RAD51C - RAD51C
Rad51 гомолог С (S.cerevisiae , ) , также известный как RAD51C , является белком , который в организме человека кодируется RAD51C гена .
Функция
Белок RAD51C является одним из пяти паралогов из RAD51 , в том числе RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ), XRCC2 и XRCC3 . Каждый из них имеет примерно 25% идентичности аминокислотной последовательности с RAD51 и друг с другом.
Все паралоги RAD51 необходимы для эффективной репарации двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации, и истощение любого паралога приводит к значительному снижению частоты гомологичной рекомбинации.
RAD51C образует два различных комплекса с другими родственными паралогами: BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2) и CX3 (RAD51C-XRCC3). Эти два комплекса действуют на двух разных стадиях гомологичной рекомбинационной репарации ДНК . Комплекс BCDX2 отвечает за рекрутирование или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. Комплекс BCDX2, по-видимому, действует, облегчая сборку или стабильность филамента нуклеопротеина RAD51 .
Комплекс CX3 действует после рекрутирования RAD51 на участки повреждения. Было показано, что комплекс CX3 связан с активностью резольвазы соединения Холлидея, вероятно, в роли стабилизации трактов преобразования генов .
Ген RAD51C является одним из четырех генов, локализованных в области хромосомы 17q23, где амплификация часто происходит в опухолях груди. Наблюдалась сверхэкспрессия четырех генов во время амплификации, что предполагает возможную роль в прогрессировании опухоли. Для этого гена наблюдался альтернативный сплайсинг , и были идентифицированы два варианта, кодирующие разные изоформы .
Клиническое значение
Характерной чертой многих раковых клеток является то, что части некоторых генов, содержащихся в этих клетках, были рекомбинированы с другими генами. Одно такое слияние генов , которое было идентифицировано в линии клеток рака молочной железы MCF-7, представляет собой химеру между генами RAD51C и ATXN7 . Поскольку белок RAD51C участвует в восстановлении двухцепочечных хромосомных разрывов , эта хромосомная перестройка может быть ответственной за другие перестройки.
Мутация, сплайсинг и эпигенетический дефицит при раке
Мутация RAD51C увеличивает риск рака груди и яичников и была впервые установлена как ген восприимчивости к раку человека в 2010 году. Носители мутации RAD51C имели 5,2-кратный повышенный риск рака яичников, что указывает на то, что RAD51C является геном умеренной предрасположенности к раку яичников. . Патогенная мутация RAD51C присутствовала примерно в 1–3% неизбираемых видов рака яичников, а среди носителей мутации пожизненный риск рака яичников составлял примерно 10–15%.
Кроме того, есть еще три причины дефицита RAD51C, которые также увеличивают риск рака. Это альтернативный сплайсинг , метилирование промотора и репрессия за счет сверхэкспрессии EZH2 .
Три альтернативно сплайсированных транскрипта RAD51C были идентифицированы при колоректальном раке. Вариант 1 присоединен от 3'-конца экзона-6 к 5'-концу экзона-8, вариант 2 присоединен на 3'-конце экзона-5 к 5'-концу экзона-8, а вариант 3 - к концу. соединены от 3'-конца экзона-6 к 5'-концу экзона-9. Наличие и экспрессия мРНК варианта 1 RAD51C была обнаружена в 47% случаев колоректального рака. МРНК варианта 1 экспрессируется примерно в 5 раз чаще в колоректальных опухолях, чем в неопухолевых тканях, и, если присутствует, экспрессируется в 8 раз чаще, чем мРНК RAD51C дикого типа. Авторы пришли к выводу, что вариант 1 мРНК был связан со злокачественным фенотипом колоректального рака.
В случае рака желудка сниженная экспрессия RAD51C была обнаружена примерно в 40-50% опухолей, и почти все опухоли со сниженной экспрессией RAD51C имели метилирование промотора RAD51C. С другой стороны, метилирование промотора RAD51C было обнаружено только примерно в 1,5% случаев рака яичников.
