Сиролимус - Sirolimus
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Рапамун |
| Другие имена | Рапамицин |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Устный |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 14% (раствор для приема внутрь), ниже при приеме жирной пищи; 18% (таблетка), выше при приеме жирной пищи |
| Связывание с белками | 92% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Ликвидация Период полураспада | 57–63 часов |
| Экскреция | В основном фекальный |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Лиганд PDB | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.107.147 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 51 H 79 N O 13 |
| Молярная масса | 914,187 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| Растворимость в воде | 0,0026 мг / мл (20 ° С) |
| |
| |
| (проверять) | |
Сиролимус , также известный как рапамицин , представляет собой соединение макролида , которое используется для покрытия коронарных стентов , предотвращения отторжения трансплантата органов и лечения редкого заболевания легких, называемого лимфангиолейомиоматозом . Он обладает иммунодепрессивными функциями у людей и особенно полезен для предотвращения отторжения трансплантатов почек . Он подавляет активацию Т-клеток и В-клеток за счет снижения их чувствительности к интерлейкину-2 (ИЛ-2) за счет ингибирования mTOR .
Он продуцируется бактерией Streptomyces hygroscopicus и был впервые выделен в 1972 году Сурендрой Нат Сегал и его коллегами из образцов Streptomyces hygroscopicus, обнаруженных на острове Пасхи . Изначально соединение было названо рапамицин в честь местного названия острова Рапа-Нуи. Сиролимус изначально разрабатывался как противогрибковое средство. Однако от этого использования отказались, когда было обнаружено, что он обладает мощными иммуносупрессивными и антипролиферативными свойствами из-за его способности ингибировать mTOR . Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в сентябре 1999 года и продается под торговым названием Rapamune компанией Pfizer (ранее Wyeth ).
Медицинское использование
Сиролимус будет указан для профилактики от отторжения трансплантата органа и для лечения лимфангиолейомиоматоза (LAM).
Профилактика отторжения трансплантата
Главное преимущество сиролимуса перед ингибиторами кальциневрина - его низкая токсичность для почек. У пациентов с трансплантатами, длительное время получающих ингибиторы кальциневрина, наблюдается тенденция к нарушению функции почек или даже почечной недостаточности ; этого можно избежать, если вместо этого использовать сиролимус. Это особенно полезно для пациентов с трансплантатами почки по поводу гемолитико-уремического синдрома , так как это заболевание может рецидивировать в трансплантированной почке, если используется ингибитор кальциневрина. Однако 7 октября 2008 г. FDA одобрило пересмотр маркировки безопасности сиролимуса, чтобы предупредить о риске снижения функции почек, связанном с его использованием. В 2009 году FDA уведомило медицинских работников о том, что клиническое испытание, проведенное Wyeth, показало повышенную смертность у стабильных пациентов после трансплантации печени после перехода с иммуносупрессивного режима на основе ингибитора кальциневрина на сиролимус.
Сиролимус также можно использовать отдельно или в сочетании с ингибитором кальциневрина (например, такролимусом ) и / или микофенолятмофетилом для обеспечения режимов иммуносупрессии без стероидов. Нарушение заживления ран и тромбоцитопения - возможные побочные эффекты сиролимуса; поэтому некоторые центры трансплантации предпочитают не использовать его сразу после операции по трансплантации, а вместо этого вводят его только через несколько недель или месяцев. Его оптимальная роль в иммуносупрессии еще не определена, и он остается предметом ряда текущих клинических испытаний.
Лимфангиолейомиоматоз
28 мая 2015 года FDA одобрило сиролимус для лечения лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ), редкого прогрессирующего заболевания легких, которое в первую очередь поражает женщин детородного возраста. Это сделало сиролимус первым лекарством, одобренным для лечения этого заболевания. LAM включает инфильтрацию легочной ткани гладкими мышечно- подобными клетками с мутациями гена комплекса туберозного склероза ( TSC2 ). Утрата функции гена TSC2 активирует сигнальный путь mTOR , что приводит к высвобождению лимфангиогенных факторов роста . Сиролимус блокирует этот путь.
Безопасность и эффективность лечения ЛАМ сиролимусом изучались в клинических испытаниях , в которых сравнивали лечение сиролимусом с группой плацебо у 89 пациентов в течение 12 месяцев. Пациенты наблюдались в течение 12 месяцев после окончания лечения. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ЛАМ сиролимусом были язвы во рту и губ, диарея , боль в животе, тошнота, боль в горле, акне, боль в груди, отек ног, инфекции верхних дыхательных путей , головная боль, головокружение, боль в мышцах и повышенный уровень холестерина . У пациентов с трансплантацией почки наблюдались серьезные побочные эффекты, включая гиперчувствительность и отек ( отек ) .
Хотя сиролимус рассматривался для лечения ЛАМ, он получил статус орфанного продукта, потому что ЛАМ является редким заболеванием. Разработка продукта была частично поддержана программой FDA Orphan Products Grants Program, которая предоставляет гранты на клинические исследования безопасности и / или эффективности продуктов для использования при редких заболеваниях или состояниях.
Безопасность лечения ЛАМ сиролимусом у пациентов моложе 18 лет не проверялась.
Покрытие коронарного стента
Антипролиферативный эффект сиролимуса также использовался в сочетании с коронарными стентами для предотвращения рестеноза коронарных артерий после баллонной ангиопластики. Сиролимус состоит из полимерного покрытия, которое обеспечивает контролируемое высвобождение в течение периода заживления после коронарного вмешательства. Несколько крупных клинических исследований продемонстрировали более низкую частоту рестеноза у пациентов, получавших стенты с сиролимусовым покрытием, по сравнению со стентами из чистого металла, что привело к меньшему количеству повторных процедур. Коронарный стент с сиролимусовым покрытием продавался компанией Cordis , подразделением Johnson & Johnson , под торговой маркой Cypher . Однако такой стент также может увеличить риск тромбоза сосудов.
Сосудистые мальформации
Сиролимус используется для лечения пороков развития сосудов. Лечение сиролимусом может уменьшить боль и заполнение сосудистых мальформаций, улучшить уровень коагуляции и замедлить рост аномальных лимфатических сосудов. Сиролимус является относительно новым лекарственным средством для лечения сосудистых мальформаций в последние годы, сиролимус стал новым вариантом лечения как сосудистых опухолей, так и сосудистых мальформаций, как мишень рапамицина (mTOR) у млекопитающих, способная интегрировать сигналы от рапамицина (mTOR). Путь PI3K / AKT для координации правильного роста и пролиферации клеток. Следовательно, сиролимус идеален для лечения «пролиферативных» сосудистых опухолей благодаря контролю нарушений роста тканей, вызванных несоответствующей активацией пути PI3K / AKT / mTOR в качестве антипролиферативного агента.
Сиролимус используется особенно для лечения лимфатических мальформаций.
Противопоказания.
Сиролимус противопоказан лицам с известной гиперчувствительностью к этому препарату.
Побочные эффекты
Наиболее частые побочные реакции (встречаемость ≥30%, что приводит к частоте прекращения лечения 5%), наблюдаемые при применении сиролимуса в клинических исследованиях профилактики отторжения органов у лиц с трансплантацией почек, включают: периферический отек , гиперхолестеринемию , боль в животе, головную боль, тошноту, диарею. , боль, запор, гипертриглицеридемия , гипертензия , повышение креатинина , лихорадка, инфекция мочевыводящих путей , анемия , артралгия и тромбоцитопения .
Наиболее частыми побочными реакциями (встречаемость ≥20%, что приводит к прекращению лечения у 11%), наблюдаемых при применении сиролимуса в клинических исследованиях по лечению лимфангиолейомиоматоза, являются: периферический отек, гиперхолестеринемия, боль в животе, головная боль, тошнота, диарея, боль в груди, стоматит , назофарингит , угри, инфекции верхних дыхательных путей , головокружение и миалгия .
