Эстроген и гестаген 2419 1,58 (1,51–1,67) 8319 2,08 (2,02–2,15) 1424 2,51 (2,34–2,68)
    По прогестагену
        (Лево) норгестрел 343 1,70 (1,49–1,94) 1735 г. 2,12 (1,99–2,25) 219 2,69 (2,27–3,18)
        Норэтистерона ацетат 650 1,61 (1,46–1,77) 2642 2,20 (2,09–2,32) 420 2,97 (2,60–3,39)
        Медроксипрогестерона ацетат 714 1,64 (1,50–1,79) 2012 г. 2,07 (1,96–2,19) 411 2,71 (2,39–3,07)
        Дидрогестерон 65 1,21 (0,90–1,61) 162 1,41 (1,17–1,71) 26 2,23 (1,32–3,76)
        Прогестерон 11 0,91 (0,47–1,78) 38 2,05 (1,38–3,06) 1 -
        Промегестон 12 1,68 (0,85–3,31) 19 2,06 (1,19–3,56) 0 -
        Номегестрола ацетат 8 1,60 (0,70–3,64) 14 1,38 (0,75–2,53) 0 -
        Другие гестагены 12 1,70 (0,86–3,38) 19 1,79 (1,05–3,05) 0 -
    По частоте прогестагена
        Непрерывный - - 3948 2,30 (2,21–2,40) - -
        Прерывистый - - 3467 1,93 (1,84–2,01) - -
Только прогестаген 98 1,37 (1,08–1,74) 107 1,39 (1,11–1,75) 30 2,10 (1,35–3,27)
    По прогестагену
        Медроксипрогестерона ацетат 28 год 1,68 (1,06–2,66) 18 1,16 (0,68–1,98) 7 3,42 (1,26–9,30)
        Норэтистерона ацетат 13 1,58 (0,77–3,24) 24 1,55 (0,88–2,74) 6 3,33 (0,81–13,8)
        Дидрогестерон 3 2,30 (0,49–10,9) 11 3,31 (1,39–7,84) 0 -
        Другие гестагены 8 2,83 (1,04–7,68) 5 1,47 (0,47–4,56) 1 -
Разнообразный
    Тиболон - - 680 1,57 (1,43–1,72) - -
Примечания: Мета-анализ всемирных эпидемиологических данных о менопаузальной гормональной терапии и риске рака молочной железы , проведенный Совместной группой по гормональным факторам при раке молочной железы (CGHFBC). Полностью скорректированные относительные риски для текущих и никогда не применяющих гормональную терапию в период менопаузы. Источник : см. Шаблон.
Риск рака груди при менопаузальной гормональной терапии в крупных обсервационных исследованиях (Миркин, 2018)
Изучение Терапия Соотношение рисков (95% ДИ )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) Только эстроген 1,1 (0,8–1,6)
Эстроген плюс прогестерон
    Трансдермальный эстроген
    Оральный эстроген
0,9 (0,7–1,2)
0,9 (0,7–1,2)
Нет событий
Эстроген плюс прогестин
    Трансдермальный эстроген
    Оральный эстроген
1,4 (1,2–1,7)
1,4 (1,2–1,7)
1,5 (1,1–1,9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) Только пероральный эстроген 1,32 (0,76–2,29)
Оральный эстроген плюс прогестаген
    Прогестерон
    дидрогестерон
    медрогестон
    хлормадинон ацетат
    ципротерон ацетат
    промегестон
    номегестролацетат
    норэтистеронацетат
    медроксипрогестерон ацетат

Не анализировали с
0.77 (0.36-1.62)
2.74 (1.42-5.29)
2.02 (1.00-4.06)
2.57 (1.81-3.65)
1.62 (0.94-2.82)
1.10 (0.55-2.21)
2.11 (1.56-2.86)
1.48 (1.02-2.16 )
Только трансдермальный эстроген 1,28 (0,98–1,69)
Трансдермальные эстрогены плюс прогестаген
    Прогестерон
    дидрогестерон
    медрогестон
    хлормадинон ацетат
    ципротерон ацетат
    промегестон
    номегестролацетат
    норэтистеронацетат
    медроксипрогестерон ацетат

1,08 (0,89–1,31)
1,18 (0,95–1,48)
2,03 (1,39–2,97)
1,48 (1,05–2,09)
Не проанализировано a
1,52 (1,19–1,96)
1,60 (1,28–2,01)
Не проанализировано a
Не проанализировано a
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) Только эстроген 1,17 (0,99–1,38)
Эстроген плюс прогестерон или дидрогестерон 1,22 (1,11–1,35)
Эстроген плюс прогестин 1,87 (1,71–2,04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013) Только эстроген 1,19 (0,69–2,04)
Эстроген плюс прогестаген
    Прогестерон
    Прогестины
        Производные прогестерона Производные
        тестостерона
1,33 (0,92–1,92)
0,80 (0,44–1,43)
1,72 (1,11–2,65)
1,57 (0,99–2,49)
3,35 (1,07–10,4)
Сноски: a = Не проанализировано, менее 5 случаев. Источники : см. Шаблон.
Риск рака груди при менопаузальной гормональной терапии по продолжительности в крупных обсервационных исследованиях (Миркин, 2018)
Изучение Терапия Соотношение рисков (95% ДИ )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) а Трансдермальный эстроген плюс прогестерон
    <2 лет
    2–4 года
    ≥4 лет

0,9 (0,6–1,4)
0,7 (0,4–1,2)
1,2 (0,7–2,0)
Трансдермальный эстроген плюс прогестин
    <2 лет
    2–4 года
    ≥4 лет

1,6 (1,3–2,0)
1,4 (1,0–1,8)
1,2 (0,8–1,7)
Пероральный эстроген плюс прогестин
    <2 лет
    2–4 года
    ≥4 лет

1,2 (0,9–1,8)
1,6 (1,1–2,3)
1,9 (1,2–3,2)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) Эстроген плюс прогестерон
    <2 лет
    2–4 года
    4–6 лет
    ≥6 лет

0,71 (0,44–1,14)
0,95 (0,67–1,36)
1,26 (0,87–1,82)
1,22 (0,89–1,67)
Эстроген плюс дидрогестерон
    <2 лет
    2–4 года
    4–6 лет
    ≥6 лет

0,84 (0,51–1,38)
1,16 (0,79–1,71)
1,28 (0,83–1,99)
1,32 (0,93–1,86)
Эстроген плюс другие прогестагены
    <2 лет
    2–4 года
    4–6 лет
    ≥6 лет

1,36 (1,07–1,72)
1,59 (1,30–1,94)
1,79 (1,44–2,23)
1,95 (1,62–2,35)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) Эстрогены плюс прогестерон или дидрогестерон
    <5 лет
    ≥5 лет

1,13 (0,99–1,29)
1,31 (1,15–1,48)
Эстроген плюс другие прогестагены
    <5 лет
    ≥5 лет

1,70 (1,50–1,91)
2,02 (1,81–2,26)
Сноски: a = Пероральный эстроген плюс прогестерон не анализировался, потому что небольшое количество женщин использовали эту терапию. Источники : см. Шаблон.

Передозировка

Прогестагены относительно безопасны при острой передозировке .

Взаимодействия

Ингибиторы и индукторы из цитохрома Р450 ферментов и других ферментов , такие как 5 & alpha ; редуктазы могут взаимодействовать с гестагенами.

Фармакология

Фармакодинамика

Прогестагены действуют путем связывания и активации рецепторов прогестерона ( PR ), включая PR-A , PR-B и PR-C . Основные ткани, пораженные прогестагенами, включают матку , шейку матки , влагалище , грудь и мозг . Активируя PR в гипоталамусе и гипофизе , прогестагены подавляют секрецию гонадотропинов и тем самым действуют как антигонадотропины в достаточно высоких дозах. Прогестерон взаимодействует с мембранными рецепторами прогестерона , но взаимодействие прогестинов с этими рецепторами менее очевидно. В дополнение к своей прогестагенной активности, многие прогестагенов имеют внедорожных цели деятельности , такие как андрогенной , антиандрогенным , эстрогенной , глюкокортикоидной и антиминералокортикоидной деятельности.

Прогестагены опосредуют их противозачаточный эффект у женщин как за счет ингибирования овуляции (через их antigonadotropic эффекты) и утолщение цервикальной слизи , тем самым предотвращая возможность оплодотворения в яйцеклетку с помощью сперматозоидов . Прогестагены имеют функциональную антиэстрогенную эффекты в различных тканях , таких как эндометрий через активацию PR, и это лежит в основе их использование в климактерической гормональной терапии (чтобы предотвратить безальтернативный эстроген -индуцированной Гиперплазии эндометрия и рак эндометрия ). PR индуцируются в груди эстрогенами, и по этой причине предполагается, что прогестагены не могут опосредовать изменения груди в отсутствие эстрогенов. Нецелевые действия прогестагенов могут способствовать как их положительному, так и отрицательному воздействию.

