Ранитидин - Ranitidine

Ранитидин
Ранитидин.svg
Ранитидин-A-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение / Г ə п ɪ т ɪ д я н /
Торговые наименования Zantac, другие
Другие имена Диметил [(5 - {[(2 - {[1- (метиламино) -2-нитроэтенил] амино} этил) сульфанил] метил} фуран-2-ил) метил] амин, ранитидина гидрохлорид ( JAN JP )
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a601106
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутрь , внутривенно (IV)
Класс препарата Гистамин Н 2 антагонист рецептор , также известный как Н2 блокатор
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 50% ( внутрь )
Связывание с белками 15%
Метаболизм Печень : FMO , включая FMO3 ; другие ферменты
Начало действия 55–65 минут (доза 150 мг)
55–115 минут (доза 75 мг)
Ликвидация Период полураспада 2–3 часа
Экскреция 30–70% почки
Идентификаторы
  • N - (2 - [(5 - [(Диметиламино) метил] фуран-2-ил) метилтио] этил) - N ' -метил-2-нитроэтен-1,1-диамин
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.060.283 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 13 H 22 N 4 O 3 S
Молярная масса 314,40  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • [O-] [N +] (= O) C = C (NC) NCCSCc1ccc (o1) CN (C) C
  • InChI = 1S / C13H22N4O3S / c1-14-13 (9-17 (18) 19) 15-6-7-21-10-12-5-4-11 (20-12) 8-16 (2) 3 / h4-5,9,14-15H, 6-8,10H2,1-3H3 ☒N
  • Ключ: VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N ☒N
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Ранитидин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Zantac , представляет собой лекарство , которое используется для снижения выработки кислоты в желудке . Он обычно используется при лечении язвенной болезни , гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и синдрома Золлингера – Эллисона . Это может быть дано во рту , инъекции в мышцу или инъекции в вену . В сентябре 2019 года вероятный канцероген N- нитрозодиметиламин (NDMA) был обнаружен в продуктах ранитидина от ряда производителей, что привело к отзыву. В апреле 2020 года он был снят с рынка США и приостановлен в Европейском союзе и Австралии из-за этих опасений.

Общие побочные эффекты включают головные боли и боль или жжение при введении путем инъекции. Серьезные побочные эффекты могут включать проблемы с печенью, медленное сердцебиение , пневмонию и возможность маскировки рака желудка . Это также связано с повышенным риском колита Clostridium difficile . Это вообще безопасно во время беременности . Ранитидин является антагонистом рецептора гистамина H 2, который блокирует гистамин , тем самым уменьшая количество кислоты, выделяемой клетками желудка.

Ранитидин был открыт в Англии в 1976 году и начал коммерческое использование в 1981 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Он доступен как универсальный препарат. В 2019 году это было 53-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 13  миллионов рецептов.


Медицинское использование

  • Облегчение изжоги
  • Краткосрочная и поддерживающая терапия язвы желудка и двенадцатиперстной кишки
  • С нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) для снижения риска образования язв Ингибиторы протонной помпы (ИПП) более эффективны для профилактики язв, вызванных НПВП.
  • Патологические гиперсекреторные состояния желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как синдром Золлингера-Эллисона
  • Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ или ГЭРБ)
  • Эрозивный эзофагит
  • Часть комбинированной схемы эрадикации H. pylori для минимизации риска рецидива язвы двенадцатиперстной кишки
  • Рецидивирующая послеоперационная язва
  • Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
  • Для профилактики кислотно-аспирационного пневмонита во время операции его можно вводить до операции. Препарат увеличивает pH желудочного сока , но в целом не влияет на его объем. В метаанализе 2009 года, сравнивающем чистую пользу ИПП и ранитидина для снижения риска аспирации перед анестезией, было обнаружено, что ранитидин более эффективен, чем ИПП, в уменьшении объема желудочного секрета. Ранитидин может оказывать противорвотное действие при предоперационном введении.
  • Профилактика стресс-индуцированных язв у тяжелобольных
  • Используется вместе с дифенгидрамином в качестве вторичного лечения анафилаксии ; после адреналина первого ряда .

Дозирование

Для лечения язвы особенно важна ночная доза, поскольку повышение pH в желудке и двенадцатиперстной кишке способствует заживлению в течение ночи, когда желудок и двенадцатиперстная кишка пусты. И наоборот, для лечения кислотного рефлюкса более эффективны меньшие и более частые дозы.

