Протоонкоген RET - RET proto-oncogene
RET протоонкоген кодирует рецептор тирозинкиназа для членов глиального клеточной линии нейротрофического фактора семьи (GDNF) внеклеточных сигнальных молекул . Мутации потери функции RET связаны с развитием болезни Гиршпрунга , в то время как мутации увеличения функции связаны с развитием различных типов рака у человека , включая медуллярную карциному щитовидной железы , множественные эндокринные неоплазии типа 2A и 2B, феохромоцитому и гиперплазию паращитовидных желез.
Состав
RET является аббревиатурой от «перестроен во время трансфекции », поскольку первоначально было обнаружено , что последовательность ДНК этого гена перестраивается в клеточной линии фибробластов 3T3 после ее трансфекции ДНК, взятой из клеток лимфомы человека. Человеческого гена RET локализуется хромосомы 10 (10q11.2) и содержит 21 экзонов .
Естественный альтернативный сплайсинг из RET гена приводит к образованию 3 -х различных изоформ этого белка RET. RET51, RET43 и RET9 содержат 51, 43 и 9 аминокислот в их С-конце соответственно. Биологические роли изоформ RET51 и RET9 наиболее хорошо изучены in vivo, поскольку это наиболее распространенные изоформы, в которых встречается RET.
Общей для каждой изоформы является доменная структура. Каждый белок разделен на три домена: N-концевой внеклеточный домен с четырьмя кадгерин- подобными повторами и богатую цистеином область, гидрофобный трансмембранный домен и домен цитоплазматической тирозинкиназы , который расщеплен вставкой из 27 аминокислот . В цитоплазматическом домене тирозинкиназы имеется 16 тирозинов (Tyrs) в RET9 и 18 в RET51. Tyr1090 и Tyr1096 присутствуют только в изоформе RET51.
Внеклеточный домен RET содержит девять N-гликозилирования сайтов. Сообщается, что полностью гликозилированный белок RET имеет молекулярную массу 170 кДа, хотя неясно, к какой изоформе относится эта молекулярная масса.
Активация киназы
RET является рецептором для GDNF-семейства лигандов (GFLs).
Чтобы активировать RET, GFL сначала должны образовать комплекс с заякоренным гликозилфосфатидилинозитолом (GPI) корецептором . Сами корецепторы классифицируются как члены семейства белков рецептора GDNF-α (GFRα). Различные члены семейства GFRα ( GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 , GFRα4 ) проявляют специфическую связывающую активность в отношении определенных GFL. При образовании комплекса GFL-GFRα, комплекс затем объединяет две молекулы RET, вызывая транс-аутофосфорилирование специфических тирозиновых остатков в пределах тирозинкиназы домена каждой молекулы RET. С помощью масс-спектрометрии было показано, что Tyr900 и Tyr905 в активационной петле (A-петле) киназного домена являются сайтами аутофосфорилирования . Фосфорилирование Tyr905 стабилизирует активную конформацию киназы, что, в свою очередь, приводит к аутофосфорилированию других остатков тирозина, расположенных в основном в С-концевой области хвоста молекулы.
Структура, показанная слева, была взята из банка данных белков с кодом 2IVT . Структура представляет собой димер, образованный между двумя белковыми молекулами, каждая из которых охватывает аминокислоты 703-1012 молекулы RET, покрывая внутриклеточный тирозинкиназный домен RET . Одна молекула белка, молекула A, показана желтым, а другая, молекула B, серым. Цикл активации окрашен в фиолетовый цвет, а выбранные остатки тирозина - в зеленый. Часть активационной петли от молекулы B отсутствует.
Было показано, что фосфорилирование Tyr981 и дополнительных тирозинов Tyr1015, Tyr1062 и Tyr1096, не охватываемых приведенной выше структурой, важно для инициации процессов передачи внутриклеточного сигнала .
Роль передачи сигналов RET во время развития
У мышей с дефицитом GDNF, GFRα1 или самого белка RET наблюдаются серьезные дефекты в развитии почек и кишечной нервной системы . Это подразумевает, что передача сигнала RET является ключом к развитию нормальных почек и кишечной нервной системы .
Клиническая значимость
Активация точечных мутаций в RET может привести к наследственному синдрому рака, известному как множественная эндокринная неоплазия 2 типа (MEN 2). На основании клинических проявлений существует три подтипа: MEN 2A, MEN 2B и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (FMTC). Между положением точечной мутации и фенотипом заболевания существует высокая степень корреляции.
Хромосомные перестройки, которые генерируют гибридный ген, приводящие к сопоставлению С-концевой области белка RET с N-концевой частью другого белка, также могут приводить к конститутивной активации киназы RET. Эти типы перестроек в основном связаны с папиллярной карциномой щитовидной железы (PTC), где они составляют 10-20% случаев, и немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), где они составляют 2% случаев. В литературе описано несколько партнеров слияния, и наиболее распространенные из них для обоих типов рака включают KIF5B , CCDC6 и NCOA4 .
В то время как старые мультикиназные ингибиторы , такие как cabozantinib или Vandetanib показали умеренную эффективность в ориентации RET управляемого злокачественных опухолей, более новые селективные ингибиторы (такие как selpercatinib и pralsetinib ) показали значительную активность в обеих мутациях и слитых. Результаты исследования селперкатиниба LIBRETTO-001 показали выживаемость без прогрессирования 17,5 месяцев для ранее леченных RET-положительных НМРЛ и 22 месяцев для RET-положительных рака щитовидной железы, что побудило FDA одобрить оба этих показания в мае 2020 года. Несколько других селективных ингибиторов RET находятся в стадии разработки, включая TPX-0046, макроциклический ингибитор RET и Src, предназначенный для ингибирования мутаций, обеспечивающих устойчивость к действующим ингибиторам.
База данных болезней
База данных вариантов гена RET в Университете Юты определяет (по состоянию на ноябрь 2014 г.) 166 мутаций, влияющих на MEN2 .
Взаимодействия
Было показано, что протоонкоген RET взаимодействует с:
использованная литература
дальнейшее чтение
- Eng C., Маллиган LM (1997). «Мутации протоонкогена RET в синдромах множественной эндокринной неоплазии 2 типа, связанных спорадических опухолях и болезни Гиршпрунга». Гм. Мутат . 9 (2): 97–109. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 9: 2 <97 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-M . PMID 9067749 .
- Хофстра Р.М., Осинга Дж., Покупает CH (1998). «Мутации при болезни Гиршпрунга: когда мутация способствует фенотипу». Евро. J. Hum. Genet . 5 (4): 180–5. DOI : 10.1159 / 000484760 . PMID 9359036 .
- Никифоров Ю.Е. (2002). «Перестройка RET / PTC в опухолях щитовидной железы». Endocr. Патол . 13 (1): 3–16. DOI : 10.1385 / EP: 13: 1: 03 . PMID 12114746 . S2CID 23964165 .
- Санторо М., Мелилло Р.М., Карломаньо Ф. и др. (2004). «Мини-обзор: RET: нормальные и ненормальные функции» . Эндокринология . 145 (12): 5448–5451. DOI : 10.1210 / en.2004-0922 . PMID 15331579 .
- Санторо М, Карломаньо Ф, Мелилло Р.М., Фуско А (2005). «Дисфункция рецептора RET при раке человека». Клетка. Мол. Life Sci . 61 (23): 2954–2964. DOI : 10.1007 / s00018-004-4276-8 . PMID 15583857 .
- Никколи-Сир П., Конте-Деволкс Б. (2005). «[Мутации RET и профилактика медуллярного рака щитовидной железы]». Анна. Эндокринол . 66 (3): 168–75. DOI : 10.1016 / s0003-4266 (05) 81748-2 . PMID 15988377 .
- Лантьери Ф, Гризери П., Чекерини I (2006). «Молекулярные механизмы RET-индуцированного патогенеза Гиршпрунга». Анна. Med . 38 (1): 11–9. DOI : 10.1080 / 07853890500442758 . PMID 16448984 . S2CID 43686346 .
- Чампи Р., Никифоров Ю.Е. (2007). «Перестройки RET / PTC и мутации BRAF в онкогенезе щитовидной железы» . Эндокринология . 148 (3): 936–41. DOI : 10.1210 / en.2006-0921 . PMID 16946010 .
- Plaza-Menacho I, Burzynski GM, de Groot JW, et al. (2007). «Современные концепции генетики, передачи сигналов и терапии, связанных с RET» (PDF) . Тенденции Genet . 22 (11): 627–36. DOI : 10.1016 / j.tig.2006.09.005 . PMID 16979782 .