Фармакодинамика прогестагенов
Прогестаген Учебный класс Нецелевые мероприятия Относительное сродство связывания (%)
ES AN AA GC ЯВЛЯЮСЬ PR AR ER GR МИСТЕР ГСПГ CBG
Аллилестренол а Estrane - ± - - - 1 0 0 0 ? 0 ?
Хлормадинона ацетат Прегнане - - + + - 67 5 0 8 0 0 0
Ципротерона ацетат Прегнане - - ++ + - 90 6 0 6 8 0 0
Демегестон Норпрегнан - - - - - 115 1 0 5 1-2 ? ?
Дезогестрел а Gonane - + - ± - 1 0 0 0 0 0 0
Диеногест Gonane - - + - - 5 10 0 1 0 0 0
Дроспиренон Спиролактон - - + - + 35 год 65 0 6 230 0 0
дидрогестерон Прегнане - - - - ± 75 0 ? ? ? ? ?
Этистерон Андростан - + - - - 18 0 0 0 0 ? ?
Этоногестрел Gonane - + - ± - 150 20 0 14 0 15 0
Этинодиол а, б Estrane + + - - - 1 0 11–18 0 ? ? ?
Этинодиол диацетат а Estrane + + - - - 1 0 0 0 0 ? ?
Гестоден Gonane - + - + + 90–432 85 0 27–38 97–290 40 0
Гестонорон капроат Прегнане - - - - - ? ? ? ? ? ? ?
Гидроксипрогестерона капроат Прегнане - - - - ± ? ? ? ? ? ? ?
Левоноргестрел Gonane - + - - - 150–162 45 0 1–8 17–75 50 0
Линестренол а Estrane + + - - - 1 1 3 0 0 ? ?
Медрогестон Прегнане - - ± - - ? ? ? ? ? ? ?
Медроксипрогестерона ацетат Прегнане - ± - + - 115–149 5 0 29–58 3–160 0 0
Мегестрола ацетат Прегнане - ± + + - 65 5 0 30 0 0 0
Номегестрола ацетат Норпрегнан - - + - - 125 42 0 6 0 0 0
Норелгестромин Gonane - ± - - - 10 0 ? ? ? 0 ?
Норэтистерон Estrane + + - - - 67–75 15 0 0–1 0–3 16 0
Норэтистерона ацетат а Estrane + + - - - 20 5 1 0 0 ? ?
Норэтистерон энантат а Estrane + + - - - ? ? ? ? ? ? ?
Норетинодрел а Estrane + ± - - - 6 0 2 0 0 0 0
Norgestimate a Gonane - + - - - 15 0 0 1 0 0 0
Прогестерон Прегнане - - ± + + 50 0 0 10 100 0 36
Промегестон а Норпрегнан - - - + - 100 0 0 5 53 0 0
Сегестерона ацетат Норпрегнан - - - - - 136 0 0 38 ? 0 ?
Тиболон а Estrane + ++ - - - 6 6 1 ? ? ?
Δ 4 -Тиболон b Estrane - ++ - - - 90 35 год 1 0 2 1 0
Тримегестон Норпрегнан - - ± - ± 294–330 1 0 9–13 42–120 ? ?
Сноски: a = Пролекарство . b = Метаболит (нерыночный). Класс: Прегнан = производное прогестерона . Норпрегнан = производное 19-норпрогестерона . Андростан = производное тестостерона . Эстран = производное 19-нортестостерона . Гонан = 13β-этилгонан = производное 18-метил-19-нортестостерона . Спиролактон = производное спиролактона . Величина: ++ = Высокая. + = Умеренный. ± = Низкий. - = Нет. Активность: ES = эстрогенная . AN = Андрогенный . AA = антиандрогенный . GC = глюкокортикоид . AM = антиминералокортикоид . Переплет: PR : Promegestone = 100%. AR : Метриболон = 100%. ER : эстрадиол = 100%. GR : дексаметазон = 100%. MR : Альдостерон = 100%. ГСПГ : ДГТ = 100%. CBG : кортизол = 100%. Источники: см. Шаблон.
Пероральные потенции прогестагенов
Сложный Дозы для конкретного использования (мг / день)
OID TFD MDT BCPD ECD
Цикл Повседневная
Аллилестренол 25 150–300 - 30 - -
Бромкетопрогестерон - - 100–160 - - -
Хлормадинона ацетат 1,5–4,0 20–30 3–10 1.0–4.0 2.0 5–10
Ципротерона ацетат 1.0 20–30 1.0–3.0 1.0–4.0 2.0 1.0
Дезогестрел 0,06 0,4–2,5 0,15 0,25 0,15 0,15
Диеногест 1.0 6.0–6.3 - - 2,0–3,0 2.0
Дроспиренон 2.0 40–80 - - 3.0 2.0
Дидрогестерон > 30 140–200 10–20 20 - 10
Этистерон - 200–700 50–250 - - -
Этинодиол диацетат 2.0 10–15 - 1.0 1,0–20 -
Гестоден 0,03 2,0–3,0 - - 0,06–0,075 0,20
Гидроксипрогест. ацетат - - 70–125 - 100 -
Гидроксипрогест. капроат - 700–1400 70 - - -
Левоноргестрел 0,05 2,5–6,0 0,15–0,25 0,5 0,1–0,15 0,075
Линестренол 2.0 35–150 5.0 10 - -
Медрогестон 10 50–100 10 15 - 10
Медроксипрогест. ацетат 10 40–120 2,5–10 20–30 5–10 5.0
Мегестрола ацетат > 5 30–70 - 5–10 1.0–5.0 5.0
Номегестрола ацетат 1,25–5,0 100 5.0 - 2,5 3,75–5,0
Норетандролон - - 10 - - -
Норэтистерон 0,4–0,5 100–150 5–10 10–15 0,5 0,7–1,0
Норэтистерона ацетат 0,5 30–60 2,5–5,0 7,5 0,6 1.0
Норетист. ацетат (микрон.) - 12–14 - - - -
Норетинодрел 4.0 150–200 - 14 2,5–10 -
Norgestimate 0,2 2,0–10 - - 0,25 0,09
Норгестрел 0,1 12 - 0,5–2,0 - -
Норметандрон - 150 10 - - -
Прогестерон (немикронный). > 300 - - - - -
Прогестерон (микронизированный) - 4200 200–300 1000 - 200
Промегестон 0,5 10 0,5 - - 0,5
Тиболон 2,5 - - - - -
Trengestone - 50–70 - - - -
Тримегестон 0,5 - 0,25–0,5 - - 0,0625–0,5
Примечания и источники
Парентеральные потенции и продолжительность действия прогестагенов
Сложный Форма Доза для конкретного использования (мг) DOA
TFD POICD CICD
Алгестон ацетофенид Масло солн. - - 75–150 14–32 дней
Гестонорон капроат Масло солн. 25–50 - - 8–13 дней
Гидроксипрогест. ацетат Aq. Susp. 350 - - 9–16 дней
Гидроксипрогест. капроат Масло солн. 250–500 - 250–500 5–21 дн.
Medroxyprog. ацетат Aq. Susp. 50–100 150 25 14–50 + д
Мегестрола ацетат Aq. Susp. - - 25 > 14 дней
Норэтистерона энантат Масло солн. 100–200 200 50 11–52 дня
Прогестерон Масло солн. 200 - - 2–6 дней
Aq. солн. ? - - 1–2 дня
Aq. Susp. 50–200 - - 7–14 дней
Примечания и источники:

Антигонадотропные эффекты

Прогестагены, подобно андрогенам и эстрогенам через свои соответствующие рецепторы , подавляют секрецию гонадотропных фолликулостимулирующих гормонов (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) посредством активации PR в гипофизе . Этот эффект является формой отрицательной обратной связи по оси гипоталамус-гипофиз-гонад ( ось HPG) и использует механизм, который организм использует для предотвращения слишком высокого уровня половых гормонов . Соответственно, прогестагены, как эндогенные, так и экзогенные (например, прогестины), обладают антигонадотропным действием, а прогестагены в достаточно больших количествах могут заметно подавлять нормальную выработку организмом прогестагенов, андрогенов и эстрогенов, а также подавлять фертильность ( овуляция у женщин и сперматогенез у женщин). мужчины).

