Регуляторные Т-клетки - Regulatory T cell

Эти регуляторные Т - клетки ( Tregs / т я г ɛ ɡ / или Т - рег - клеток), ранее известный как супрессорных Т - клеток , являются субпопуляции Т - клеток , которые модулируют систему иммунной , поддерживать толерантность к собственным антигенам , и предотвратить аутоиммунное заболевание . Treg являются иммунодепрессивными и обычно подавляют или подавляют индукцию и пролиферацию эффекторных Т-клеток . Tregs экспрессируют биомаркеры CD4 , FOXP3 и CD25 и, как полагают, происходят от того же клона, что и наивные клетки CD4 . Поскольку эффекторные Т-клетки также экспрессируют CD4 и CD25, Treg очень трудно эффективно отличить от эффекторных CD4 +, что затрудняет их изучение. Недавние исследования показали, что цитокин TGFβ необходим для дифференциации Treg от наивных клеток CD4 + и важен для поддержания гомеостаза Treg .

Мышиные модели показали, что модуляция Treg может лечить аутоиммунные заболевания и рак, а также облегчать трансплантацию органов и заживление ран . Их последствия для рака сложны. Tregs, как правило, активируются у людей с раком, и, по-видимому, они рекрутируются на место многих опухолей . Исследования как на людях, так и на животных моделях показали, что большое количество Treg в микроокружении опухоли указывает на плохой прогноз , и считается, что Treg подавляют иммунитет опухоли, тем самым препятствуя врожденной способности организма контролировать рост раковых клеток. Недавние исследования в области иммунотерапии изучают, как регулирование Т-клеток может быть использовано при лечении рака.

Населения

Т-регуляторные клетки - это компонент иммунной системы, подавляющий иммунные ответы других клеток. Это важная «самопроверка», встроенная в иммунную систему для предотвращения чрезмерных реакций. Регуляторные Т-клетки бывают разных форм, из которых наиболее хорошо изучены те, которые экспрессируют CD4, CD25 и FOXP3 (CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки). Эти «Tregs» отличаются от хелперных Т-клеток . Другой подгруппой регуляторных Т-клеток являются клетки Treg17 . Регуляторные Т-клетки участвуют в отключении иммунных ответов после того, как они успешно уничтожили вторгшиеся организмы, а также в предотвращении аутоиммунитета.

Регуляторные Т-клетки CD4 + Foxp3 + CD25 (высокий уровень) были названы «естественными» регуляторными Т-клетками, чтобы отличить их от популяций «супрессорных» Т-клеток, которые генерируются in vitro. Дополнительные популяции регуляторных Т-клеток включают Т-клетки, ограниченные Tr1 , Th3, CD8 + CD28- и Qa-1. Вклад этих популяций в самотолерантность и иммунный гомеостаз определен менее четко. Foxp3 можно использовать в качестве хорошего маркера CD4 + CD25 + T-клеток мыши, хотя недавние исследования также показали доказательства экспрессии Foxp3 в CD4 + CD25-T-клетках. У людей Foxp3 также экспрессируется недавно активированными обычными Т-клетками и, таким образом, не идентифицирует специфически человеческие Treg.

Разработка

Все Т-клетки происходят из клеток-предшественников в костном мозге , которые становятся преданными своему происхождению в тимусе . Все Т-клетки начинаются как CD4 - CD8 - TCR - клетки на стадии DN (дважды отрицательной), когда отдельная клетка перестраивает гены своих Т-клеточных рецепторов, чтобы сформировать уникальную функциональную молекулу, которую они, в свою очередь, тестируют против клеток. в коре тимуса для минимального уровня взаимодействия с само- MHC . Если они получают эти сигналы, они пролиферируют и экспрессируют как CD4, так и CD8, становясь дважды положительными клетками. Отбор Treg происходит на радиоустойчивых гематопоэтических клетках, экспрессирующих MHC класса II в продолговатом мозге или тельцах Хассаля в тимусе. На стадии DP (двойной положительный результат) они выбираются путем взаимодействия с клетками в тимусе, начинают транскрипцию Foxp3 и становятся Treg-клетками, хотя они могут не начать экспрессировать Foxp3 до одноположительной стадии, т.е. в каком смысле они являются функциональными Tregs. Tregs не обладают ограниченной экспрессией TCR NKT или γδ Т-клеток; Tregs имеют большее разнообразие TCR, чем эффекторные Т-клетки, склонные к самопептидам.

