RUNX2 - RUNX2
Рунт связанных фактор транскрипции 2 (RUNX2) , также известный как ядро-связывающий фактор субъединицы альфа-1 (БФК-альфа-1) представляет собой белок , который у человека кодируется Runx2 гена . RUNX2 - ключевой фактор транскрипции, связанный с дифференцировкой остеобластов .
Также было высказано предположение, что Runx2 играет регулирующую роль пролиферации клеток при входе и выходе из клеточного цикла в остеобластах, а также в эндотелиальных клетках . Runx2 подавляет пролиферацию преостеобластов, влияя на развитие клеточного цикла в фазе G1. В остеобластов, уровни Runx2 является самой высокой в G 1 фазе и является самым низким в S , G 2 и M . Всеобъемлющие механизмы регуляции клеточного цикла, которые может играть Runx2, все еще неизвестны, хотя общепринято, что варьирующаяся активность и уровни Runx2 на протяжении клеточного цикла вносят вклад в вход и выход из клеточного цикла, а также в прогрессию клеточного цикла. Эти функции особенно важны при обсуждении рака костей, особенно развития остеосаркомы , который может быть отнесен на счет контроля аберрантной клеточной пролиферации.
Функция
Дифференциация остеобластов
Этот белок является членом семейства факторов транскрипции RUNX и имеет ДНК-связывающий домен Runt . Это важно для дифференцировки остеобластов и морфогенеза скелета . Он действует как каркас для нуклеиновых кислот и регуляторных факторов, участвующих в экспрессии скелетных генов. Белок может связывать ДНК как мономер, так и, с большей аффинностью, как субъединицу гетеродимерного комплекса. Варианты транскриптов гена, кодирующие различные изоформы белков, являются результатом использования альтернативных промоторов, а также альтернативного сплайсинга .
Клеточная динамика белка Runx2 также важна для правильной дифференцировки остеобластов. Белок Runx2 обнаруживается в преостеобластах, и его экспрессия повышается в незрелых остеобластах и снижается в зрелых остеобластах. Это первый фактор транскрипции, необходимый для определения приверженности остеобластам, за которым следует передача сигналов Sp7 и Wnt . Runx2 отвечает за индукцию дифференцировки мультипотентных мезенхимальных клеток в незрелые остеобласты, а также за активацию экспрессии нескольких ключевых нижестоящих белков, которые поддерживают дифференцировку остеобластов и гены костного матрикса .
Нокаут ДНК-связывающей активности приводит к ингибированию дифференцировки остеобластов. Из-за этого Runx2 часто называют главным регулятором кости.
Регуляция клеточного цикла
Помимо того, что он является главным регулятором дифференцировки остеобластов, Runx2, как было показано, также играет несколько ролей в регуляции клеточного цикла. Частично это связано с тем, что Runx2 взаимодействует со многими генами клеточной пролиферации на уровне транскрипции , такими как c-Myb и C / EBP , а также с p53 /. Эти функции являются критическими для пролиферации и поддержания остеобластов. Это часто контролируется колебаниями уровней Runx2 в течение клеточного цикла из-за регулируемой деградации и транскрипционной активности.
Колеблющиеся уровни Runx2 внутри клетки вносят вклад в динамику клеточного цикла. В линии клеток остеобластов MC3T3-E1 уровни Runx2 являются максимальными во время G1 и минимальными во время G2, S и митоза. Кроме того, колебания Runx2 вносят вклад в антипролиферативную функцию, связанную с G1. Также было высказано предположение, что снижение уровней Runx2 ведет к выходу из клеточного цикла для пролиферирующих и дифференцирующихся остеобластов, и что Runx2 играет роль в обеспечении заключительных стадий остеобластов посредством этого механизма. Текущие исследования показывают, что уровни Runx2 выполняют различные функции.
Кроме того, было показано, что Runx2 взаимодействует с несколькими киназами, которые способствуют облегчению зависимой от клеточного цикла динамики посредством прямого фосфорилирования белка. Кроме того, Runx2 контролирует экспрессию гена в циклин D2 , D3 , а также ингибитор CDK р21 (CIP1) в кроветворных клетках. Было показано, что на молекулярном уровне Runx ассоциирует с партнером cdc2 циклином B1 во время митоза. Состояние фосфорилирования Runx2 также опосредует его ДНК-связывающую активность. ДНК-связывающая активность Runx2 коррелирует с клеточной пролиферацией, что предполагает, что фосфорилирование Runx2 также может быть связано с Runx2-опосредованной клеточной пролиферацией и контролем клеточного цикла. В подтверждение этого было отмечено, что Runx фосфорилируется по Ser451 с помощью киназы cdc2, которая облегчает развитие клеточного цикла посредством регуляции фаз G2 и M.
Патология
Клейдокраниальная дисплазия
Мутации в Runx2 связаны с заболеванием Cleidocranial dysostosis . Одно исследование предполагает, что этот фенотип частично возникает из-за недостаточной дозировки Runx2. Поскольку Runx2 способствует выходу из клеточного цикла, недостаточное количество Runx2 связано с повышенной пролиферацией остеобластов, наблюдаемой у пациентов с клеодокраниальным дизостозом.
Остеосаркома
Варианты Runx2 были связаны с фенотипом остеосаркомы. Текущие исследования показывают, что это частично связано с ролью Runx2 в смягчении клеточного цикла. Runx2 играет роль опухолевого супрессора остеобластов, останавливая развитие клеточного цикла на G 1 . По сравнению с нормальной линией клеток остеобластов MC3T3-E1, колебания Runx2 в клеточных линиях остеосаркомы ROS и SaOS являются аберрантными по сравнению с колебаниями уровней Runx2 в нормальных остеобластах, предполагая, что дерегуляция уровней Runx2 может способствовать аномальной пролиферации клеток из-за их неспособности. чтобы выйти из клеточного цикла. Молекулярно. Было высказано предположение, что ингибирование протеасом с помощью MG132 может стабилизировать уровни белка Runx2 в поздних G 1 и S в клетках MC3T3, но не в клетках остеосаркомы, что, следовательно, приводит к злокачественному фенотипу.
Регулирование и сопутствующие факторы
Благодаря своей роли главного транскрипционного фактора дифференцировки остеобластов, регуляция Runx2 неразрывно связана с другими процессами внутри клетки.
Twist , Msh homeobox 2 (Msx2) и белок цинковых пальцев промиелоктического лейкоза (PLZF) действуют выше Runx2. Osterix (Osx) действует ниже Runx2 и служит маркером нормальной дифференцировки остеобластов. Белок цинкового пальца 521 (ZFP521) и активирующий фактор транскрипции 4 (ATF4) являются кофакторами Runx2.
Кроме того, в пролиферирующих хондроцитах Runx2 ингибируется CyclinD1 / CDK4 как часть клеточного цикла.
Взаимодействия
Было показано, что RUNX2 взаимодействует с:
miR-133 и CyclinD1 / CDK4 напрямую ингибируют Runx2.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Отто Ф., Канегане Х., Мундлос С. (март 2002 г.). «Мутации в гене RUNX2 у пациентов с клеидокраниальной дисплазией». Мутация человека . 19 (3): 209–16. DOI : 10.1002 / humu.10043 . PMID 11857736 . S2CID 2578591 .
- Комори Т. (март 2002 г.). «[Cbfa1 / Runx2, важный фактор транскрипции для регуляции дифференцировки остеобластов]». Нихон Риншо. Японский журнал клинической медицины . 60 Дополнение 3: 91–7. PMID 11979975 .
- Сток М, Отто Ф (июнь 2005 г.). «Контроль экспрессии изоформы RUNX2: роль промоторов и энхансеров». Журнал клеточной биохимии . 95 (3): 506–17. DOI : 10.1002 / jcb.20471 . PMID 15838892 . S2CID 29657025 .
- Блит К., Кэмерон ER, Нил Дж. С. (май 2005 г.). «Гены RUNX: усиление или потеря функции при раке». Обзоры природы. Рак . 5 (5): 376–87. DOI : 10.1038 / nrc1607 . PMID 15864279 . S2CID 335980 .
- Schroeder TM, Jensen ED, Westendorf JJ (сентябрь 2005 г.). «Runx2: главный организатор транскрипции генов в развивающихся и созревающих остеобластах» . Исследование врожденных пороков. Часть C, Эмбрион сегодня . 75 (3): 213–25. DOI : 10.1002 / bdrc.20043 . PMID 16187316 .
- Френкель Б., Хонг А., Банивал С.К., Кутзи Г.А., Олссон С., Халид О., Габет Ю. (август 2010 г.). «Регулирование метаболизма костей взрослых с помощью половых стероидов» . Журнал клеточной физиологии . 224 (2): 305–10. DOI : 10.1002 / jcp.22159 . PMC 5770230 . PMID 20432458 .
внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о кледокраниальной дисплазии
- Белок Runx2 + по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)