Было обнаружено, что прогестагены максимально снижают уровень циркулирующего тестостерона у мужчин на 70-80% при достаточно высоких дозах. Это заметно меньше, чем у аналогов GnRH , которые могут эффективно устранять выработку тестостерона гонадными клетками и снижать уровень тестостерона в крови на 95%. Это также меньше, чем при терапии высокими дозами эстрогенов , которые могут снизить уровень тестостерона до уровня кастрации аналогично аналогам ГнРГ.

Retroprogesterone производного дидрогестерон и trengestone атипичный прогестагены и в отличие от всех других клинический используемых прогестагенов не имеет antigonadotropic эффектов , ни подавление овуляции , даже при очень высоких дозах. Фактически, тренгестон может иметь прогонадотропные эффекты и действительно способен вызывать овуляцию , в среднем с вероятностью успеха около 50%. Эти прогестины также проявляют другие атипичные свойства по сравнению с другими прогестагенами, такие как отсутствие гипертермического эффекта.

Андрогенная активность

Некоторые прогестины обладают андрогенной активностью и могут вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как повышенное производство кожного сала ( жирная кожа ), акне и гирсутизм (чрезмерный рост волос на лице / теле), а также изменения в производстве белка в печени . Однако только некоторые прогестины являются андрогенными, это производные тестостерона и, в меньшей степени, производные 17α-гидроксипрогестерона , медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат . Никакие другие прогестины не обладают такой активностью (хотя некоторые, наоборот, обладают антиандрогенной активностью). Более того, андрогенная активность прогестинов в производных тестостерона также варьируется, и хотя некоторые из них могут обладать высокой или умеренной андрогенной активностью, другие обладают лишь низкой или нулевой такой активностью.

Андрогенная активность андрогенных прогестинов опосредуется двумя механизмами: 1) прямое связывание и активация рецептора андрогена ; и 2) вытеснение тестостерона из глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), тем самым повышая уровень свободного (и, следовательно, биоактивного) тестостерона. Андрогенная активность многих андрогенных прогестинов компенсируется комбинацией с этинилэстрадиолом , которая значительно увеличивает уровень SHBG, и большинство оральных контрацептивов фактически заметно снижают уровень свободного тестостерона и могут лечить или улучшать угри и гирсутизм. Исключение составляют противозачаточные средства, содержащие только прогестин, которые также не содержат эстроген.

Относительную андрогенную активность прогестинов, производных тестостерона, и других прогестинов, обладающих андрогенной активностью, можно примерно оценить следующим образом:

Однако следует отметить, что клиническая андрогенная и анаболическая активность перечисленных выше андрогенных прогестинов все еще намного ниже, чем у обычных андрогенов и анаболических стероидов, таких как сложные эфиры тестостерона и нандролона . Как таковые, они обычно связаны с такими эффектами у женщин и часто только в высоких дозах. У мужчин из-за сопутствующей прогестагенной активности и, как следствие, антигонадотропного действия, эти прогестины могут иметь мощные функциональные антиандрогенные эффекты за счет подавления выработки и уровней тестостерона.

Антиандрогенная активность

Некоторые прогестагены обладают антиандрогенной активностью в дополнение к их прогестагенной активности. Эти гестагены, с разной степенью потенции в качестве антиандрогенов, включают ацетат хлормадинона , ципротерон ацетат , Диеногест , дроспиренон , медрогестон , мегестролацетат , номегестролацетат , осатерон ацетат (ветеринарный) и oxendolone . Относительная антиандрогенная активность некоторых из этих прогестагенов у животных оценивается следующим образом: ципротерона ацетат (100%)> номегестрола ацетат (90%)> диеногест (30-40%) ≥ хлормадинона ацетат (30%) = дроспиренон (30%). ). Антиандрогенная активность некоторых прогестагенов может помочь улучшить симптомы акне , себореи , гирсутизма и других андроген-зависимых состояний у женщин.

Эстрогенная активность

Некоторые прогестины обладают слабой эстрогенной активностью. Они включают в себя производные 19-нортестостерона норэтистерон , noretynodrel и тиболон , а также норэтистерона пролекарства норэтистеронацетата , норэтистерона энантат , линестренол , и etynodiol диацетата . Эстрогенная активность норэтистерона и его пролекарств обусловлена метаболизмом в этинилэстрадиол . Высокие дозы норэтистерона и норэтинодрела были связаны с эстрогенными побочными эффектами, такими как увеличение груди у женщин и гинекомастия у мужчин, но также с облегчением симптомов менопаузы у женщин в постменопаузе. Напротив, неэстрогенные прогестины не были связаны с такими эффектами.

Глюкокортикоидная активность

Некоторые прогестагены, в основном некоторые производные 17α-гидроксипрогестерона , обладают слабой глюкокортикоидной активностью. При достаточно высоких дозах это может привести к побочным эффектам, таким как симптомы синдрома Кушинга , стероидный диабет , подавление и недостаточность надпочечников , а также психоневрологические симптомы, такие как депрессия , беспокойство , раздражительность и когнитивные нарушения . Прогестагены с потенциалом клинически значимых глюкокортикоидных эффектов включают производные 17α-гидроксипрогестерона, хлормадинона ацетат , ципротерона ацетат , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат , промегестон и сегестерона ацетат, а также производные тестостерона дезогестрел , этоногестрелен и гестостерон . Напротив, капроат гидроксипрогестерона не обладает такой активностью, в то время как сам прогестерон имеет очень слабую глюкокортикоидную активность.

Глюкокортикоидная активность выбранных стероидов in vitro
Стероидный препарат Учебный класс TR ( ) а GR (%) b
Дексаметазон Кортикостероид ++ 100
Этинилэстрадиол Эстроген - 0
Этоногестрел Прогестин + 14
Гестоден Прогестин + 27
Левоноргестрел Прогестин - 1
Медроксипрогестерона ацетат Прогестин + 29
Норэтистерон Прогестин - 0
Norgestimate Прогестин - 1
Прогестерон Прогестаген + 10
Сноски: = рецептор тромбина (TR) повышающая регуляция (↑) в сосудистых гладких мышечных клеток (VSMCs). b = RBA (%) для рецептора глюкокортикоидов (GR). Сила: - = Нет эффекта. + = Ярко выраженный эффект. ++ = Сильный эффект. Источники:

Антиминералокортикоидная активность

Некоторые прогестагены, включая прогестерон , дроспиренон и гестоден , а также в меньшей степени дидрогестерон и тримегестон обладают различной степенью антиминералокортикоидной активности. Другие прогестины также могут обладать значительной антиминералокортикоидной активностью. Сам прогестерон обладает мощным антиминералокортикоидным действием. Известно, что клинически используемые прогестагены не обладают минералокортикоидной активностью.

Прогестины с сильной антиминералокортикоидной активностью, такие как дроспиренон, могут иметь свойства, более похожие на свойства природного прогестерона, такие как противодействие циклической эстроген-индуцированной задержке натрия и жидкости , отекам и связанному с этим увеличению веса ; пониженное артериальное давление ; и, возможно, улучшение здоровья сердечно-сосудистой системы.

Нейростероидная активность

Прогестерон имеет нейростероидный активность через метаболизм в аллопрегнанолон и pregnanolone , мощные положительные аллостерические модуляторы на ГАМК А рецептора . В результате он имеет связанные эффекты, такие как седативный эффект , сонливость и когнитивные нарушения . Известно, что прогестин не обладает подобной нейростероидной активностью или эффектами. Тем не менее, промегестон было установлено, действует в качестве неконкурентного антагониста в никотиновых ацетилхолиновых рецепторов аналогично прогестерона.

Другие занятия

Некоторые прогестины были найдены , чтобы стимулировать пролиферацию в MCF-7 рака молочной железы клеток в пробирке , действие , которое не зависит от классических реципиентов и вместо этого опосредованного через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). Норэтистерон , дезогестрел , левоноргестрел и дроспиренон сильно стимулируют пролиферацию и медроксипрогестерона ацетат , Диеногест и дидрогестерон слабо стимулируют пролиферацию, тогда как прогестерон , нормегестрола ацетат и хлормадинона ацетат акта нейтрально в анализе и не стимулируют пролиферацию. Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона, дидрогестерона и других прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон, в клинических исследованиях .

Фармакокинетика.

Пероральный прогестерон имеет очень низкую биодоступность и эффективность . Микронизация и растворение в капсулах , заполненных маслом , состав, известный как микронизированный прогестерон для перорального применения (ОМП), увеличивает биодоступность прогестерона в несколько раз. Тем не менее, биодоступность микронизированного прогестерона для перорального применения остается очень низкой и составляет менее 2,4%. Прогестерон также имеет очень короткий период полувыведения из кровотока - не более 1,5 часов. Из-за плохой пероральной активности микронизированного прогестерона при пероральном приеме он имеет относительно слабые прогестагенные эффекты. Введение прогестерона в масляном растворе путем внутримышечной инъекции длится около 2 или 3 дней, что требует частых инъекций. Трансдермальное введение прогестерона в форме кремов или гелей приводит только к очень низким уровням прогестерона и слабым прогестагенным эффектам.

Из-за плохой пероральной активности прогестерона и его короткой продолжительности при внутримышечном введении вместо него были выработаны прогестины как для перорального, так и для парентерального введения. Перорально активные прогестины обладают высокой биодоступностью при пероральном приеме по сравнению с микронизированным прогестероном при пероральном приеме. Их биодоступность обычно находится в диапазоне от 60 до 100%. Их период полувыведения также намного больше, чем у прогестерона, и составляет от 8 до 80 часов. В основном благодаря своим фармакокинетическим улучшениям, прогестины обладают пероральной эффективностью, которая на несколько порядков выше, чем у пероральных микронизированных прогестеронов. Например, пероральная эффективность медроксипрогестерона ацетата, по крайней мере, в 30 раз больше, чем пероральная активность микронизированного прогестерона, в то время как пероральная эффективность гестодена , по крайней мере, в 10000 раз больше, чем пероральная активность микронизированного прогестерона. Парентерально вводимые прогестины, такие как гидроксипрогестерона капроат в масляном растворе, норэтистерона энантат в масляном растворе и медроксипрогестерона ацетат в микрокристаллической водной суспензии , имеют продолжительность от нескольких недель до месяцев.

Фармакокинетика прогестагенов
Прогестаген Учебный класс Доза а Биодоступность Период полураспада
Аллилестренол Estrane NA ? Пролекарство
Хлормадинона ацетат Прегнане 2 мг ~ 100% 80 часов
Ципротерона ацетат Прегнане 2 мг ~ 100% 54–79 часов
Дезогестрел Gonane 0,15 мг 63% Пролекарство
Диеногест Gonane 4 мг 96% 11–12 часов
Дроспиренон Спиролактон 3 мг 66% 31–33 часов
Дидрогестерон Прегнане 10 мг 28% 14–17 часов
Этинодиол диацетат Estrane NA ? Пролекарство
Гестоден Gonane 0,075 мг 88–99% 12–14 часов
Гидроксипрогестерона капроат Прегнане ND - 8 дней б
Левоноргестрел Gonane 0,15–0,25 мг 90% 10–13 часов
Линестренол Estrane NA ? Пролекарство
Медрогестон Прегнане 5 мг ~ 100% 35 часов
Медроксипрогестерона ацетат Прегнане 10 мг ~ 100% 24 часа
Мегестрола ацетат Прегнане 160 мг ~ 100% 22 часа
Номегестрола ацетат Прегнане 2,5 мг 60% 50 часов
Норэтистерон Estrane 1 мг 64% 8 часов
Норэтистерона ацетат Estrane NA ? Пролекарство
Норетинодрел Estrane NA ? Пролекарство
Norgestimate Gonane NA ? Пролекарство
Прогестерон (микронизированный) Прегнане 100–200 мг <2,4% 5 часов
Промегестон Прегнане NA ? Пролекарство
Тиболон Estrane NA ? Пролекарство
Тримегестон Прегнане 0,5 мг ~ 100% 15 часов
Примечания: Все перорально , если не указано иное. Сноски: a = Для перечисленных фармакокинетических значений. b = Внутримышечно . Источники: см. Шаблон.

Химия

Все доступные в настоящее время гестагены являются стероидными с точки зрения химической структуры . Прогестагены включают встречающийся в природе прогестерон и синтетические гестагены (также известные как прогестины). Прогестины могут быть широко сгруппированы в двух структурных классах : химические производных от прогестерона и химических производных тестостерона . Производные Прогестерон можно разделить на подгруппы , включая pregnanes , retropregnanes , norpregnanes и spirolactones . Примеры прогестинов каждой из этих подгрупп включают ацетат медроксипрогестерона , дидрогестерон , ацетат номегестрола и дроспиренон , соответственно. Производные тестостерона можно разделить на подгруппы, включая андростаны , эстраны (19-норандростаны) и гонаны (18-метилэстраны). Примеры прогестинов каждой из этих подгрупп включают этистерон , норэтистерон и левоноргестрел соответственно. Многие прогестины имеют замещения сложного эфира и / или простого эфира (см. Сложный эфир прогестагена ), что приводит к большей липофильности и в некоторых случаях заставляет рассматриваемые прогестины действовать в организме как пролекарства .

