Протоонкоген RET - RET proto-oncogene

RET
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы RET , Ret, PTC, RET51, RET9, c-Ret, CDHF12, CDHR16, HSCR1, MEN2A, MEN2B, MTC1, RET-ELE1, ret протоонкоген
Внешние идентификаторы OMIM : 164761 MGI : 97902 HomoloGene : 7517 GeneCards : RET
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_000323
NM_020629
NM_020630
NM_020975
NM_001355216

NM_001080780
NM_009050

RefSeq (белок)

NP_065681
NP_066124
NP_001342145
NP_066124.1

NP_001074249
NP_033076

Расположение (UCSC) Chr 10: 43.08 - 43.13 Мб Chr 6: 118,15 - 118,2 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

RET протоонкоген кодирует рецептор тирозинкиназа для членов глиального клеточной линии нейротрофического фактора семьи (GDNF) внеклеточных сигнальных молекул . Мутации потери функции RET связаны с развитием болезни Гиршпрунга , в то время как мутации увеличения функции связаны с развитием различных типов рака у человека , включая медуллярную карциному щитовидной железы , множественные эндокринные неоплазии типа 2A и 2B, феохромоцитому и гиперплазию паращитовидных желез.

Состав

RET является аббревиатурой от «перестроен во время трансфекции », поскольку первоначально было обнаружено , что последовательность ДНК этого гена перестраивается в клеточной линии фибробластов 3T3 после ее трансфекции ДНК, взятой из клеток лимфомы человека. Человеческого гена RET локализуется хромосомы 10 (10q11.2) и содержит 21 экзонов .

Естественный альтернативный сплайсинг из RET гена приводит к образованию 3 -х различных изоформ этого белка RET. RET51, RET43 и RET9 содержат 51, 43 и 9 аминокислот в их С-конце соответственно. Биологические роли изоформ RET51 и RET9 наиболее хорошо изучены in vivo, поскольку это наиболее распространенные изоформы, в которых встречается RET.

Общей для каждой изоформы является доменная структура. Каждый белок разделен на три домена: N-концевой внеклеточный домен с четырьмя кадгерин- подобными повторами и богатую цистеином область, гидрофобный трансмембранный домен и домен цитоплазматической тирозинкиназы , который расщеплен вставкой из 27 аминокислот . В цитоплазматическом домене тирозинкиназы имеется 16 тирозинов (Tyrs) в RET9 и 18 в RET51. Tyr1090 и Tyr1096 присутствуют только в изоформе RET51.

Внеклеточный домен RET содержит девять N-гликозилирования сайтов. Сообщается, что полностью гликозилированный белок RET имеет молекулярную массу 170 кДа, хотя неясно, к какой изоформе относится эта молекулярная масса.

Активация киназы

RET является рецептором для GDNF-семейства лигандов (GFLs).

Чтобы активировать RET, GFL сначала должны образовать комплекс с заякоренным гликозилфосфатидилинозитолом (GPI) корецептором . Сами корецепторы классифицируются как члены семейства белков рецептора GDNF-α (GFRα). Различные члены семейства GFRα ( GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 , GFRα4 ) проявляют специфическую связывающую активность в отношении определенных GFL. При образовании комплекса GFL-GFRα, комплекс затем объединяет две молекулы RET, вызывая транс-аутофосфорилирование специфических тирозиновых остатков в пределах тирозинкиназы домена каждой молекулы RET. С помощью масс-спектрометрии было показано, что Tyr900 и Tyr905 в активационной петле (A-петле) киназного домена являются сайтами аутофосфорилирования . Фосфорилирование Tyr905 стабилизирует активную конформацию киназы, что, в свою очередь, приводит к аутофосфорилированию других остатков тирозина, расположенных в основном в С-концевой области хвоста молекулы.

Димер RET, взятый из кристаллической структуры 2IVT

Структура, показанная слева, была взята из банка данных белков с кодом 2IVT . Структура представляет собой димер, образованный между двумя белковыми молекулами, каждая из которых охватывает аминокислоты 703-1012 молекулы RET, покрывая внутриклеточный тирозинкиназный домен RET . Одна молекула белка, молекула A, показана желтым, а другая, молекула B, серым. Цикл активации окрашен в фиолетовый цвет, а выбранные остатки тирозина - в зеленый. Часть активационной петли от молекулы B отсутствует.

Было показано, что фосфорилирование Tyr981 и дополнительных тирозинов Tyr1015, Tyr1062 и Tyr1096, не охватываемых приведенной выше структурой, важно для инициации процессов передачи внутриклеточного сигнала .

Роль передачи сигналов RET во время развития

У мышей с дефицитом GDNF, GFRα1 или самого белка RET наблюдаются серьезные дефекты в развитии почек и кишечной нервной системы . Это подразумевает, что передача сигнала RET является ключом к развитию нормальных почек и кишечной нервной системы .

Клиническая значимость

Активация точечных мутаций в RET может привести к наследственному синдрому рака, известному как множественная эндокринная неоплазия 2 типа (MEN 2). На основании клинических проявлений существует три подтипа: MEN 2A, MEN 2B и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (FMTC). Между положением точечной мутации и фенотипом заболевания существует высокая степень корреляции.

Хромосомные перестройки, которые генерируют гибридный ген, приводящие к сопоставлению С-концевой области белка RET с N-концевой частью другого белка, также могут приводить к конститутивной активации киназы RET. Эти типы перестроек в основном связаны с папиллярной карциномой щитовидной железы (PTC), где они составляют 10-20% случаев, и немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), где они составляют 2% случаев. В литературе описано несколько партнеров слияния, и наиболее распространенные из них для обоих типов рака включают KIF5B , CCDC6 и NCOA4 .

В то время как старые мультикиназные ингибиторы , такие как cabozantinib или Vandetanib показали умеренную эффективность в ориентации RET управляемого злокачественных опухолей, более новые селективные ингибиторы (такие как selpercatinib и pralsetinib ) показали значительную активность в обеих мутациях и слитых. Результаты исследования селперкатиниба LIBRETTO-001 показали выживаемость без прогрессирования 17,5 месяцев для ранее леченных RET-положительных НМРЛ и 22 месяцев для RET-положительных рака щитовидной железы, что побудило FDA одобрить оба этих показания в мае 2020 года. Несколько других селективных ингибиторов RET находятся в стадии разработки, включая TPX-0046, макроциклический ингибитор RET и Src, предназначенный для ингибирования мутаций, обеспечивающих устойчивость к действующим ингибиторам.

База данных болезней

База данных вариантов гена RET в Университете Юты определяет (по состоянию на ноябрь 2014 г.) 166 мутаций, влияющих на MEN2 .

Взаимодействия

Было показано, что протоонкоген RET взаимодействует с:

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки