Пиразинамид - Pyrazinamide

Пиразинамид
Пиразинамид.svg
Пиразинамид мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименования Рифатер, Тебразид, другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682402
Данные лицензии
Пути
администрирования
Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность > 90%
Метаболизм печень
Ликвидация Период полураспада 9-10 часов
Экскреция почка
Идентификаторы
  • пиразин-2-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.002.470 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 5 H 5 N 3 O
Молярная масса 123,115  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (N) c1nccnc1
  • InChI = 1S / C5H5N3O / c6-5 (9) 4-3-7-1-2-8-4 / h1-3H, (H2,6,9) проверитьY
  • Ключ: IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Пиразинамид - это лекарство, используемое для лечения туберкулеза . При активном туберкулезе он часто используется с рифампицином , изониазидом и либо стрептомицином, либо этамбутолом . Обычно не рекомендуется для лечения латентного туберкулеза. Принимается внутрь .

Общие побочные эффекты включают тошноту, потерю аппетита, боли в мышцах и суставах и сыпь. Более серьезные побочные эффекты включают подагру , токсичность для печени и чувствительность к солнечному свету. Не рекомендуется при серьезных заболеваниях печени или порфирии . Неясно, безопасно ли использование во время беременности, но, вероятно, это нормально во время грудного вскармливания . Пиразинамид относится к классу антимикобактериальных препаратов. Как это работает, не совсем понятно.

Пиразинамид был впервые произведен в 1936 году, но не получил широкого распространения до 1972 года. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Пиразинамид доступен как универсальный препарат.

Медицинское использование

Пиразинамид используется только в сочетании с другими лекарственными средствами , такими как изониазид и рифампицин в лечении от микобактерий туберкулеза и , как непосредственно наблюдаемая терапия (DOT). Сам по себе он никогда не используется. Не имеет других медицинских показаний . В частности, он не используется для лечения других микобактерий ; Mycobacterium bovis и Mycobacterium leprae изначально устойчивы к пиразинамиду.

Пиразинамид используется в первые 2 месяца лечения, чтобы сократить продолжительность необходимого лечения. Схемы, не содержащие пиразинамид, необходимо принимать в течение 9 месяцев и более.

Пиразинамид является сильнодействующим противоурикозурическим препаратом и, следовательно, не по назначению используется для диагностики причин гипоурикемии и гиперурикозурии . Он действует на URAT1 .

Побочные эффекты

Наиболее частым (примерно 1%) побочным эффектом пиразинамида являются боли в суставах (артралгия), но обычно они не настолько сильны, чтобы пациентам нужно было прекратить его прием. Пиразинамид может ускорить обострение подагры за счет уменьшения почечной экскреции мочевой кислоты.

Наиболее опасным побочным эффектом пиразинамида является гепатотоксичность , которая зависит от дозы. Старая доза пиразинамида составляла 40–70 мг / кг в день, а заболеваемость лекарственным гепатитом значительно снизилась, так как рекомендуемая доза была снижена до 12–30 мг / кг в день. В стандартной схеме из четырех препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол ) пиразинамид является наиболее частой причиной лекарственного гепатита. Невозможно клинически отличить гепатит, вызванный пиразинамидом, от гепатита, вызванного изониазидом или рифампицином; требуется пробное дозирование (это подробно обсуждается при лечении туберкулеза )

Другие побочные эффекты включают тошноту и рвоту , анорексию , сидеробластную анемию , кожную сыпь , крапивницу , зуд , дизурию , интерстициальный нефрит , недомогание , реже порфирию и лихорадку .

Фармакокинетика.

Пиразинамид хорошо всасывается при приеме внутрь. Он проникает через воспаленные мозговые оболочки и является неотъемлемой частью лечения туберкулезного менингита . Он метаболизируется в печени, а продукты метаболизма выводятся почками.

Пиразинамид обычно используется во время беременности в Великобритании и во всем мире; Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует его использование во время беременности; а обширный клинический опыт показывает, что это безопасно. В США пиразинамид не используется при беременности, ссылаясь на недостаточные доказательства безопасности. Пиразинамид удаляется гемодиализом , поэтому дозы всегда следует вводить в конце сеанса диализа.

Механизм действия

Пиразинамид - пролекарство , останавливающее рост M. tuberculosis .

Пиразинамид диффундирует в гранулему M. tuberculosis , где туберкулезный фермент пиразинамидаза превращает пиразинамид в активную форму пиразиноевой кислоты . В кислых условиях pH от 5 до 6 пиразиновая кислота, которая медленно просачивается, превращается в протонированную конъюгированную кислоту, которая, как считается, легко диффундирует обратно в бациллы и накапливается. Общий эффект заключается в том, что при кислом pH внутри бациллы накапливается больше пиразиновой кислоты, чем при нейтральном pH.

Считалось, что пиразиновая кислота ингибирует фермент синтазу жирных кислот (FAS) I, который необходим бактериям для синтеза жирных кислот, хотя это не учитывалось. Также предполагалось, что накопление пиразиновой кислоты нарушает мембранный потенциал и препятствует выработке энергии, необходимой для выживания M. tuberculosis в кислых очагах инфекции. Однако, поскольку кислая среда не является существенной для восприимчивости к пиразинамиду, а обработка пиразинамидом не приводит к внутрибактериальному закислению или быстрому нарушению мембранного потенциала, эта модель также не принималась в расчет. Было высказано предположение, что пиразиновая кислота связывается с рибосомным белком S1 (RpsA) и ингибирует транс-трансляцию , но более подробные эксперименты показали, что она не обладает такой активностью.

Тока гипотеза состоит в том, что pyrazinoic кислота блокирует синтез коэнзима А . Пиразиновая кислота слабо связывается с аспартатдекарбоксилазой ( PanD ), вызывая ее разложение. Это необычный механизм действия, заключающийся в том, что пиразинамид не напрямую блокирует действие своей мишени, но косвенно запускает ее разрушение.

Сопротивление

Мутации в pncA гене микобактерий туберкулеза , который кодирует pyrazinamidase и обращенный пиразинамид в его активной форме pyrazinoic кислоты, ответственны за большинство сопротивления пиразинамида в микобактерий туберкулеза штаммов. Также было идентифицировано несколько устойчивых к пиразинамиду штаммов с мутациями в гене rpsA . Однако прямой связи между этими мутациями rpsA и устойчивостью к пиразинамиду не установлено. Устойчивый к пиразинамиду штамм M. tuberculosis DHMH444, который несет мутацию в карбоксиконцевой кодирующей области rpsA , полностью чувствителен к пиразиноевой кислоте, а устойчивость этого штамма к пиразинамиду ранее была связана со сниженной активностью пиразинамидазы. Кроме того, было обнаружено, что этот штамм чувствителен к пиразинамиду на мышиной модели туберкулеза. Таким образом, текущие данные показывают, что мутации rpsA вряд ли связаны с устойчивостью к пиразинамиду. В настоящее время используются три основных метода тестирования устойчивости к пиразинамиду: 1) фенотипические тесты, при которых штамм туберкулеза выращивают в присутствии возрастающих концентраций пиразинамида, 2) измерение уровней фермента пиразинамидазы, продуцируемого штаммом туберкулеза, или 3) поиск мутации в гене туберкулеза pncA . Существуют опасения, что наиболее широко используемый метод тестирования фенотипической резистентности может переоценить количество резистентных штаммов.

Глобальная устойчивость туберкулеза к пиразинамиду оценивается в 16% всех случаев и 60% людей с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью .

Сокращения

Аббревиатуры PZA и Z являются стандартными и обычно используются в медицинской литературе, хотя передовая практика не рекомендует сокращать названия лекарств во избежание ошибок.

Презентация

Пиразинамид - это лекарство-дженерик , выпускаемое в самых разных формах . Таблетки пиразинамида составляют самую большую часть стандартной схемы лечения туберкулеза. Таблетки пиразинамида настолько велики, что некоторым людям их невозможно проглотить: сироп пиразинамида - вариант.

Пиразинамид также доступен в составе комбинаций фиксированных доз с другими противотуберкулезными препаратами, такими как изониазид и рифампицин (например, Рифатер ).

История

Пиразинамид был впервые открыт и запатентован в 1936 году, но не использовался против туберкулеза до 1952 года. Его открытие в качестве противотуберкулезного средства было примечательным, поскольку он не проявляет активности против туберкулеза in vitro из-за того, что он не активен при нейтральном pH, поэтому обычно не применяется. ожидается, что он будет работать in vivo . Однако было известно , что никотинамид обладает активностью против туберкулеза, и пиразинамид, как полагали, имел аналогичный эффект. Эксперименты на мышах в Lederle и Merck подтвердили его способность убивать туберкулез, и он быстро стал применяться на людях.

использованная литература

внешние ссылки

  • «Пиразинамид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.