Структурные аспекты гестагенов, используемых в клинической и ветеринарной медицине
Учебный класс Подкласс Прогестаген Структура Химическое название Функции
Прегнане Прогестерон Прогестерон
Progesteron.svg
Прегн-4-ен-3,20-дион -
Quingestrone
Quingestrone.svg
Прогестерон 3-циклопентиленоловый эфир Эфир
17α-гидроксипрогестерон Ацетомепрегенол
Acetomepregenol.svg
3-Декето-3β, 17α-дигидрокси-6-дегидро-6-метилпрогестерон 3β, 17α-диацетат Сложный эфир
Алгестон ацетофенид
Алгестон ацетофенид.png
16α, 17α-дигидроксипрогестерон 16α, 17α- (циклический ацеталь с ацетофеноном) Циклический ацеталь
Анагестона ацетат
Анагестона ацетат.svg
3-Декето-6α-метил-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Хлормадинона ацетат
Хлормадинона ацетат.svg
6-дегидро-6-хлор-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Хлорметенмадинона ацетат
Хлорметенмадинона ацетат.svg
6-дегидро-6-хлор-16-метилен-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Ципротерона ацетат
Ципротерона ацетат.svg
1,2α-метилен-6-дегидро-6-хлор-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир; Кольцевой сплав
Дельмадинона ацетат
Дельмадинона ацетат.svg
1,6-дидегидро-6-хлор-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Флугестона ацетат
Флюгестона ацетат.svg
9α-фтор-11β, 17α-дигидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Флюмедроксона ацетат
Флумедроксона ацетат.svg
6α- (Трифторметил) -17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Гидроксипрогестерона ацетат
17-Acetoxyprogesterone.svg
17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Гидроксипрогестерона капроат
Гидроксипрогестерона капроат.svg
17α-гидроксипрогестерон 17α-гексаноат Сложный эфир
Гептаноат гидроксипрогестерона
Гидроксипрогестерона гептаноат.svg
17α-гидроксипрогестерон 17α-гептаноат Сложный эфир
Медроксипрогестерона ацетат
Медроксипрогестерон 17-ацетат.png
6α-метил-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Мегестрола ацетат
Мегестрола ацетат.svg
6-дегидро-6-метил-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Меленгестрола ацетат
Меленгестрол ацетат.png
6-дегидро-6-метил-16-метилен-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Метенмадинона ацетат
Метенмадинона ацетат.svg
6-дегидро-16-метилен-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Осатерона ацетат
Osaterone skeletal.svg
2-Окса-6-дегидро-6-хлор-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Пентагестрон ацетат
Пентагестрона ацетат.svg
17α-гидроксипрогестерон 3-циклопентиленоловый эфир 17α-ацетат Сложный эфир; Эфир
Пролигестон
Proligestone.svg
14α, 17α-Дигидроксипрогестерон 14α, 17α- (циклический ацеталь с пропиональдегидом) Циклический ацеталь
Другой 17α-замещенный прогестерон Галопрогестерон
Haloprogesterone.svg
6α-фтор-17α-бромпрогестерон -
Медрогестон
Medrogestone.png
6-дегидро-6,17α-диметилпрогестерон -
Спиролактон Дроспиренон
Дроспиренон.svg
6β, 7β: 15β, 16β-диметиленспиролактон Кольцевой сплав
Норпрегнан 19-норпрогестерон ;
17α-гидроксипрогестерон
Гестонорон капроат
Гестронол капроат.svg
17α-гидрокси-19-норпрогестерон 17α-гексаноат Сложный эфир
Номегестрола ацетат
Номегестрола ацетат.svg
6-дегидро-6-метил-17α-гидрокси-19-норпрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Norgestomet
Norgestomet.svg
11β-Метил-17α-гидрокси-19-норпрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
Сегестерона ацетат
Nestorone.svg
16-метилен-17α-гидрокси-19-норпрогестерон 17α-ацетат Сложный эфир
19-норпрогестерон;
Другой 17α-замещенный прогестерон
Демегестон
Demegestone.png
9-дегидро-17α-метил-19-норпрогестерон -
Промегестон
Promegestone.png
9-дегидро-17α, 21-диметил-19-норпрогестерон -
Тримегестон
Trimegestone.png
9-дегидро-17α, 21-диметил-19-нор-21β-гидроксипрогестерон -
Retropregnane Ретропрогестерон Дидрогестерон
Дидрогестерон.png
6-дегидро-9β, 10α-прогестерон -
Trengestone
Trengestone.svg
1,6-дидегидро-6-хлор-9β, 10α-прогестерон -
Андростан 17α-этинилтестостерон Даназол
Danazol.svg
2,3-d-Изоксазол-17α-этинилтестостерон Кольцевой сплав
Диметистерон
Диметистерон.png
6α, 21-диметил-17α-этинилтестостерон -
Этистерон
Ethisterone.svg
17α-этинилтестостерон -
Estrane 19-нортестостерон ;
17α-этинилтестостерон
Этинодиол диацетат
Ethynodiol diacetate.svg
3-Декето-3β-гидрокси-17α-этинил-19-нортестостерон 3β, 17β-диацетат Сложный эфир
Линестренол
Lynestrenol.svg
3-Декето-17α-этинил-19-нортестостерон -
Норэтистерон
Норэтистерон.svg
17α-этинил-19-нортестостерон -
Норэтистерона ацетат
Норэтистерона ацетат.svg
17α-этинил-19-нортестостерон 17β-ацетат Сложный эфир
Норэтистерона энантат
Норэтиндрон энантат.svg
17α-этинил-19-нортестостерон 17β-гептаноат Сложный эфир
Норетинодрел
Noretynodrel.svg
5 (10) -Дегидро-17α-этинил-19-нортестостерон -
Норгестриенон
Norgestrienone.svg
9,11-дидегидро-17α-этинил-19-нортестостерон -
Quingestanol ацетат
Кингестанола ацетат.svg
17α-этинил-19-нортестостерон 3-циклопентиленоловый эфир 17β-ацетат Сложный эфир; Эфир
Тиболон
Tibolone.svg
5 (10) -Дегидро-7α-метил-17α-этинил-19-нортестостерон -
19-нортестостерон;
Другой 17α-замещенный тестостерон
(и 16β-замещенный тестостерон)
Аллилестренол
Аллилестренол.svg
3-Декето-17α-аллил-19-нортестостерон -
Альтреногест
Altrenogest.svg
9,11-дидегидро-17α-аллил-19-нортестостерон -
Диеногест
Dienogest.svg
9-дегидро-17α-цианометил-19-нортестостерон -
Норгестерон
Norgesterone.svg
5 (10) -Дегидро-17α-винил-19-нортестостерон -
Норметандрон
Methylestrenolone.svg
17α-метил-19-нортестостерон -
Норвинистерон
Norvinisterone.svg
17α-винил-19-нортестостерон -
Оксендолон
Oxendolone.svg
16β-этил-19-нортестостерон -
Gonane 19-нортестостерон;
17α-этинилтестостерон;
18-метилтестостерон
Дезогестрел
Desogestrel.svg
3-Декето-11-метилен-17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон -
Этоногестрел
Etonogestrel.svg
11-метилен-17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон -
Гестоден
Gestodene.svg
15-дегидро-17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон -
Гестринон
Gestrinone.svg
9,11-дидегидро-17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон -
Левоноргестрел
Levonorgestrel.svg
17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон -
Норелгестромин
Norelgestromin.svg
17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон 3-оксим Оксим
Norgestimate
Norgestimate.svg
17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон 3-оксим 17β-ацетат Оксим; Сложный эфир
Норгестрел
Levonorgestrel.svg
Dextronorgestrel.svg
rac- 13-этил-17α-этинил-19-нортестостерон -

История

Исторические прогестагены больше не продаются для использования
Родовое имя Учебный класс Имя бренда Маршрут Intr.
Анагестона ацетат п Анатропин PO 1968 г.
Хлорметенмадинона ацетат п Биогест PO 1960-е
Демегестон п Лютионекс PO 1974 г.
Диметистерон Т Лутаган PO 1959 г.
Этистерон Т Праноне PO, SL 1939 г.
Флюмедроксона ацетат п Демигран PO 1960-е
Галопрогестерон п Prohalone PO 1961 г.
Гидроксипрогестерона ацетат п Prodox PO 1957 г.
Гептаноат гидроксипрогестерона п ПРЫГАТЬ Я 1950-е годы
Метенмадинона ацетат п Суперлютин PO 1960-е
Норетинодрел Т Эновид PO 1957 г.
Норгестерон Т Весталин PO 1960-е
Норгестриенон Т Ogyline PO 1960-е
Норвинистерон Т Неопрогестин PO 1960-е
Пентагестрон ацетат п Гестовис PO 1961 г.
Quingestanol ацетат Т Демовис PO 1972 г.
Quingestrone п Энол-Лютеовис PO 1962 г.
Trengestone RP Retrone PO 1974 г.
Легенда для класса молекулы


Признание способности прогестерона подавлять овуляцию во время беременности породило поиск аналогичного гормона, который мог бы обойти проблемы, связанные с введением прогестерона (например, низкая биодоступность при пероральном введении и местное раздражение и боль при постоянном парентеральном введении ) и, в то же время, служат для контроля овуляции. Возникшие в результате синтетические гормоны известны как прогестины.

Первый активный при приеме внутрь прогестин, этистерон (pregneninolone, 17α-ethynyltestosterone), то C17α этинил аналог из тестостерона , был синтезирован в 1938 году из dehydroandrosterone по этинилировани , либо до , либо после того, как окисление С3 гидроксильной группы , с последующей перегруппировкой на C5 (6 ) двойная связь в положение C4 (5). Синтез был разработан химиками Гансом Херлоффом Инхоффеном, Вилли Логеманном, Вальтером Хольвегом и Артуром Серини в компании Schering AG в Берлине и продавался в Германии в 1939 году как Proluton C и компанией Schering в США в 1945 году как Pranone .

Более мощный перорально активный прогестин, норэтистерон (норэтиндрон, 19-нор-17α-этинилтестостерон), C19 или аналог этистерона, синтезированный в 1951 году Карлом Джерасси , Луисом Мирамонтесом и Джорджем Розенкранцем в Syntex в Мехико , продавался Parke. -Davis в США в 1957 году в качестве Norlutin , и был использован в качестве прогестина в некоторых из первых оральных контрацептивов ( Орто-Novum , Norinyl и т.д.) в начале 1960 - х годов.

Норетинодрел , изомер норэтистерона, был синтезирован в 1952 году Фрэнком Б. Колтоном в Серле в Скоки, штат Иллинойс, и использовался в качестве прогестина в эновиде , поступившем на рынок США в 1957 году и одобренном в качестве первого перорального контрацептива в 1960 году.

Общество и культура

Поколения

Прогестины, используемые в противозачаточных средствах, иногда, несколько произвольно и непоследовательно, сгруппированы по поколениям . Одна из категорий этих поколений следующая:

В качестве альтернативы, эстраны, такие как норэтинодрел и норэтистерон , классифицируются как первое поколение, в то время как гонаны, такие как норгестрел и левоноргестрел , классифицируются как второе поколение, с менее андрогенными гонанами, такими как дезогестрел , норгестимат и гестоден, классифицируются как прогестины третьего поколения и более новые, такие как дроспиренон. относится к четвертому поколению. Еще одна классификационная система считает, что существуют только прогестины первого и второго поколения.

Доступность

Прогестагены широко доступны во многих различных формах. Они присутствуют во всех противозачаточных таблетках.

Этимология

Прогестагены , также называемые прогестины , гестагены , или гестагены , являются соединением , которые действуют в качестве агонистов этих рецепторов прогестерона . К прогестагенам относятся прогестерон, который является основным естественным и эндогенным прогестагеном, и прогестины , являющиеся синтетическими прогестагенами. Прогестины включают 17 & alpha; гидроксипрогестерон производного ацетат медроксипрогестерона и 19-нортестостерон производного норэтистерон , среди многих других синтетических прогестинов. Поскольку прогестерон представляет собой одно соединение и не имеет формы множественного числа, термин «прогестероны» не существует и является грамматически неверным. Термины, описывающие прогестагены, часто путают. Однако прогестагены обладают разными действиями и эффектами, и их нецелесообразно менять местами.

Исследовательская работа

Были изучены различные прогестины для использования в качестве потенциальных мужских гормональных контрацептивов в сочетании с андрогенами у мужчин. К ним относятся pregnanes ацетат медроксипрогестерона , мегестролацетат , и ципротерона ацетат , в norpregnane ацетат segesterone , и estranes норэтистерона ацетат , норэтистерона энантат , левоноргестрел , левоноргестрел бутаноат , дезогестрел и этоногестрела . Андрогены, которые использовались в сочетании с этими прогестинами, включают тестостерон , сложные эфиры тестостерона , андростанолон (дигидротестостерон) и сложные эфиры нандролона . Двойные андрогены и гестагены, такие как трестолон и диметандролон ундеканоат , также были разработаны и изучены в качестве мужских противозачаточных средств.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение