Ингибитор протеасомы - Proteasome inhibitor
Ингибиторы протеасом - это препараты, которые блокируют действие протеасом , клеточных комплексов, расщепляющих белки . Они изучаются при лечении рака ; и три одобрены для использования при лечении множественной миеломы .
Механизм
Вероятно, задействованы множественные механизмы, но ингибирование протеасом может предотвратить деградацию проапоптотических факторов, таких как белок p53 , позволяя активировать запрограммированную гибель клеток в неопластических клетках в зависимости от подавления проапоптотических путей. Например, бортезомиб вызывает быстрое и резкое изменение уровней внутриклеточных пептидов.
Примеры
- Первым обнаруженным непептидным ингибитором протеасом был натуральный продукт - лактацистин .
- Дисульфирам был предложен в качестве другого ингибитора протеасом.
- Также был предложен эпигаллокатехин-3-галлат .
- Маризомиб (салиноспорамид А) начал клинические испытания множественной миеломы .
- Опрозомиб (ONX-0912), деланзомиб (CEP-18770) также начали клинические испытания.
- Эпоксомицин - это природный селективный ингибитор.
- MG132 - это синтезированный пептид, обычно используемый для исследований in vitro .
- Бета-гидрокси-бета-метилбутират - ингибитор протеасом в скелетных мышцах человека in vivo .
Утвержденные лекарства
- Бортезомиб ( Велкейд ) был одобрен в 2003 году. Это был первый ингибитор протеасомы, одобренный для использования в США. Его атом бора связывает каталитический сайт протеасомы 26S .
- Карфилзомиб ( Кипролис ) был одобрен FDA для лечения рецидивирующей и резистентной множественной миеломы в 2012 году. Он необратимо связывается и ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 20S .
- Иксазомиб ( Нинларо ) был одобрен FDA в 2015 году для использования в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения множественной миеломы после по крайней мере одной предшествующей терапии. Это первый пероральный ингибитор протеасом.