Изначально ранитидин применялся для лечения кислотного рефлюкса в течение длительного времени, иногда на неопределенный срок. Однако для некоторых эту роль взяли на себя ингибиторы протонной помпы (ИПП). Кроме того, у детей в течение шести недель после начала лечения может развиться довольно быстрая тахифилаксия , что еще больше ограничивает его возможность длительного применения.

Людям с синдромом Золлингера-Эллисона давали очень высокие дозы без какого-либо вреда.

Противопоказания

Ранитидин противопоказан людям с острой порфирией в прошлом, потому что могут существовать связи между приемом ранитидина и острой порфирией.

Побочные эффекты

Об этих побочных эффектах ранитидина сообщалось как о событиях в клинических испытаниях:

Центральная нервная система

Были сделаны редкие сообщения о том, что ранитидин вызывает недомогание , головокружение , сонливость , бессонницу и головокружение . Сообщалось о случаях обратимой спутанности сознания, возбуждения, депрессии и галлюцинаций у тяжелобольных пожилых пациентов . Ранитидин вызывает меньше побочных реакций со стороны центральной нервной системы и лекарственных взаимодействий по сравнению с циметидином .

Сердечно-сосудистые

Сообщалось также о таких аритмиях, как тахикардия , брадикардия , атриовентрикулярная блокада и преждевременные желудочковые сокращения.

Желудочно-кишечный тракт

Все препараты класса блокаторов рецепторов H 2 могут вызывать дефицит витамина B 12 , вторичный по отношению к снижению абсорбции витамина B 12, связанного с пищей . Пожилым пациентам, принимающим антагонисты рецепторов H 2 , с большей вероятностью потребуется добавка B 12, чем тем, кто не принимает такие препараты. Блокаторы H 2 могут также снижать всасывание лекарств (азольных противогрибковых средств, карбоната кальция), которые требуют повышенной кислотности желудка. Кроме того, многочисленные исследования показывают, что использование антагонистов рецепторов H 2, таких как ранитидин, может увеличить риск инфекционной диареи, включая диарею путешественников и сальмонеллез. Исследование 2005 года показало, что, подавляя кислотно-опосредованное расщепление белков, ранитидин может привести к повышенному риску развития пищевой или лекарственной аллергии из-за того, что непереваренные белки затем попадают в желудочно-кишечный тракт, где происходит сенсибилизация. У пациентов, принимающих эти агенты, вырабатывается более высокий уровень иммуноглобулина Е по сравнению с пищей, независимо от того, были ли у них ранее антитела или нет. Даже через несколько месяцев после отмены в исследовании все еще был обнаружен повышенный уровень IgE у 6% пациентов.

Печень

Были отмечены холестатический гепатит , печеночная недостаточность, гепатит и желтуха, которые требуют немедленной отмены препарата. Анализы крови могут выявить повышение ферментов печени или эозинофилию , хотя в редких случаях при тяжелых случаях гепатотоксичности может потребоваться биопсия печени .

Легкие

Ранитидин и другие антагонисты гистаминовых H 2 рецепторов могут повышать риск пневмонии у госпитализированных пациентов. Они также могут повышать риск внебольничной пневмонии у взрослых и детей.

Кровь

Тромбоцитопения - редкий, но известный побочный эффект. Тромбоцитопения, вызванная лекарственными средствами, обычно проявляется через несколько недель или месяцев, но может появиться в течение 12 часов после приема лекарства у сенсибилизированного человека. Обычно количество тромбоцитов падает до 80% от нормы, и тромбоцитопения может быть связана с нейтропенией и анемией .

Кожа

Наблюдалась сыпь, включая редкие случаи многоформной эритемы , а также редкие случаи выпадения волос и васкулита.

Меры предосторожности

Проблемы, связанные с заболеванием

Облегчение симптомов за счет применения ранитидина не исключает наличия злокачественного новообразования желудка. Кроме того, при почечной или печеночной недостаточности ранитидин нужно применять с осторожностью. Его следует избегать у пациентов с порфирией , так как это может спровоцировать приступ.

Беременность

Ранитидин классифицируется как категория беременности B в Соединенных Штатах.

Кормление грудью

Ранитидин проникает в грудное молоко , его пиковые концентрации наблюдаются через 5,5 часов после введения дозы в грудное молоко. Следует соблюдать осторожность при назначении кормящим женщинам.