Белок EZH2 активируется при многих формах рака. МРНК EZH2 активируется в среднем в 7,5 раз при раке молочной железы, и от 40% до 75% случаев рака молочной железы имеют сверхэкспрессию белка EZH2. EZH2 является каталитической субъединицей Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2), который катализирует метилирование гистона H3 по лизину 27 (H3K27me) и опосредует эпигенетическое подавление генов целевых генов посредством локальной реорганизации хроматина. EZH2 нацелен на RAD51C, снижая экспрессию мРНК и белка RAD51C (а также репрессирует другие паралоги RAD51, RAD51B, RAD51D, XRCC2 и XRCC3). Повышенная экспрессия EZH2, приводящая к репрессии паралогов RAD51 и, как следствие, уменьшенная гомологичная рекомбинационная репарация, была предложена как причина рака груди.
Взаимодействия
Было показано, что RAD51C взаимодействует с:
использованная литература
дальнейшее чтение
- Dosanjh MK, Collins DW, Fan W, Lennon GG, Albala JS, Shen Z, Schild D (март 1998 г.). «Выделение и характеристика RAD51C, нового человеческого члена семейства родственных генов RAD51» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (5): 1179–84. DOI : 10.1093 / NAR / 26.5.1179 . PMC 147393 . PMID 9469824 .
- Schild D, Lio YC, Collins DW, Tsomondo T, Chen DJ (июнь 2000 г.). «Доказательства одновременного взаимодействия белков между паралогами Rad51 человека» . Журнал биологической химии . 275 (22): 16443–9. DOI : 10.1074 / jbc.M001473200 . PMID 10749867 .
- Авела К., Липсанен-Нюман М., Иданхеймо Н., Симанова Э., Розенгрен С., Мякеля Т.П., Перхеентупа Дж., Шапель А.Д., Лехесйоки А.Э. (июль 2000 г.). «Ген, кодирующий новый белок RING-B-box-Coiled-coil, мутирован в мультибрее нанизме». Генетика природы . 25 (3): 298–301. DOI : 10.1038 / 77053 . PMID 10888877 . S2CID 24257747 .
- Bärlund M, Monni O, Kononen J, Cornelison R, Torhorst J, Sauter G, Kallioniemi A (октябрь 2000 г.). «Множественные гены в 17q23 подвергаются амплификации и сверхэкспрессии при раке груди». Исследования рака . 60 (19): 5340–4. PMID 11034067 .
- Wu GJ, Sinclair CS, Paape J, Ingle JN, Roche PC, James CD, Couch FJ (октябрь 2000 г.). «Амплификации 17q23 при раке груди включают гены PAT1, RAD51C, PS6K и SIGma1B». Исследования рака . 60 (19): 5371–5. PMID 11034073 .
- Курумидзака Х., Икава С., Накада М., Эда К., Кагава В., Таката М., Такеда С., Йокояма С., Шибата Т. (май 2001 г.). «Активность гомологичного спаривания белков репарации ДНК человека Xrcc3.Rad51C» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (10): 5538–43. DOI : 10.1073 / pnas.091603098 . PMC 33248 . PMID 11331762 .
- Leasure CS, Chandler J, Gilbert DJ, Householder DB, Stephens R, Copeland NG, Jenkins NA, Sharan SK (июнь 2001 г.). «Анализ последовательности, хромосомной локализации и экспрессии мышиного гомолога RAD51L2 / RAD51C человека» . Джин . 271 (1): 59–67. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (01) 00498-X . PMID 11410366 .
- Массон Дж. Я., Стасиак А.З., Стасиак А., Бенсон Ф. Э., Западный СК (июль 2001 г.). «Формирование комплекса рекомбинационными репарационными белками RAD51C и XRCC3 человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8440–6. DOI : 10.1073 / pnas.111005698 . PMC 37455 . PMID 11459987 .
- Миллер К.А., Йошикава Д.М., МакКоннелл И.Р., Кларк Р., Шильд Д., Альбала Дж.С. (март 2002 г.). «RAD51C взаимодействует с RAD51B и является центральным элементом более крупного белкового комплекса in vivo, за исключением RAD51» . Журнал биологической химии . 277 (10): 8406–11. DOI : 10.1074 / jbc.M108306200 . PMID 11744692 .
- Masson JY, Tarsounas MC, Stasiak AZ, Stasiak A, Shah R, McIlwraith MJ, Benson FE, West SC (декабрь 2001 г.). «Идентификация и очистка двух различных комплексов, содержащих пять паралогов RAD51» . Гены и развитие . 15 (24): 3296–307. DOI : 10,1101 / gad.947001 . PMC 312846 . PMID 11751635 .
- Сигурдссон С., Ван Комен С., Буссен В., Шильд Д., Альбала Дж. С., Сунг П. (декабрь 2001 г.). «Медиаторная функция комплекса Rad51B-Rad51C человека в обмене цепей ДНК, катализируемом Rad51 / RPA» . Гены и развитие . 15 (24): 3308–18. DOI : 10,1101 / gad.935501 . PMC 312844 . PMID 11751636 .
- Визе К., Коллинз Д. В., Альбала Дж. С., Томпсон Л. Х., Кроненберг А., Шильд Д. (февраль 2002 г.). «Взаимодействия с участием Rad51 паралогов Rad51C и XRCC3 в человеческих клетках» . Исследования нуклеиновых кислот . 30 (4): 1001–8. DOI : 10.1093 / NAR / 30.4.1001 . PMC 100332 . PMID 11842112 .
- Лю Н., Шильд Д., Телен М. П., Томпсон Л. Х. (февраль 2002 г.). «Участие Rad51C в двух различных белковых комплексах паралогов Rad51 в клетках человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 30 (4): 1009–15. DOI : 10.1093 / NAR / 30.4.1009 . PMC 100342 . PMID 11842113 .
- Годтелп BC, Artwert F, Joenje H, Zdzienicka MZ (июль 2002 г.). «Нарушение образования ядерных очагов Rad51, вызванное повреждением ДНК, однозначно характеризует группу анемии Фанкони D1» . Онкоген . 21 (32): 5002–5. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205656 . PMID 12118380 .
- Lio YC, Mazin AV, Kowalczykowski SC, Chen DJ (январь 2003 г.). «Комплексообразование человеческими белками репарации ДНК Rad51B и Rad51C и их активность in vitro» . Журнал биологической химии . 278 (4): 2469–78. DOI : 10.1074 / jbc.M211038200 . PMID 12427746 .
- Французский CA, Tambini CE, Thacker J (ноябрь 2003 г.). «Идентификация функциональных доменов в белке RAD51L2 (RAD51C) и его требования для преобразования гена» . Журнал биологической химии . 278 (46): 45445–50. DOI : 10.1074 / jbc.M308621200 . PMID 12966089 .
- Брейбрук Дж. П., Ли Дж. Л., Ву Л., Кейпл Ф., Бенсон Ф. Э., Хиксон ИД (ноябрь 2003 г.). «Функциональное взаимодействие между геликазой синдрома Блума и паралогом RAD51, RAD51L3 (RAD51D)» . Журнал биологической химии . 278 (48): 48357–66. DOI : 10.1074 / jbc.M308838200 . PMID 12975363 .
- Миллер К.А., Савицкая Д., Барский Д., Альбала Дж. С. (2004). «Картирование доменов паралогов белковых комплексов Rad51» . Исследования нуклеиновых кислот . 32 (1): 169–78. DOI : 10.1093 / NAR / gkg925 . PMC 373258 . PMID 14704354 .
- Лю Ю., Массон Дж., Шах Р., О'Реган П., Западный Южная Каролина (январь 2004 г.). «RAD51C необходим для процессинга соединений Холлидея в клетках млекопитающих». Наука . 303 (5655): 243–6. DOI : 10.1126 / science.1093037 . PMID 14716019 . S2CID 37077827 .