Пропофол - Propofol

Пропофол
Propofol.svg
Шариковая модель пропофола
Клинические данные
Торговые наименования Диприван, другие
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии

Категория беременности

Ответственность за зависимость
Физическое состояние: очень слабое ( судороги )
Психологическое состояние: нет данных

Ответственность за зависимость
Умеренный
Пути
администрирования
Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность NA
Связывание с белками 95–99%
Метаболизм Глюкуронизация печени
Начало действия 15–30 секунд
Ликвидация Период полураспада 1,5–31 часов
Продолжительность действия ~ 5–10 минут
Экскреция Печень
Идентификаторы
  • 2,6-бис (пропан-2-ил) фенол
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.016.551 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 12 Н 18 О
Молярная масса 178,275  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • СС (С) c1cccc (c1O) C (C) C
  • InChI = 1S / C12H18O / c1-8 (2) 10-6-5-7-11 (9 (3) 4) 12 (10) 13 / h5-9,13H, 1-4H3 проверитьY
  • Ключ: OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Пропофол , продаваемый , среди прочего , как Диприван , является лекарством короткого действия, которое приводит к снижению уровня сознания и нехватке памяти о событиях . Его использование включает начало и поддержание общей анестезии , седативный эффект для взрослых с механической вентиляцией легких и процедурный седативный эффект . Он также используется при эпилептическом статусе, если другие лекарства не подействовали. Его вводят путем инъекции в вену , и максимальный эффект длится около двух минут и обычно длится от пяти до десяти минут. Пропофол также используется для оказания медицинской помощи умирающим в Канаде .

Общие побочные эффекты пропофола включают нерегулярную частоту сердечных сокращений , низкое кровяное давление , чувство жжения в месте инъекции и прекращение дыхания . Другие серьезные побочные эффекты могут включать судороги , инфекции из-за неправильного использования, привыкание и синдром инфузии пропофола при длительном применении. Лекарство кажется безопасным для использования во время беременности, но его применение в этом случае недостаточно изучено. Не рекомендуется использовать во время кесарева сечения . Это не обезболивающее , поэтому также можно использовать опиоиды, такие как морфин ; однако, всегда ли они нужны, не ясно. Считается, что пропофол действует, по крайней мере частично, через рецептор ГАМК .

Пропофол был открыт в 1977 году и одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1989 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Он доступен как универсальный препарат . Его называют молоком амнезии (игра с « молоком магнезии ») из-за молочного вида препарата для внутривенного введения и из-за его тенденции подавлять воспоминания. Пропофол также используется в ветеринарии для обезболивания.

Медицинское использование

Анестезия

Чтобы вызвать общую анестезию, почти всегда используется пропофол, который в значительной степени заменяет тиопентал натрия . Его также можно вводить как часть поддерживающей анестезии техники, называемой общей внутривенной анестезией, с использованием либо ручных инфузионных насосов, либо инфузионных насосов с компьютерным управлением в процессе, называемом целевой контролируемой инфузией (TCI). Пропофол также используется для успокоения пациентов, получающих искусственную вентиляцию легких, но не подвергающихся хирургическому вмешательству, например пациентов в отделении интенсивной терапии . У тяжелобольных пациентов пропофол превосходит лоразепам как по эффективности, так и по общей стоимости. Пропофол относительно недорог по сравнению с лекарствами аналогичного назначения из-за более короткой продолжительности пребывания в ОИТ. Одна из причин, по которой пропофол считается более эффективным (хотя у него более длительный период полувыведения, чем у лоразепама), заключается в том, что исследования показали, что бензодиазепины, такие как мидазолам и лоразепам, имеют тенденцию накапливаться у пациентов в критическом состоянии, продлевая седативный эффект. Пропофол также был предложен в качестве снотворного для тяжелобольных взрослых в отделениях интенсивной терапии; однако эффективность этого лекарства в воспроизведении психических и физических аспектов сна у людей в отделении интенсивной терапии неясна.

Пропофол часто используется вместо тиопентала натрия для начала анестезии, потому что восстановление после пропофола происходит более быстро и «ясно».

Пропофол можно вводить через периферический внутривенный или центральный канал . Пропофол часто сочетается с фентанилом (для снятия боли) у интубированных и седативных людей. Оба совместимы в форме IV.

Процедурная седация

Пропофол также используется для процедурной седации. Его использование в этих условиях приводит к более быстрому восстановлению по сравнению с мидазоламом . Его также можно сочетать с опиоидами или бензодиазепинами . Из-за быстрой индукции и восстановления пропофол также широко используется для седации младенцев и детей, которым проводится МРТ . Его также часто используют в сочетании с кетамином с минимальными побочными эффектами.

COVID-19

В марте 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало разрешение на экстренное использование (EUA) пропофола-липуро 1% для поддержания седативного эффекта путем непрерывной инфузии людям старше шестнадцати лет с подозрением или подтвержденным COVID ‑ 19, которым требуется искусственная вентиляция легких. в отделении интенсивной терапии в условиях интенсивной терапии. В условиях этой чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения было бы невозможно требовать от поставщиков медицинских услуг ограничивать использование эмульсии Fresenius Propoven 2% или пропофола-липуро 1% только для пациентов с подозрением или подтвержденным COVID ‑ 19; следовательно, это разрешение не ограничивает использование такими пациентами.

Другое использование

Казни

В апреле 2012 года американский штат Миссури добавил пропофол в свой протокол казни. Однако губернатор Джей Никсон остановил первую казнь, введя смертельную дозу пропофола в октябре 2013 года после угроз со стороны Европейского союза ограничить экспорт препарата, если это произойдет. используется для этой цели. Соединенное Королевство уже запретило экспорт лекарств или ветеринарных препаратов, содержащих пропофол, в Соединенные Штаты.

Рекреационное использование

Сообщалось о рекреационном использовании препарата путем самостоятельного приема, но относительно редко из-за его эффективности и уровня контроля, необходимого для безопасного использования. Крайне важно, что крутая кривая доза-реакция делает использование пропофола в рекреационных целях очень опасным, и продолжают поступать сообщения о случаях смерти от самолечения. Краткосрочные эффекты, достигаемые при использовании в рекреационных целях, включают легкую эйфорию, галлюцинации и растормаживание.

Рекреационное использование препарата было описано медицинским персоналом, например анестезиологами , имеющими доступ к препарату. Сообщается, что это чаще встречается среди анестезиологов на ротации с короткими периодами отдыха, так как использование обычно вызывает чувство хорошего отдыха. Сообщается, что длительное употребление приводит к зависимости .

Внимание к рискам использования пропофола не по прямому назначению возросло в августе 2009 года в связи с заключением коронера округа Лос-Анджелес, что музыкальный символ Майкл Джексон умер от смеси пропофола и бензодиазепиновых препаратов лоразепама , мидазолама и диазепама 25 июня 2009 года. Согласно аффидевиту с ордером на обыск от 22 июля 2009 года, распечатанному окружным судом округа Харрис, штат Техас, врач Джексона Конрад Мюррей незадолго до смерти Джексона ввел 25 миллиграммов пропофола, разбавленного лидокаином . Тем не менее, по состоянию на 2016 год пропофол не входил в расписание Управления по борьбе с наркотиками США .

Побочные эффекты

Одним из наиболее частых побочных эффектов пропофола является боль при инъекции, особенно в небольших венах. Эта боль возникает из-за активации болевого рецептора TRPA1 , обнаруженного на чувствительных нервах, и может быть уменьшена предварительной обработкой лидокаином . При медленном введении в крупную вену (антекубитальная ямка) ощущается меньшая боль. Пациенты демонстрируют значительную вариабельность реакции на пропофол, иногда проявляя сильную седацию при приеме малых доз.

Дополнительные побочные эффекты включают низкое кровяное давление, связанное с расширением сосудов , временное апноэ после индукционных доз и цереброваскулярные эффекты. Пропофол имеет более выраженные гемодинамические эффекты по сравнению со многими внутривенными анестетиками. Считается, что сообщения о падении артериального давления на 30% и более, по крайней мере частично, связаны с подавлением активности симпатических нервов. Этот эффект связан с дозой и скоростью введения пропофола. Он также может быть усилен опиоидными анальгетиками . Пропофол также может вызывать снижение системного сосудистого сопротивления , кровотока в миокарде и потребления кислорода, возможно, за счет прямого расширения сосудов. Есть также сообщения, что это может вызвать изменение цвета мочи на зеленый.

Хотя пропофол широко используется в отделениях интенсивной терапии взрослых, побочные эффекты, связанные с пропофолом, по-видимому, вызывают большее беспокойство у детей. В 1990-х годах многочисленные сообщения о смерти детей в отделениях интенсивной терапии, связанные с седативным действием пропофола, побудили FDA сделать предупреждение.

Как респираторный депрессант, пропофол часто вызывает апноэ. Устойчивость апноэ может зависеть от таких факторов, как премедикация, назначенная доза и скорость введения, и иногда может сохраняться более 60 секунд. Возможно, в результате угнетения центрального вдоха, пропофол может вызвать значительное снижение частоты дыхания , минутного объема , дыхательного объема , средней скорости потока вдоха и функциональной остаточной емкости .

Снижение церебрального кровотока, метаболического потребления кислорода в мозге и внутричерепного давления также являются характеристиками введения пропофола. Кроме того, пропофол может снизить внутриглазное давление на 50% у пациентов с нормальным внутриглазным давлением.

Более серьезный, но редкий побочный эффект - дистония . Легкие миоклонические движения являются обычным явлением, как и при применении других внутривенных снотворных средств. Пропофол, по-видимому, безопасен для использования при порфирии и не вызывает злокачественной гиперпирексии .

Сообщается также, что пропофол вызывает приапизм у некоторых людей и, как было замечено, подавляет стадию быстрого сна и ухудшает плохое качество сна у некоторых пациентов.

Как и любой другой общий анестетик, пропофол следует вводить только в том случае, если имеется надлежащим образом обученный персонал и средства для мониторинга, а также при надлежащем обеспечении проходимости дыхательных путей, подаче дополнительного кислорода, искусственной вентиляции и реанимации сердечно-сосудистой системы.

Из-за его липидной основы в некоторых больничных учреждениях требуется замена внутривенных трубок (для непрерывных инфузий пропофола) через 12 часов. Это профилактическая мера против роста микробов и инфекции.

Синдром инфузии пропофола

Редкий, но серьезный побочный эффект - синдром инфузии пропофола . Об этом потенциально летальном метаболическом нарушении сообщалось у пациентов в критическом состоянии после длительной инфузии пропофола в высоких дозах, иногда в комбинации с катехоламинами и / или кортикостероидами .

Взаимодействия

Респираторные эффекты пропофола усиливаются при одновременном применении с другими респираторными депрессантами , включая бензодиазепины .

Фармакология

Фармакодинамика

Было высказано предположение, что пропофол имеет несколько механизмов действия, как посредством усиления активности рецептора ГАМК А, так и, следовательно, действующего как положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК А , тем самым замедляя время закрытия канала. При высоких дозах, пропофол могут быть способны активировать ГАМК А рецепторов в отсутствие ГАМК, ведет себя как ГАМК А агониста рецептора , а также. Было показано, что аналоги пропофола также действуют как блокаторы натриевых каналов. Некоторые исследования также показали, что эндоканнабиноидная система может вносить значительный вклад в анестезирующее действие пропофола и его уникальные свойства. Исследование ЭЭГ у тех, кто подвергается общей анестезии пропофолом, показало, что это вызывает заметное снижение способности мозга к интеграции информации.

Фармакокинетика.

Большой флакон с молочно-белой жидкостью
Ампула 20 мл с 1% эмульсией пропофола, продаваемая в Австралии компанией Sandoz.

Пропофол сильно связывается с белками in vivo и метаболизируется путем конъюгации в печени. Полураспада ликвидации пропофола, по оценкам, составляет от 2 до 24 часов. Однако продолжительность его клинического эффекта намного короче, поскольку пропофол быстро распределяется в периферических тканях. При внутривенной седации однократная доза пропофола обычно проходит в течение нескольких минут. Пропофол универсален; препарат можно назначать для кратковременной или продолжительной седации, а также для общей анестезии. Его использование не связано с тошнотой, как это часто наблюдается при приеме опиоидных препаратов. Эти характеристики быстрого наступления и выздоровления, а также его амнестические эффекты привели к его широкому использованию для седации и анестезии.

История

Джон Б. Глен , ветеринар и исследователь из Imperial Chemical Industries (ICI), потратил 13 лет на разработку пропофола, усилия, которые привели к присуждению ему престижной премии Ласкера 2018 года за клинические исследования. Первоначально пропофол был разработан как ICI 35868. Он был выбран для разработки после обширной оценки и изучения взаимосвязи между структурой и активностью анестезирующих свойств и фармакокинетических профилей ряда орто- алкилированных фенолов.

Впервые идентифицированный как кандидат на лекарство в 1973 году, в 1977 году последовали клинические испытания с использованием формы, солюбилизированной в кремофоре EL . Однако из-за анафилактических реакций с кремофором этот состав был изъят с рынка и впоследствии переработан в виде эмульсии смеси соевое масло / пропофол в воде. Эмульгированный состав был перезапущен в 1986 году компанией ICI (ныне AstraZeneca ) под торговой маркой Diprivan. Доступный в настоящее время препарат представляет собой 1% пропофола, 10% соевого масла и 1,2% очищенного яичного фосфолипида в качестве эмульгатора, с 2,25% глицерина в качестве агента, регулирующего тоничность , и гидроксид натрия для регулирования pH. Диприван содержит ЭДТА, распространенный хелатирующий агент, который также действует самостоятельно (бактериостатически против некоторых бактерий) и синергетически с некоторыми другими противомикробными средствами. Новые генерические препараты содержат метабисульфит натрия или бензиловый спирт в качестве противомикробных агентов. Эмульсия пропофола представляет собой очень непрозрачную белую жидкость из-за рассеяния света на крошечных (около 150 нм) каплях масла, которые она содержит: Эффект Тиндаля .

Разработки

Водорастворимая форма пролекарства фоспропофол была разработана и испытана с положительными результатами. Фоспропофол быстро разрушается ферментом щелочной фосфатазой с образованием пропофола. Этот препарат, продаваемый как Луседра , может не вызывать боли в месте инъекции, которая часто возникает при использовании обычной формы препарата. США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило продукт в 2008 г. Однако fospropofol является Schedule IV регулируемого вещества с DEA ACSCN в 2138 в Соединенных Штатах , в отличие от пропофола.

Путем включения азобензольного блока в 2012 году была разработана фотопереключаемая версия пропофола (AP2), которая позволяет оптически контролировать рецепторы GABA A с помощью света. В 2013 году сайт связывания пропофола на рецепторах GABA A млекопитающих был идентифицирован с помощью фотометки с использованием производного диазирина . Кроме того, было показано, что полимер гиалуронана, присутствующий в синовиальной оболочке, может быть защищен от свободнорадикальной деполимеризации с помощью пропофола.

использованная литература

внешние ссылки

  • «Пропофол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Патент Великобритании 1472793 , Джон Б. Глен и Роджер Джеймс, «Фармацевтические композиции», опубликованный 4 мая 1977 года, передан Imperial Chemical Industries Ltd.