Дети

У детей использование ингибиторов желудочного сока было связано с повышенным риском развития острого гастроэнтерита и внебольничной пневмонии. Когортный анализ, включавший более 11000 новорожденных, показал связь между приемом блокаторов H 2 и повышенной частотой некротического энтероколита у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ). Кроме того, в когортном анализе 274 новорожденных с ОНМТ сообщалось о шестикратном увеличении смертности, некротического энтероколита и таких инфекций, как сепсис , пневмония, инфекция мочевыводящих путей у пациентов, получавших ранитидин.

Тесты на наркотики

Ранитидин может дать ложноположительный результат при использовании некоторых коммерческих наборов для скрининга на наркотики в моче для тестирования на наркотики, вызывающие злоупотребление.

Примеси, вызывающие рак

В сентябре 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) узнало, что некоторые препараты ранитидина, в том числе некоторые продукты, продаваемые под торговой маркой Zantac, содержат примесь нитрозамина, называемую N- нитрозодиметиламин (NDMA), которая классифицируется как вероятный канцероген для человека, при низкой уровни. Министерство здравоохранения Канады объявило, что проводит оценку NDMA в ранитидине, и потребовало от производителей прекратить распространение продуктов с ранитидином в Канаде до тех пор, пока уровни NDMA в продуктах не будут признаны безопасными. Министерство здравоохранения Канады объявило об отзыве препаратов ранитидина Sandoz Canada, Apotex Inc., Pro Doc Limitée, Sanis Health Inc. и Sivem Pharmaceuticals ULC. Европейское агентство по лекарственным средствам начал Европейский Союз -ные обзор ранитидина лекарств по просьбе Европейской комиссии .

В октябре 2019 года FDA США обнаружило, что сторонняя лаборатория использовала более высокие температуры в своих тестах для обнаружения примесей нитрозаминов. NDMA генерировался дополнительным теплом, но более высокие температуры рекомендуются для использования метода газовой хроматографии-масс-спектрометрии для тестирования на NDMA в блокаторах рецепторов валсартана и ангиотензина II . FDA заявило, что оно рекомендует использовать протокол тестирования жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией высокого разрешения (LC-HRMS) для тестирования образцов ранитидина. Его метод тестирования LC-HRMS не использует повышенные температуры и показал наличие гораздо более низких уровней NDMA в лекарствах с ранитидином, чем было сообщено сторонней лабораторией. Международные регуляторы, использующие аналогичные методы тестирования LC-MS, также показали наличие низких уровней NDMA в образцах ранитидина. FDA предоставило дополнительные рекомендации по использованию другого метода ЖХ-МС, основанного на платформе трехквадрупольного МС.

В сентябре 2019 года Sandoz объявил о «предупредительном прекращении распространения» всех лекарств, содержащих ранитидин, а через несколько дней был отозван капсулы с гидрохлоридом ранитидина в Соединенных Штатах. Итальянское агентство по лекарственным средствам отозвало весь ранитидин, в котором используется активный фармацевтический ингредиент из лабораторий Сарака. Федеральный союз немецких ассоциаций фармацевтов ( Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker ) опубликовал список отозванных продуктов, как и Управление терапевтических товаров в Австралии.

В ноябре 2019 года FDA заявило, что его тесты обнаружили уровни NDMA в ранитидине и низатидине, которые аналогичны тем, которые обычно можно употреблять с обычными продуктами, такими как жареное или копченое мясо. FDA также заявило, что его тесты на моделировании желудочной жидкости и на моделированной модели кишечной жидкости показали, что NDMA не образуется при воздействии кислоты в желудке при нормальной диете. FDA посоветовало компаниям отозвать свой ранитидин, если тестирование показывает, что уровни NDMA превышают допустимую суточную дозу (96 нанограмм в день или 0,32 части на миллион для ранитидина). В то же время он указал, что некоторые уровни NDMA, обнаруженные в лекарствах, все еще превышают допустимые уровни агентства.

В декабре 2019 года FDA обратилось к производителям ранитидина и низатидина с просьбой расширить их тестирование NDMA, включив в него все партии лекарств, прежде чем делать их доступными для потребителей.

В апреле 2020 года новое тестирование и оценка FDA, вызванные информацией из сторонних лабораторий, подтвердили, что уровни NDMA в ранитидине увеличиваются даже при нормальных условиях хранения, и было обнаружено, что NDMA значительно увеличивается в образцах, хранящихся при более высоких температурах, включая те, при которых продукт может подвергаться воздействию при распространении и транспортировке потребителями. Тестирование также показало, что уровень NDMA увеличивается с возрастом приема ранитидина. Эти условия могут поднять уровень NDMA выше допустимого предела суточного потребления.

Некоторые данные указывают на то, что NDMA может образовываться в результате разложения самого ранитидина с увеличением уровней, наблюдаемых в течение срока его хранения. Неясно, может ли NDMA также образовываться из ранитидина внутри организма. Некоторые исследования показывают, что это возможно, а другие - нет. Учитывая неопределенность, Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) рекомендовал предупредительную приостановку применения этих лекарств в ЕС.

В августе 2020 года EMA предоставило держателям регистрационных удостоверений руководство по предотвращению присутствия примесей нитрозаминов и попросило их проверить все химические и биологические лекарства для человека на предмет наличия нитрозаминов и протестировать продукты, подверженные риску. В сентябре 2020 года FDA выпустило руководство по контролю примесей нитрозаминов в лекарствах для людей. План реализации был выпущен в феврале 2021 года.

Список отзывов

В сентябре 2019 года Apotex отозвала все безрецептурные таблетки ранитидина, продаваемые в США в Walmart , Rite Aid и Walgreens . Эти розничные продавцы вместе с CVS убрали с полок Zantac и некоторые дженерики.

8 октября 2019 года Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Соединенного Королевства (Великобритания) выпустило предупреждение о лекарственном средстве для ранитидина, «... чтобы проактивно сообщить об отзыве в больницы, аптеки, пункты раздачи, розничные и оптовые торговцы в Великобритании». Это включало все препараты под торговой маркой Zantac, а также все генерические препараты ранитидина от Teva UK Limited, Rosemont Pharmaceuticals Limited, Omega Pharma Limited и Galpharm International Limited, Perrigo Company plc, Creo Pharma Limited и Tillomed Laboratories Limited, OTC Concepts Ltd, Relonchem Ltd , Noumed Life Sciences Ltd и Medreich Plc., Accord Healthcare, Medley Pharma Limited и Medreich Plc.

15 октября 2019 года Министерство здравоохранения и социальной защиты Соединенного Королевства выпустило уведомление о распределении запасов (SDA / 2019/005) для всех пероральных форм ранитидина.

В октябре 2019 года Санофи отозвала весь Зантак, отпускаемый без рецепта, в США и Канаде, Perrigo отозвал ранитидин во всем мире, Dr. Reddy's отозвал все препараты ранитидина в США, а Novitium Pharma отозвала весь ранитидин гидрохлорид. капсулы в США

В ноябре 2019 года компании Aurobindo Pharma , Amneal Pharmaceuticals , American Health Packaging, Golden State Medical Supply и Precision Dose отозвали несколько партий таблеток, капсул и сиропа ранитидина.

В декабре 2019 года компания Glenmark Pharmaceutical Inc., США, отозвала несколько партий таблеток ранитидина.

В январе 2020 года Appco Pharma LLC и Northwind Pharmaceuticals отозвали несколько партий таблеток и капсул ранитидина.

В феврале 2020 года компания American Health Packaging отозвала несколько партий таблеток ранитидина, произведенных Amneal Pharmaceuticals.

В апреле 2020 года FDA потребовало от производителя отозвать ранитидин с рынка, что означает, что продукты ранитидина не будут доступны для рецептурных или внебиржевых продаж в США.

В апреле 2020 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендовал приостановить действие всех препаратов ранитидина в Европейском союзе из-за наличия низких уровней NDMA. В июне 2020 года производитель ранитидина запросил пересмотр заключения CHMP от апреля 2020 года.

В декабре 2020 года EMA подтвердило свою рекомендацию приостановить действие всех препаратов ранитидина в Европейском союзе.

Юридический

В 2020 году было подано несколько судебных исков против производителей ранитидина, включая Sanofi, GlaxoSmithKline, Pfizer Inc и Boehringer Ingelheim.

Фармакология

Механизм действия

Ранитидин является конкурентным обратимым ингибитором действия гистамина на рецепторы гистамина H 2, обнаруженные в париетальных клетках желудка. Это приводит к снижению секреции желудочного сока и объема желудка, а также к снижению концентрации ионов водорода.

Фармакокинетика.

Пероральное всасывание: 50%.

Связывание с белками: 15%

Метаболизм: N- оксид является основным метаболитом.

Период полувыведения: при нормальной функции почек период полувыведения ранитидина, принятого перорально, составляет 2,5–3,0 часа. При внутривенном введении период полувыведения у пациента с нормальным клиренсом креатинина обычно составляет 2,0–2,5 часа .

Выведение: основной путь выведения - с мочой. Кроме того, около 30% принятой перорально дозы собирается с мочой в виде неабсорбированного лекарственного средства в течение 24 часов.

Пожилые люди

У пожилых людей период полувыведения ранитидина из плазмы увеличивается до 3-4 часов из-за снижения функции почек, вызывающего снижение клиренса .

Дети

В целом, исследования педиатрических пациентов (в возрасте от одного месяца до 16 лет) не показали значительных различий в значениях фармакокинетических параметров по сравнению со здоровыми взрослыми, когда сделана поправка на массу тела.

История

Зантак в таблетках по 300 мг от GlaxoSmithKline (GSK)

Ранитидин был впервые получен в Англии под названием AH19065 Джоном Брэдшоу летом 1977 года в исследовательских лабораториях Ware Аллена и Хэнбериса , входящей в более крупную организацию Glaxo . Его разработка была ответом на первый в своем классе антагонист гистаминовых рецепторов H 2 , циметидин , разработанный сэром Джеймсом Блэком из Smith, Kline and French и запущенный в Великобритании под названием Tagamet в ноябре 1976 года. Обе компании в конечном итоге объединились под названием GlaxoSmithKline (GSK). ), последовавшей за последовательностью слияний и поглощений, начиная с объединения Allen and Hanbury's Ltd и Glaxo с образованием Glaxo Group Research в 1979 году, и в конечном итоге со слияния Glaxo Wellcome и SmithKline Beecham в 2000 году. Ранитидин стал результатом рационального Процесс разработки лекарств с использованием того, что к тому времени было довольно усовершенствованной моделью рецептора гистамина H 2 и количественных соотношений структура-активность .

Компания Glaxo дополнительно усовершенствовала модель, заменив имидазольное кольцо циметидина фурановым кольцом с азотсодержащим заместителем, и тем самым разработал ранитидин. Было обнаружено, что ранитидин имеет значительно улучшенный профиль переносимости (т.е. меньшее количество побочных реакций на лекарства ), более длительное действие и в 10 раз большую активность, чем циметидин. Ранитидин имеет 10% сродства циметидина к CYP450 , поэтому он вызывает меньше побочных эффектов, но другие блокаторы H 2 фамотидин и низатидин не взаимодействуют с CYP450.

Ранитидин был представлен в 1981 году, и к 1987 году он стал самым продаваемым в мире лекарственным средством, отпускаемым по рецепту. Впоследствии его в значительной степени вытеснили препараты класса более эффективных ингибиторов протонной помпы (ИПП), а омепразол стал самым продаваемым лекарством в течение многих лет. . Когда омепразол и ранитидин сравнивали в исследовании 144 человек с тяжелым воспалением и эрозиями или язвами пищевода, 85% из тех, кто лечился омепразолом, излечились в течение восьми недель, по сравнению с 50% из тех, кто получал ранитидин. Кроме того, группа омепразола сообщила о более раннем облегчении симптомов изжоги.

Препараты

Препараты ранитидина включают таблетки для перорального приема (75, 150 и 300 мг), шипучие таблетки и сиропы, а также растворы для инъекций; с дозами конкретных препаратов ранитидина доступны без рецепта (OTC) в различных странах. В Соединенном Королевстве без рецепта можно купить только самую низкую таблетку - 75 мг. В Австралии упаковки, содержащие семь или 14 доз таблетки 150 мг, доступны в супермаркетах, небольшие упаковки таблеток 150 мг и 300 мг - это лекарства из списка 2 аптеки . Для больших доз и размеров упаковки требуется рецепт. В США таблетки по 75 и 150 мг доступны без рецепта. С 2017 года Zantac продается в США компанией Sanofi . В Индии он продается под торговой маркой Rantac OD.

использованная литература

внешние ссылки