Пропранолол - Propranolol

Не путать с пропанолом .

Пропранолол
Пропранолол.svg
Пропранолол в виде шариков и клюшек model.png
Клинические данные
Произношение / Р г oʊ р г æ п ə ˌ л ɑː л /
Торговые наименования Inderal, другие
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		 Внутрь , ректально , внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 26%
Связывание с белками 90%
Метаболизм Печень (обширная) 1A2 , 2D6 ; второстепенный: 2C19 , 3A4
Метаболиты N-дезизопропилпропранолол, 4'-гидроксипропанолол
Ликвидация Период полураспада 4–5 часов
Экскреция Почки (<1%)
Идентификаторы
  • ( RS ) -1- (1-метилэтиламино) -3- (1-нафтилокси) пропан-2-ол
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.007.618 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 16 H 21 N O 2
Молярная масса 259,349  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Хиральность Рацемическая смесь
Температура плавления 96 ° С (205 ° F)
  • OC (COC1 = C2C = CC = CC2 = CC = C1) ЧПУ (C) C
  • InChI = 1S / C16H21NO2 / c1-12 (2) 17-10-14 (18) 11-19-16-9-5-7-13-6-3-4-8-15 (13) 16 / ч3- 9,12,14,17-18H, 10-11H2,1-2H3 проверитьY
  • Ключ: AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Пропранолол , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Inderal , является лекарством класса бета-блокаторов . Он используется для лечения высокого кровяного давления , ряда типов нерегулярной частоты сердечных сокращений , тиреотоксикоза , капиллярных гемангиом , беспокойства по поводу производительности и эссенциального тремора , а также для предотвращения мигреней и дальнейших проблем с сердцем у людей со стенокардией или ранее перенесенным сердцем. атаки . Его можно принимать внутрь или вводить в вену . Препараты для приема внутрь выпускаются в версиях короткого и длительного действия. Пропранолол появляется в крови через 30 минут и оказывает максимальный эффект от 60 до 90 минут при приеме внутрь.

Общие побочные эффекты включают тошноту , боль в животе и запор . Его не следует использовать людям с уже низкой частотой сердечных сокращений и большинству людей с сердечной недостаточностью . Быстрое прекращение приема лекарства у пациентов с ишемической болезнью сердца может ухудшить симптомы. Это может ухудшить симптомы астмы . Осторожность рекомендуется тем, у кого проблемы с печенью или почками . Пропранолол может оказывать вредное воздействие на ребенка, если принимать его во время беременности . Его использование во время грудного вскармливания , вероятно, безопасно, но следует контролировать ребенка на предмет побочных эффектов. Это неселективный бета-блокатор, который блокирует β-адренорецепторы .

Пропранолол был запатентован в 1962 году и разрешен к применению в медицине в 1964 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Пропранолол доступен как универсальный препарат . В 2019 году это было 82-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 9  миллионов рецептов.

Медицинское использование

Капсула пропранолола с пролонгированным высвобождением 80 мг.
Смесь таблеток пропранолола 20 мг и 10 мг
Пропранолол

Пропранолол используется для лечения различных состояний, в том числе:

Сердечно-сосудистые

В июне 2006 года в Соединенном Королевстве роль бета-адреноблокаторов была понижена до уровня четвертой линии лечения гипертонии , поскольку они не так эффективны, как другие препараты, особенно у пожилых людей, и растет число доказательств того, что Наиболее часто используемые бета-адреноблокаторы в обычных дозах несут неприемлемый риск провоцирования диабета 2 типа .

Восьмым объединенным национальным комитетом (JNC 8) пропранолол не рекомендуется для лечения высокого кровяного давления, поскольку в одном исследовании была отмечена более высокая частота первичного комбинированного исхода в виде смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта по сравнению с блокаторами рецепторов ангиотензина. .

Психиатрическая

Пропранолол иногда используется для лечения тревожного расстройства , хотя данных, подтверждающих его использование при любых тревожных расстройствах , недостаточно. Его преимущества похожи на бензодиазепины при паническом расстройстве с потенциально меньшим количеством побочных эффектов, таких как зависимость. Некоторые эксперименты проводились и в других психиатрических областях:

ПТСР и фобии

Пропранолол изучается как потенциальное средство от посттравматического стрессового расстройства. Пропранолол подавляет действие норадреналина , нейромедиатора, который усиливает консолидацию памяти . В одном небольшом исследовании люди, получавшие пропранолол сразу после травмы, испытали меньше симптомов, связанных со стрессом, и более низкие показатели посттравматического стрессового расстройства, чем соответствующие контрольные группы, которые не получали препарат. В связи с тем, что воспоминания и их эмоциональное содержание повторно консолидируются в течение нескольких часов после того, как они были вызваны / повторно пережиты, пропранолол также может уменьшить эмоциональное воздействие уже сформированных воспоминаний; по этой причине он также изучается при лечении определенных фобий , таких как арахнофобия , страх перед зубами и социальная фобия .

Были подняты этические и юридические вопросы, связанные с использованием лекарств на основе пропранолола для использования в качестве «демпфера памяти», в том числе: изменение воспоминаний о доказательствах во время расследования, изменение поведенческой реакции на прошлые (хотя и травматические) переживания, регулирование этих наркотики и другие. Однако Холл и Картер утверждали, что многие такие возражения «основаны на сильно преувеличенных и нереалистичных сценариях, которые игнорируют ограниченное действие пропранолола по влиянию на память, недооценивают изнурительное воздействие, которое посттравматическое стрессовое расстройство оказывает на тех, кто страдает от него, и не признают того, степень, в которой наркотики, такие как алкоголь, уже используются для этой цели ».

Другое использование

Пропранолол может использоваться для лечения тяжелых детских гемангиом (IH). Это лечение обещает превзойти кортикостероиды при лечении IH. Обширные клинические данные и небольшое контролируемое исследование подтверждают его эффективность.

Противопоказания.

См. Также: Бета-блокатор § Противопоказания

Пропранолол может быть противопоказан людям с:

Побочные эффекты

См. Также: Бета-блокатор § Побочные эффекты

Пропранолол следует с осторожностью применять людям с:

Беременность и период лактации

Пропранолол, как и другие бета-адреноблокаторы, классифицируется как категория беременности C в США и категория C ADEC в Австралии. β-адреноблокаторы в целом снижают перфузию плаценты , что может привести к неблагоприятным исходам для новорожденного , включая легочные или сердечные осложнения или преждевременные роды . Новорожденный может испытывать дополнительные побочные эффекты, такие как низкий уровень сахара в крови и более медленная, чем обычно, частота сердечных сокращений .

Большинство β-адреноблокаторов содержится в молоке кормящих женщин. Однако пропранолол сильно связан с белками кровотока и в очень низких количествах попадает в грудное молоко. Ожидается, что эти низкие уровни не представляют опасности для грудного ребенка, и Американская академия педиатрии считает терапию пропранололом «в целом совместимой с грудным вскармливанием».

Передозировка

При передозировке пропранолол вызывает судороги. Остановка сердца может произойти при передозировке пропранолола из-за внезапной желудочковой аритмии или кардиогенного шока, который в конечном итоге может привести к брадикардической ПЭА .

Взаимодействия

Поскольку известно, что бета-блокаторы расслабляют сердечную мышцу и сокращают гладкую мускулатуру, бета-адренергические антагонисты, в том числе пропранолол, обладают аддитивным действием с другими лекарствами, которые снижают артериальное давление или снижают сократимость или проводимость сердца. Клинически значимые взаимодействия, в частности, возникают с:

Фармакология

Фармакодинамика

Пропранолол
Сайт K i (нМ) Разновидность Ссылка
5-HT 1A 55–272 Человек
5-HT 1B 56–85 Крыса
5-HT 1D 4 070 Свинья
5-HT 2A 4280 Человек
5-HT 2B 457–513 ( + )
166–316 ( - )		 Человек
5-HT 2C 61 700 ( + ) 5
010 ( - )
736–2 457		 Человек
Человек
Грызун

5-HT 3 > 10 000 Человек
α 1 ND ND ND
α 2 1,297–2,789 Крыса
β 1 0,02–2,69 Человек
β 2 0,01–0,61 Человек
β 3 450 Мышь
D 1 > 10 000 Человек
D 2 > 10 000 Человек
H 1 > 10 000 Человек
SERT 3 700 Крыса
СЕТЬ 5000 ( IC 50 ) Крыса
DAT 29000 ( IC 50 ) Крыса
VDCC > 10 000 Крыса
Значения K i (нМ), если не указано иное. Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Пропранолол классифицируется как конкурентный некардиоселективный симпатолитический бета-блокатор , проникающий через гематоэнцефалический барьер . Он жирорастворим, а также блокирует натриевые каналы. Пропранолол - неселективный антагонист β-адренорецепторов или бета-блокатор ; То есть, он блокирует действие адреналина (адреналин) и норэпинефрина (норадреналина) в обоих р 1 - и β 2 адренергических рецепторов . Он обладает небольшой внутренней симпатомиметической активностью , но обладает сильной мембраностабилизирующей активностью (только при высоких концентрациях в крови, например, при передозировке ). Пропранолол способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и оказывать влияние на центральную нервную систему в дополнение к своей периферической активности.

Помимо блокады адренорецепторов , пропранолол оказывает очень слабое ингибирующее действие на переносчик норадреналина и / или слабо стимулирует высвобождение норадреналина (т. Е. Концентрация норадреналина повышается в синапсе ). Поскольку пропранолол блокирует β-адренорецепторы, увеличение синаптического норэпинефрина приводит только к активации α-адренорецептора, причем α 1 -адренорецептор особенно важен для эффектов, наблюдаемых в моделях на животных . Следовательно, его можно рассматривать как слабый непрямой агонист α 1 -адренорецептора в дополнение к мощному антагонисту β-адренорецептора. В дополнение к его эффектам на адренергической системы, существуют доказательства того, что указывает на то, что пропранолол может действовать как слабый антагонист некоторых рецепторов серотонина , а именно 5-HT 1A , 5-HT 1B и 5-HT 2B рецепторов . Последнее может быть связано с эффективностью пропранолола при лечении мигрени в высоких дозах.