Следующие побочные эффекты наблюдались у 3–20% лиц, принимавших сиролимус для профилактики отторжения органов после трансплантации почки:
| Система | Побочные эффекты |
|---|---|
| Тело в целом | Сепсис , лимфоцеле , опоясывающий герпес инфекции, герпес симплекс инфекции |
| Сердечно-сосудистые | Венозная тромбоэмболия ( тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен ), учащенное сердцебиение |
| Пищеварительный | Стоматит |
| Гематологический / лимфатический | Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура / гемолитико-уремический синдром (ТТП / ГУС), лейкопения |
| Метаболический | Аномальное заживление, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокалиемия , диабет |
| Опорно-двигательного аппарата | Костный некроз |
| Респираторный | Пневмония , носовое кровотечение |
| Кожа | Меланома , плоскоклеточный рак , базальноклеточный рак |
| Урогенитальный | Пиелонефрит , кисты яичников , нарушения менструального цикла ( аменорея и меноррагия ) |
Симптомы, похожие на диабет
Хотя ингибирование сиролимусом mTORC1, по- видимому, опосредует преимущества препарата, он также ингибирует mTORC2 , что приводит к симптомам, подобным диабету. Это включает снижение толерантности к глюкозе и нечувствительность к инсулину. Лечение сиролимусом может дополнительно увеличить риск диабета 2 типа. В исследованиях на мышах этих симптомов можно избежать, используя альтернативные режимы дозирования или аналоги, такие как эверолимус или темсиролимус .
Легочная токсичность
Легочная токсичность - серьезное осложнение, связанное с терапией сиролимусом, особенно в случае трансплантации легких. Механизм интерстициального пневмонита, вызванного сиролимусом и другими макролидными ингибиторами MTOR , неясен и, возможно, не имеет ничего общего с путем mTOR . Интерстициальный пневмонит не зависит от дозы, но чаще встречается у пациентов с основным заболеванием легких.
Пониженная эффективность иммунной системы
Были предупреждения об использовании сиролимуса при трансплантации, где он может увеличить смертность из-за повышенного риска инфекций.
Риск рака
Согласно информации о назначении FDA , сиролимус может увеличить риск заболевания раком кожи от воздействия солнечного света или УФ-излучения, а также риск развития лимфомы . В исследованиях риск рака кожи при приеме сиролимуса был ниже, чем при приеме других иммунодепрессантов, таких как азатиоприн и ингибиторы кальциневрина , и ниже, чем при приеме плацебо .
Нарушение заживления ран
Лица, принимающие сиролимус, подвергаются повышенному риску нарушения или замедленного заживления ран, особенно если их индекс массы тела превышает 30 кг / м 2 (классифицируется как ожирение).
Взаимодействия
Сиролимус метаболизируется ферментом CYP3A4 и является субстратом насоса оттока P-гликопротеина (P-gp) ; следовательно, ингибиторы любого из белков могут повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови , тогда как индукторы CYP3A4 и P-gp могут снижать концентрацию сиролимуса в плазме крови.
Фармакология
Фармакодинамика
В отличие от такролимуса с таким же названием , сиролимус не является ингибитором кальциневрина , но оказывает аналогичное подавляющее действие на иммунную систему. Сиролимус ингибирует IL-2 и другие механизмы передачи сигнала, зависимые от цитокиновых рецепторов, посредством воздействия на mTOR и тем самым блокирует активацию Т- и В-клеток . Циклоспорин и такролимус подавляют секрецию ИЛ-2, ингибируя кальциневрин .
Механизм действия сиролимуса заключается в связывании цитозольного белка FK-связывающего белка 12 (FKBP12) аналогично такролимусу. В отличие от комплекса такролимус-FKBP12, который ингибирует кальциневрин (PP2B), комплекс сиролимус-FKBP12 ингибирует путь mTOR (мишень рапамицина млекопитающих, рапамицин - другое название сиролимуса) путем прямого связывания с комплексом 1 mTOR (mTORC1).
mTOR также называют FRAP (белок, связанный с рапамицином FKBP), RAFT (мишень рапамицина и FKBP), RAPT1 или SEP. Более ранние названия FRAP и RAFT были придуманы, чтобы отразить тот факт, что сиролимус должен сначала связывать FKBP12, и только комплекс FKBP12-сиролимус может связывать mTOR. Однако mTOR в настоящее время является общепринятым названием, поскольку Tor был впервые обнаружен в результате генетических и молекулярных исследований устойчивых к сиролимусу мутантов Saccharomyces cerevisiae, которые идентифицировали FKBP12, Tor1 и Tor2 как мишени для сиролимуса и обеспечили надежную поддержку того, что FKBP12-сиролимус комплекс связывается с Tor1 и Tor2 и ингибирует их.
Фармакокинетика.
Сиролимус метаболизируется ферментом CYP3A4 и является субстратом насоса оттока P-гликопротеина (P-gp) . Он имеет период полувыведения в 57-63 часов.
Абсорбция сиролимуса в кровоток из кишечника широко варьируется между пациентами, при этом некоторые пациенты получают до восьми раз больше экспозиции, чем другие, при той же дозе. Таким образом, уровни лекарства принимаются, чтобы убедиться, что пациенты получают правильную дозу для своего состояния. Это определяется путем взятия пробы крови перед следующей дозой, которая дает минимальный уровень. Однако отмечается хорошая корреляция между минимальными уровнями концентрации и воздействием лекарственного средства, известная как площадь под кривой зависимости концентрации от времени, как для сиролимуса (SRL), так и для такролимуса (TAC) (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82), поэтому только один уровень необходим, чтобы узнать его фармакокинетический (ФК) профиль. PK-профили SRL и TAC не изменяются при одновременном введении. Дозо-скорректированная экспозиция TAC коррелирует с SRL (r2 = 0,8), поэтому пациенты имеют одинаковую биодоступность обоих.
Химия
Сиролимус - это натуральный продукт и макроциклический лактон .
Биосинтез
Биосинтез ядра рапамицина осуществляется с помощью I типа поликетидсинтаза (ПКС) в сочетании с нерибосомальных пептида синтетазы (NRPS). Домены, ответственные за биосинтез линейного поликетида рапамицина, организованы в три мультифермента, RapA, RapB и RapC, которые содержат в общей сложности 14 модулей (рисунок 1). Три мультифермента организованы таким образом, что первые четыре модуля удлинения цепи поликетида находятся в RapA, следующие шесть модулей для непрерывного удлинения находятся в RapB, а последние четыре модуля для завершения биосинтеза линейного поликетида находятся в RapC. Затем линейный поликетид модифицируется NRPS, RapP, который присоединяет L-пипеколат к концевому концу поликетида, а затем циклизует молекулу, давая несвязанный продукт, прерапамицин.
Основной макроцикл , прерапамицин (рис. 2), затем модифицируется (рис. 3) дополнительными пятью ферментами, что приводит к конечному продукту - рапамицину. Во-первых, основной макроцикл модифицируется с помощью RapI, SAM-зависимой O-метилтрансферазы (MTase), которая O-метилирует по C39. Затем карбонил устанавливается в C9 с помощью RapJ, монооксигеназы цитохрома P-450 (P-450). Затем RapM, другая МТаза, O-метилирует по C16. Наконец, RapN, еще один P-450, устанавливает гидроксил на C27, сразу за которым следует O-метилирование с помощью Rap Q, отдельной МТазы, на C27 с образованием рапамицина.
Идентифицированы биосинтетические гены, ответственные за синтез рапамицина. Как и ожидалось, три чрезвычайно большие открытые рамки считывания (ORF), обозначенные как rapA , rapB и rapC, кодируют три чрезвычайно больших и сложных мультифермента: RapA, RapB и RapC соответственно. Ген rapL был создан для кода для + NAD -зависимого лизина cycloamidase, который преобразует L - лизин с L - пипеколиновая кислота (фигура 4) для включения в конце поликетидного. Ген Rapp , который встроен между генами PKS и поступательно в сочетании с RAPC , кодирует дополнительный фермент , А.Н. НССН , ответственные за включение L-пипеколиновой кислоты, обрыв цепи и циклизации prerapamycin. Кроме того, гены rapI , rapJ , rapM , rapN , rapO и rapQ были идентифицированы как кодирующие для адаптации ферменты, которые модифицируют макроциклическое ядро с образованием рапамицина (рис. 3). Наконец, было установлено , что rapG и rapH кодируют ферменты, которые играют положительную регуляторную роль в получении рапамицина посредством контроля экспрессии гена PKS рапамицина. Биосинтез этого 31-членного макроцикла начинается с того, что домен загрузки праймируется стартовой единицей, 4,5-дигидроксоциклогекс-1-енкарбоновой кислотой, которая является производной шикиматного пути . Обратите внимание, что циклогексановое кольцо исходного звена восстанавливается во время переноса в модуль 1. Начальное звено затем модифицируется серией конденсаций Клайзена с малонилом или метилмалонилом субстратами, которые присоединены к ацильному белку-носителю (АСР) и удлиняют поликетид на два атома углерода каждый. После каждой последующей конденсации растущий поликетид дополнительно модифицируется в соответствии с присутствующими ферментативными доменами для его уменьшения и дегидратации , тем самым вводя разнообразие функциональных возможностей, наблюдаемых в рапамицине (рис. 1). После завершения линейного поликетида L-пипеколиновую кислоту, которая синтезируется лизинциклоамидазой из L-лизина, добавляют к концевому концу поликетида с помощью NRPS. Затем NSPS циклизует поликетид, давая прерапамицин, первый продукт, не содержащий ферментов. Макроциклическое ядро затем настраивается серией пост-ПКС ферментов посредством метилирования МТазами и окисления P-450 с образованием рапамицина.
Исследовать
Рак
Антипролиферативные эффекты сиролимуса могут иметь значение при лечении рака. При правильном дозировании сиролимус может усиливать иммунный ответ на нацеливание на опухоль или иным образом способствовать регрессии опухоли в клинических испытаниях. Сиролимус, по-видимому, снижает риск рака у некоторых пациентов, перенесших трансплантацию.
Было показано, что сиролимус ингибирует прогрессирование кожной саркомы Капоши у пациентов с трансплантатами почек. Другие ингибиторы mTOR , такие как темсиролимус (CCI-779) или эверолимус (RAD001), тестируются для использования при таких раковых заболеваниях, как мультиформная глиобластома и лимфома из клеток мантии . Однако эти препараты имеют более высокий уровень нежелательных смертельных исходов у онкологических больных, чем контрольные препараты.
Комбинированная терапия из доксорубицина и сиролимус Было показано , что диск Akt -положительным лимфом в стадии ремиссии у мышей. Передача сигналов Akt способствует выживанию клеток в Akt-положительных лимфомах и предотвращает цитотоксические эффекты химиотерапевтических препаратов, таких как доксорубицин или циклофосфамид . Сиролимус блокирует передачу сигналов Akt, и клетки теряют устойчивость к химиотерапии. Bcl-2 -позитивные лимфомы были полностью резистентны к терапии; Лимфомы, экспрессирующие eIF4E , не чувствительны к сиролимусу.
Комплекс туберозного склероза
Сиролимус также перспективен для лечения туберозного склероза (TSC), врожденного заболевания, при котором пациенты становятся предрасположенными к развитию доброкачественных опухолей в головном мозге, сердце, почках, коже и других органах. После того, как несколько исследований убедительно связали ингибиторы mTOR с ремиссией опухолей TSC, в частности субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом у детей и ангиомиолипом у взрослых, многие американские врачи начали прописывать сиролимус (Wyeth's Rapamune) и эверолимус (Novartis RAD001) пациентам с TSC не по назначению. В Соединенных Штатах проводятся многочисленные клинические испытания с использованием обоих аналогов рапамицина, в которых участвуют как дети, так и взрослые с TSC.
В большинстве исследований до сих пор отмечается, что опухоли часто рецидивируют после прекращения лечения.
Ангиофибромы лица встречаются у 80% пациентов с TSC, и это состояние очень уродливо. Ретроспективный обзор англоязычных медицинских публикаций, в которых рассказывается о местном лечении сиролимусом ангиофибром лица, выявил шестнадцать отдельных исследований с положительными результатами для пациентов после применения препарата. В отчетах участвовали в общей сложности 84 пациента, и улучшение наблюдалось у 94% пациентов, особенно если лечение началось на ранних стадиях заболевания. Лечение сиролимусом применялось в нескольких различных формах (мазь, гель, раствор и крем) в диапазоне концентраций от 0,003 до 1%. Сообщенные побочные эффекты включали один случай периорального дерматита, один случай цефалеи и четыре случая раздражения.
Влияние на долголетие
mTOR , в частности mTORC1, был впервые показан как важный для старения в 2003 году в исследовании на червях; Было показано, что сиролимус ингибирует и замедляет старение у червей, дрожжей и мух, а затем улучшает состояние мышей, моделирующих различные болезни старения. Сиролимус был впервые показан для увеличения продолжительности жизни мышей дикого типа в исследовании, опубликованном исследователями NIH в 2009 году; исследования были воспроизведены на мышах разного генетического происхождения. Исследование, опубликованное в 2020 году, показало, что схемы дозирования рапамицина в позднем возрасте увеличивают продолжительность жизни мышей в зависимости от пола, где ограниченное воздействие рапамицина увеличивает продолжительность жизни самцов, но не самок, что дает доказательства половых различий в ответе на рапамицин. Результаты дополнительно подтверждаются открытием, что генетически модифицированные мыши с нарушенной передачей сигналов mTORC1 живут дольше. Известные побочные эффекты, вызываемые сиролимусом и имеющимися на рынке аналогами в дозах, используемых в схемах трансплантации, особенно повышенный риск инфекции из-за иммуносупрессии, а также дозозависимое нарушение метаболизма, делают маловероятным, что хроническое длительное лечение сиролимусом может стать широко используемым средством против старения.
Рапамицин оказывает комплексное воздействие на иммунную систему - в то время как IL-12 повышается, а IL-10 уменьшается, что свидетельствует об иммуностимулирующем ответе, TNF и IL-6 снижаются, что свидетельствует об иммуносупрессивном ответе. Продолжительность ингибирования и точная степень, в которой ингибируются mTORC1 и mTORC2, играют роль, но еще не до конца понятны.
SARS-CoV-2
Рапамицин был предложен для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2, поскольку его иммуносупрессивные эффекты могут предотвратить или уменьшить цитокиновый шторм, наблюдаемый в очень серьезных случаях COVID-19. Более того, ингибирование пролиферации клеток рапамицином может снизить репликацию вируса .
Атеросклероз
Рапамицин может ускорять деградацию окисленного холестерина ЛПНП в эндотелиальных клетках , тем самым снижая риск атеросклероза. Окисленный холестерин ЛПНП является основным фактором развития атеросклероза.
Волчанка
По состоянию на 2016 год исследования на клетках, животных и людях показали, что активация mTOR как процесс, лежащий в основе системной красной волчанки, и что ингибирование mTOR рапамицином может быть лечением, модифицирующим болезнь. По состоянию на 2016 год рапамицин прошел небольшие клинические испытания на людях с волчанкой.
Лимфатическая мальформация
Лимфатическая мальформация - это поверхностное, глубокое или смешанное разрастание лимфатических сосудов. Лечение ограничивается удалением или уничтожением, однако частота рецидивов высока. García M et al. разработали состав рапамицина для местного применения и провели небольшую серию клинических случаев с участием 11 пациентов с поверхностными лимфатическими мальформациями. Клиническая картина улучшилась у всех 11 пациентов, а симптомы улучшились у 9 из 11. Среднее время наблюдения составило 16,1 месяца, что указывает на то, что местный рапамицин в дозе 0,4–1,0% перспективен для лечения поверхностных лимфатических мальформаций.
Болезнь трансплантат против хозяина
Из-за его иммунодепрессивной активности рапамицин был оценен как средство профилактики или лечения болезни « трансплантат против хозяина» (GVHD), осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток . Хотя в клинических испытаниях были получены противоположные результаты, доклинические исследования показали, что рапамицин может уменьшать РТПХ за счет увеличения пролиферации регуляторных Т-клеток, ингибирования цитотоксических Т-клеток и снижения дифференцировки эффекторных Т-клеток.
Приложения в биологических исследованиях
Рапамицин используется в биологических исследованиях как агент химически индуцированной димеризации . В этой заявке рапамицин добавляется к клеткам, экспрессирующим две слитые конструкции, одна из которых содержит рапамицин-связывающий домен FRB из mTOR, а другая - домен FKBP. Каждый слитый белок также содержит дополнительные домены, которые сближаются, когда рапамицин индуцирует связывание FRB и FKBP. Таким образом, рапамицин можно использовать для контроля и изучения локализации и взаимодействия белков.