Рецептор (биохимия) - Receptor (biochemistry)

Пример мембранных рецепторов .
  1. Лиганды, находящиеся вне клетки
  2. Лиганды соединяются со специфическими рецепторными белками в зависимости от формы активного сайта белка.
  3. Рецептор высвобождает мессенджер, как только лиганд соединяется с рецептором.

В биохимии и фармакологии , рецепторы представляют собой химические структуры, состоящие из белка , которые получают и трансдукцию сигналы , которые могут быть интегрированы в биологические системы. Эти сигналы обычно являются химическими посредниками, которые связываются с рецептором и вызывают некоторую форму клеточного / тканевого ответа, например изменение электрической активности клетки. Действие рецептора можно классифицировать по трем основным направлениям: ретрансляция сигнала, усиление или интеграция. Ретрансляция посылает сигнал вперед, амплификация увеличивает эффект одного лиганда , а интеграция позволяет включить сигнал в другой биохимический путь.

Рецепторные белки можно классифицировать по их расположению. Трансмембранные рецепторы включают лиганд-зависимые ионные каналы , рецепторы , связанные с G-белком , и рецепторы гормонов, связанные с ферментом . Внутриклеточные рецепторы находятся внутри клетки и включают цитоплазматические рецепторы и ядерные рецепторы . Молекула, которая связывается с рецептором, называется лигандом и может быть белком, пептидом (коротким белком) или другой небольшой молекулой , такой как нейромедиатор , гормон , фармацевтический препарат, токсин, ион кальция или части вируса. или микроб. Эндогенно продуцируемое вещество, которое связывается с определенным рецептором, называется его эндогенным лигандом. Например, эндогенным лигандом никотинового рецептора ацетилхолина является ацетилхолин , но он также может активироваться никотином и блокироваться кураре . Рецепторы определенного типа связаны со специфическими клеточными биохимическими путями, соответствующими сигналу. Хотя в большинстве клеток обнаружено множество рецепторов, каждый рецептор связывается только с лигандами определенной структуры. Это аналогично сравнивалось с тем, как замки принимают только ключи определенной формы . Когда лиганд связывается с соответствующим рецептором, он активирует или ингибирует биохимический путь, связанный с рецептором.

Состав

Трансмембранный рецептор: E = внеклеточное пространство; I = внутриклеточное пространство; P = плазматическая мембрана

Структуры рецепторов очень разнообразны и включают, среди прочего, следующие основные категории:

  • Тип 1: ионные каналы, управляемые лигандами (ионотропные рецепторы). Эти рецепторы обычно являются мишенями для быстрых нейромедиаторов, таких как ацетилхолин (никотиновый) и ГАМК ; активация этих рецепторов приводит к изменениям в движении ионов через мембрану. Они имеют гетеромерную структуру, в которой каждая субъединица состоит из внеклеточного лиганд-связывающего домена и трансмембранного домена, который включает четыре трансмембранных альфа-спирали . Полости, связывающие лиганд, расположены на границе раздела между субъединицами.
  • Тип 2: рецепторы, связанные с G-белком (метаботропные рецепторы) - это самое большое семейство рецепторов, включающее рецепторы для нескольких гормонов и медленных передатчиков, например дофамина, метаботропного глутамата. Они состоят из семи трансмембранных альфа-спиралей. Петли, соединяющие альфа-спирали, образуют внеклеточные и внутриклеточные домены. Сайт связывания для более крупных пептидных лигандов обычно расположен во внеклеточном домене, тогда как сайт связывания для более мелких непептидных лигандов часто находится между семью альфа-спиралями и одной внеклеточной петлей. Вышеупомянутые рецепторы связаны с различными внутриклеточными эффекторными системами через G-белки . G-белки представляют собой гетеротримеры, состоящие из 3 субъединиц: α (альфа), β (бета) и γ (гамма). В неактивном состоянии три субъединицы связываются вместе, а α-субъединица связывает GDP. Активация G-белка вызывает конформационное изменение, которое приводит к обмену GDP на GTP. Связывание GTP с α-субъединицей вызывает диссоциацию β- и γ-субъединиц. Кроме того, три субъединицы α, β и γ имеют дополнительные четыре основных класса на основе их первичной последовательности. К ним относятся G s , G i , G q и G 12 .
  • Тип 3: Связанные с киназой и родственные рецепторы (см. « Рецепторная тирозинкиназа » и « Ферментно-связанный рецептор »). Они состоят из внеклеточного домена, содержащего сайт связывания лиганда, и внутриклеточного домена, часто с ферментативной функцией, связанных посредством единственная трансмембранная альфа-спираль. Рецептора инсулина является примером.
  • Тип 4: Ядерные рецепторы. Хотя они называются ядерными рецепторами, они фактически расположены в цитоплазме и мигрируют в ядро после связывания со своими лигандами. Они состоят из C-концевой области связывания лиганда, основного ДНК-связывающего домена (DBD) и N-концевого домена, который содержит область AF1 (функция активации 1). Центральная область имеет два цинковых пальца, которые отвечают за распознавание последовательностей ДНК, специфичных для этого рецептора. N-конец взаимодействует с другими клеточными факторами транскрипции лиганд-независимым образом; и, в зависимости от этих взаимодействий, он может изменять связывание / активность рецептора. Рецепторы стероидов и гормонов щитовидной железы являются примерами таких рецепторов.

Мембранные рецепторы можно выделить из клеточных мембран с помощью сложных процедур экстракции с использованием растворителей , детергентов и / или аффинной очистки .

Структуры и действия рецепторов можно изучать с помощью биофизических методов, таких как рентгеновская кристаллография , ЯМР , круговой дихроизм и интерферометрия с двойной поляризацией . Компьютерное моделирование динамического поведения рецепторов использовалось для понимания механизмов их действия.

Привязка и активация

Связывание лиганда - это равновесный процесс. Лиганды связываются с рецепторами и отделяются от них в соответствии с законом действия масс в следующем уравнении для лиганда L и рецептора R. Скобки вокруг химических соединений обозначают их концентрации.

Одним из показателей того, насколько хорошо молекула соответствует рецептору, является ее аффинность связывания, которая обратно пропорциональна константе диссоциации K d . Хорошая подгонка соответствует высокому сродству и низкому K d . Окончательный биологический ответ (например, каскад вторичного мессенджера , сокращение мышц) достигается только после активации значительного числа рецепторов.

Аффинность - это мера тенденции лиганда связываться со своим рецептором. Эффективность - это мера связанного лиганда для активации его рецептора.

Агонисты против антагонистов

Спектр эффективности рецепторных лигандов.

Не каждый лиганд, который связывается с рецептором, также активирует этот рецептор. Существуют следующие классы лигандов:

  • (Полные) агонисты способны активировать рецептор и вызывать сильный биологический ответ. Природный эндогенный лиганд с наибольшей эффективностью для данного рецептора по определению является полным агонистом (эффективность 100%).
  • Частичные агонисты не активируют рецепторы с максимальной эффективностью, даже при максимальном связывании, вызывая частичные ответы по сравнению с полными агонистами (эффективность от 0 до 100%).
  • Антагонисты связываются с рецепторами, но не активируют их. Это приводит к блокаде рецепторов, ингибируя связывание агонистов и обратных агонистов. Антагонисты рецептора могут быть конкурентными (или обратимыми) и конкурировать с агонистом рецептора, или они могут быть необратимыми антагонистами, которые образуют ковалентные связи (или нековалентные связи с чрезвычайно высоким сродством) с рецептором и полностью блокируют его. Ингибитор протонной помпы омепразол является примером необратимого антагониста. Эффекты необратимого антагонизма можно обратить вспять только путем синтеза новых рецепторов.
  • Обратные агонисты снижают активность рецепторов, подавляя их конститутивную активность (отрицательная эффективность).
  • Аллостерические модуляторы : они не связываются с участком связывания агониста рецептора, а вместо этого связываются со специфическими аллостерическими участками связывания, через которые они модифицируют действие агониста. Например, бензодиазепины (BZD) связываются с сайтом BZD на рецепторе GABA A иусиливаютдействие эндогенного GABA.

Обратите внимание, что идея агонизма и антагонизма рецепторов относится только к взаимодействию между рецепторами и лигандами, а не к их биологическим эффектам.

Учредительная деятельность

Говорят, что рецептор, который способен вызывать биологический ответ в отсутствие связанного лиганда, проявляет «конститутивную активность». Конститутивная активность рецептора может быть заблокирована обратным агонистом . Лекарства от ожирения римонабант и таранабант являются обратными агонистами каннабиноидного рецептора CB1, и, хотя они приводили к значительной потере веса, оба были отменены из-за высокой частоты депрессии и тревоги, которые, как полагают, связаны с ингибированием конститутивной активности каннабиноидный рецептор.

ГАКА рецептор обладает конститутивной активностью и проводит некоторые базальный ток в отсутствии агониста. Это позволяет бета-карболину действовать как обратный агонист и снижать ток ниже базального уровня.

Мутации рецепторов, которые приводят к повышенной конститутивной активности, лежат в основе некоторых наследственных заболеваний, таких как преждевременное половое созревание (из-за мутаций рецепторов лютеинизирующего гормона) и гипертиреоз (из-за мутаций в рецепторах тиреотропного гормона).

Теории взаимодействия лекарственного средства с рецептором

Занятие

Ранние формы рецепторной теории фармакологии утверждали, что действие лекарства прямо пропорционально количеству занятых рецепторов. Кроме того, действие лекарства прекращается по мере диссоциации комплекса лекарство-рецептор.

Ариенс и Стивенсон ввели термины «аффинность» и «эффективность» для описания действия лигандов, связанных с рецепторами.

  • Сродство : способность лекарства объединяться с рецептором с образованием комплекса лекарство-рецептор.
  • Эффективность : способность комплекса лекарство-рецептор инициировать ответ.

Показатель

В отличие от принятой теории оккупации, теория скорости предполагает, что активация рецепторов прямо пропорциональна общему количеству встреч лекарства с его рецепторами в единицу времени. Фармакологическая активность прямо пропорциональна скорости диссоциации и ассоциации, а не количеству занятых рецепторов:

  • Агонист: препарат с быстрой ассоциацией и быстрой диссоциацией.
  • Частичный агонист: препарат с промежуточной ассоциацией и промежуточной диссоциацией.
  • Антагонист: препарат с быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией.

Индуцированная посадка

Когда лекарство приближается к рецептору, рецептор изменяет конформацию своего сайта связывания с образованием комплекса лекарство-рецептор.

Запасные рецепторы

В некоторых рецепторных системах (например, ацетилхолин в нервно-мышечном соединении гладких мышц) агонисты способны вызывать максимальный ответ при очень низких уровнях занятости рецепторов (<1%). Таким образом, у этой системы есть запасные рецепторы или рецепторный резерв. Такое расположение обеспечивает экономию производства и выпуска нейротрансмиттеров.

Рецепторная регуляция

Клетки могут увеличивать ( активировать ) или уменьшать ( подавлять ) количество рецепторов к данному гормону или нейромедиатора, чтобы изменить свою чувствительность к различным молекулам. Это локально действующий механизм обратной связи .

  • Изменение конформации рецептора таким образом, что связывание агониста не активирует рецептор. Это видно на рецепторах ионных каналов.
  • Расцепление эффекторных молекул рецептора наблюдается с рецепторами, связанными с G-белком.
  • Секвестрация рецепторов (интернализация), например, в случае рецепторов гормонов.

Примеры и лиганды

Лиганды рецепторов столь же разнообразны, как и их рецепторы. GPCR (7TM) - это особенно обширное семейство, насчитывающее не менее 810 членов. Существуют также LGIC, по меньшей мере, для дюжины эндогенных лигандов, и еще много рецепторов, возможных через различные композиции субъединиц. Некоторые распространенные примеры лигандов и рецепторов включают:

Ионные каналы и рецепторы, связанные с G-белком

Некоторые примеры ионотропных (LGIC) и метаботропных (в частности, GPCR) рецепторов показаны в таблице ниже. Основными нейротрансмиттерами являются глутамат и ГАМК; другие нейромедиаторы являются нейромодулирующими . Этот список ни в коем случае не является исчерпывающим.

Эндогенный лиганд Рецептор ионного канала (LGIC) Рецептор, связанный с G-белком (GPCR)
Рецепторы Ионный ток Экзогенный лиганд Рецепторы G протеин Экзогенный лиганд
Глутамат iGluR : рецепторы NMDA ,
AMPA и Kainate
Na + , K + , Ca 2+ Кетамин Рецепторы глутамата : mGluRs Gq или Gi / o -
ГАМК ГАМК А
(включая ГАМК А- ро )
Cl - > HCO - 3 Бензодиазепины Рецептор ГАМК В Gi / o Баклофен
Ацетилхолин нАХР Na + , K + , Ca 2+ Никотин МАЧР Gq или Gi Мускарин
Глицин Рецептор глицина (GlyR) Cl - > HCO - 3 Стрихнин - - -
Серотонин 5-HT 3 рецептор Na + , K + Цереулид 5-HT1-2 или 4-7 Gs, Gi / o или Gq -
АТФ Р2Х рецепторы Ca 2+ , Na + , Mg 2+ БзАТП P2Y рецепторы Gs, Gi / o или Gq -
Допамин Нет ионных каналов - - Рецептор допамина GS или Gi / o -

Рецепторы, связанные с ферментом

Связанные с ферментом рецепторы включают рецепторные тирозинкиназы (RTK), серин / треонин-специфическую протеинкиназу, как в костном морфогенетическом протеине, и гуанилатциклазу, как в рецепторе предсердного натрийуретического фактора. Было выделено 20 классов RTK, членами которых являются 58 различных RTK. Некоторые примеры показаны ниже:

Класс RTK / Семейство рецепторов Член Эндогенный лиганд Экзогенный лиганд
я EGFR EGF Гефитиниб
II Рецептор инсулина Инсулин Хетохромин
IV VEGFR VEGF Ленватиниб

Внутриклеточные рецепторы

Рецепторы можно классифицировать по их механизму или по положению в клетке. Ниже показаны 4 примера внутриклеточного LGIC:

Рецептор Лиганд Ионный ток
циклические нуклеотидно-управляемые ионные каналы цГМФ ( зрение ), цАМФ и цГТФ ( обоняние ) Na + , K +
Рецептор IP 3 IP 3 Ca 2+
Внутриклеточные рецепторы АТФ АТФ (закрывает канал) K +
Рецептор рианодина Ca 2+ Ca 2+

Роль в генетических нарушениях

Многие генетические нарушения связаны с наследственными дефектами рецепторных генов. Часто бывает трудно определить, является ли рецептор нефункциональным или гормон вырабатывается на пониженном уровне; это приводит к появлению «псевдогипо-» группы эндокринных нарушений , при которой, по-видимому, наблюдается пониженный гормональный уровень, в то время как на самом деле рецептор недостаточно реагирует на гормон.

В иммунной системе

Основные рецепторы в иммунной системе являются рецепторами распознавания образов (РРСС), платный-подобные рецепторы (TLRs), убийцы активируются и рецепторы убийцу ингибитора (Карс и Kirs), дополняют рецепторы , рецепторы Fc , рецепторы В - клетки и Т - клеточные рецепторы .

Смотрите также

Заметки

Рекомендации

Внешние ссылки