Оба энантиомера пропранолола обладают местноанестезирующим (местным) действием, которое обычно опосредуется блокадой потенциалзависимых натриевых каналов . Исследования продемонстрировали способность пропранолола блокировать потенциал-управляемые натриевые каналы сердца, нейронов и скелета, учитывая его известный мембранностабилизирующий эффект, а также антиаритмические и другие эффекты на центральную нервную систему.

Механизм действия

Пропранолол - неселективный антагонист бета-рецепторов. Это означает, что он не отдает предпочтения рецепторам бета-1 или бета-2. Он конкурирует с симпатомиметическими нейротрансмиттерами за связывание с рецепторами, что подавляет симпатическую стимуляцию сердца. Блокирование связывания нейротрансмиттера с рецепторами бета 1 на сердечных миоцитах ингибирует активацию аденилатциклазы, которая, в свою очередь, ингибирует синтез цАМФ, что приводит к снижению активации PKA (протеинкиназы A). Это приводит к меньшему притоку кальция к сердечным миоцитам через потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, что означает снижение симпатического воздействия на сердечные клетки, что приводит к антигипертензивным эффектам, включая снижение частоты сердечных сокращений и более низкое артериальное кровяное давление. Блокировка связывания нейротрансмиттера с рецепторами B2 на гладкомышечных клетках увеличивает сокращение, что увеличивает гипертензию.

Фармакокинетика.

Пропранолол быстро и полностью всасывается, пиковые уровни в плазме достигаются примерно через 1–3 часа после приема внутрь. Более 90% препарата связывается с белками плазмы крови. Совместное введение с пищей, по-видимому, увеличивает биодоступность . Несмотря на полное всасывание, пропранолол имеет переменную биодоступность из-за интенсивного метаболизма первого прохождения . Следовательно, нарушение функции печени увеличивает его биодоступность. Основной метаболит 4-гидроксипропранолол с более длительным периодом полувыведения (5,2–7,5 часа), чем исходное соединение (3–4 часа), также фармакологически активен. Большая часть метаболитов выводится с мочой.

Пропранолол - это очень липофильный препарат, достигающий высоких концентраций в головном мозге. Продолжительность действия разовой пероральной дозы превышает период полувыведения и может составлять до 12 часов, если разовая доза достаточно высока (например, 80 мг). Эффективные концентрации в плазме от 10 до 100 мг / л. Токсичные уровни связаны с концентрациями в плазме выше 2000 мг / л.

История

Основная статья: Открытие и разработка антагонистов β-адренорецепторов (бета-блокаторов)

Шотландский ученый Джеймс У. Блэк разработал пропранолол в 1960-х годах. Это был первый бета-адреноблокатор, который эффективно применялся при лечении ишемической болезни сердца и гипертонии . В 1988 году за это открытие Блэку была присуждена Нобелевская премия по медицине . Пропранолол был вдохновлен ранней бета-адренергические антагонисты dichloroisoprenaline и пронеталол . Ключевым отличием, которое было применено, по существу, ко всем последующим бета-блокаторам, было включение оксиметиленовой группы (-O-CH 2 -) между арильной и этаноламиновой составляющими пронеталола, что значительно увеличивало эффективность соединения. Это также, по-видимому, устранило канцерогенность пронеталола на животных моделях.

Новые, более кардиоселективные бета-блокаторы (такие как бисопролол , небиволол , карведилол или метопролол ) в настоящее время преимущественно используются при лечении гипертонии .

Общество и культура

В исследовании 1987 года, проведенном Международной конференцией симфонических и оперных музыкантов, было показано, что 27% опрошенных участников признались, что использовали бета-блокаторы, такие как пропранолол, для музыкальных выступлений. Примерно у 10–16% исполнителей степень боязни сцены считается патологической. Пропранолол используется музыкантами, актерами и ораторами из-за его способности лечить симптомы тревоги, активируемые симпатической нервной системой. Он также использовался в качестве препарата для повышения производительности в спорте, где требуется высокая точность, включая стрельбу из лука , стрельбу , гольф и снукер . В летних Олимпийских играх 2008 года , 50-метровый пистолет серебряный призер и 10-метровый воздушный пистолет бронзовый призер Ким Чен Су дали положительный результат на пропранолол и был лишен медали.

Торговые марки

Впервые пропранолол был продан под торговой маркой Inderal, производимой ICI Pharmaceuticals (ныне AstraZeneca ), в 1965 году. Пропранолол также продается под торговыми марками Авлокардил, Дералин, Докитон, Индераличи, ИнноПран XL, Сумиал, Анаприлин и Бедранол SR ( Сандоз ). . В Индии он продается под торговыми марками, такими как Ciplar и Ciplar LA от Cipla . Гемангеол, раствор пропранолола 4,28 мг / мл, показан для лечения пролиферирующей детской гемангиомы.

использованная литература

внешние ссылки