Процесс отбора Treg определяется аффинностью взаимодействия с самопептидным комплексом MHC. Отбор для того, чтобы стать Treg - это процесс « Златовласки », то есть не слишком высокий, не слишком низкий, но в самый раз; Т-клетка, которая получает очень сильные сигналы, подвергнется апоптотической смерти; клетка, которая получает слабый сигнал, выживет и станет эффекторной клеткой. Если Т-клетка получает промежуточный сигнал, она становится регуляторной клеткой. Из-за стохастического характера процесса активации Т-клеток, все популяции Т-клеток с данным TCR будут иметь смесь T eff и Treg - относительные пропорции, определяемые сродством Т-клетки к собственному пептиду - MHC. Даже в моделях мышей с TCR-трансгенными клетками, отобранными на секретирующей специфический антиген строме, делеция или преобразование не завершаются.

Генерация Foxp3 + Treg в тимусе задерживается на несколько дней по сравнению с T eff- клетками и не достигает взрослых уровней ни в тимусе, ни на периферии примерно до трех недель после родов. Клеткам Treg требуется костимуляция CD28, а экспрессия B7.2 в значительной степени ограничена мозговым веществом, развитие которого, по-видимому, идет параллельно с развитием клеток Foxp3 + . Было высказано предположение, что эти два аспекта связаны, но окончательной связи между процессами пока не было выявлено. TGF-β не требуется для функциональности Treg в тимусе, поскольку Treg-клетки тимуса от TGF-β- нечувствительных мышей TGFβRII-DN являются функциональными.

Тимическая рециркуляция

Было замечено, что некоторые Foxp3 + Treg-клетки рециркулируют обратно в тимус, где они и развиваются. Эти Treg в основном присутствовали в медуле тимуса, который является основным местом дифференцировки Treg-клеток. Присутствие этих клеток в тимусе или добавление в культуру ткани тимуса плода подавляет развитие новых Treg-клеток на 34-60%, но Tconv-клетки не затрагиваются. Это означает, что рециркуляция Treg-клеток в тимус подавляла развитие Treg-клеток только de novo . Молекулярный механизм этого процесса работает благодаря способности Treg адсорбировать ИЛ-2 из микроокружения, тем самым вызывая апоптоз других Т-клеток, которые нуждаются в ИЛ-2 в качестве основного фактора роста. Рециркулирующие T reg клетки в тимусе экспрессируют высокое количество α-цепи высокоаффинного рецептора IL-2 ( CD25 ), кодируемой геном Il2ra , который собирает IL-2 из мозгового вещества тимуса и снижает его концентрацию. Новые генерируемые Foxp3 + Treg-клетки в тимусе не обладают столь высокой экспрессией Il2ra . IL-2 - это цитокин, необходимый для развития Treg-клеток в тимусе. Он важен для пролиферации и выживания Т-клеток, но в случае его дефицита может быть заменен ИЛ-15. Однако развитие Treg-клеток зависит от IL-2. У людей в тимусе обнаружена популяция CD31- отрицательных Treg-клеток. CD31 может быть использован в качестве маркера новых генерируемых Treg-клеток, как и другие Т-лимфоциты. Зрелые и периферические Treg-клетки снизили свою экспрессию. Таким образом, возможно, что этот регуляторный механизм развития Treg-клеток тимуса также функционирует у человека.

Вероятно, существует также положительная регуляция развития Treg-клеток тимуса, вызванная рециркуляцией Treg-клеток в тимус. Была обнаружена популяция CD24 с низким Foxp3 + в тимусе с повышенной экспрессией IL-1R2 ( Il1r2 ) по сравнению с периферическими Treg-клетками. Высокая концентрация IL-1β, вызванная воспалением, снижает de novo развитие Treg-клеток в тимусе. Присутствие рециркулирующих Treg-клеток в тимусе с высокой экспрессией IL1R2 во время воспалительных состояний помогает поглощать IL1β и снижать его концентрацию в микросреде мозгового вещества, таким образом, они способствуют развитию de novo Treg-клеток. Высокая концентрация IL-1β, вызванная воспалением, снижает de novo развитие Treg-клеток в тимусе. Связывание IL-1β с IL1R2 на поверхности Treg-клеток не вызывает никакой передачи сигнала, поскольку отсутствует внутрицеллюлярный ( TIR ) Toll-рецепторный домен Toll-интерлейкина-1, который обычно присутствует в клетках врожденного иммунитета.

Функция

Система Иммунная должна быть в состоянии различать между собой и несамостоятельного. Когда само / несамо-различение не удается, иммунная система разрушает клетки и ткани тела и в результате вызывает аутоиммунные заболевания . Регуляторные Т-клетки активно подавляют активацию иммунной системы и предотвращают патологическую самореактивность, то есть аутоиммунное заболевание. Критическая роль регуляторных Т-клеток в иммунной системе подтверждается тяжелым аутоиммунным синдромом, который возникает в результате генетического дефицита регуляторных Т-клеток ( синдром IPEX - см. Также ниже).

Диаграмма регуляторных Т-клеток, эффекторных Т-клеток и дендритных клеток, показывающая предполагаемые механизмы подавления регуляторными Т-клетками.

Молекулярный механизм, с помощью которого регуляторные Т-клетки проявляют свою супрессорную / регуляторную активность, окончательно не охарактеризован и является предметом интенсивных исследований. Эксперименты in vitro дали неоднозначные результаты относительно необходимости межклеточного контакта с подавляемой клеткой. Ниже представлены некоторые из предложенных механизмов подавления иммунитета:

  • Регуляторные Т-клетки продуцируют ряд ингибирующих цитокинов. К ним относятся бета-трансформирующий фактор роста , интерлейкин 35 и интерлейкин 10 . Также оказывается, что регуляторные Т-клетки могут побуждать другие типы клеток экспрессировать интерлейкин-10.
  • Регуляторные Т-клетки могут продуцировать гранзим В , который, в свою очередь, может индуцировать апоптоз эффекторных клеток. Сообщается, что регуляторные Т-клетки от мышей с дефицитом гранзима В являются менее эффективными супрессорами активации эффекторных Т-клеток.
  • Обратная передача сигналов посредством прямого взаимодействия с дендритными клетками и индукции иммуносупрессивной индоламин-2,3-диоксигеназы .
  • Передача сигналов через эктоферменты CD39 и CD73 с выработкой иммуносупрессивного аденозина .
  • Посредством прямого взаимодействия с дендритными клетками посредством LAG3 и TIGIT . В этом обзоре взаимодействий Treg с дендритными клетками проводится различие между механизмами, описанными для клеток человека и клеток мыши.
  • Другой механизм управления - через контур обратной связи ИЛ-2. Активированные антигеном Т-клетки продуцируют ИЛ-2, который затем воздействует на рецепторы ИЛ-2 на регуляторные Т-клетки, предупреждая их о том, что в этом регионе наблюдается высокая активность Т-клеток, и они вызывают супрессивный ответ против них. Это цикл отрицательной обратной связи, позволяющий избежать чрезмерной реакции. Если присутствует реальная инфекция, другие воспалительные факторы снижают подавление. Нарушение петли приводит к гиперреактивности, регуляция может изменять силу иммунного ответа. Связанное с этим предположение относительно интерлейкина 2 состоит в том, что активированные регуляторные Т-клетки поглощают интерлейкин 2 настолько сильно, что они лишают эффекторные Т-клетки достаточного количества, чтобы избежать апоптоза.
  • Основным механизмом подавления регуляторными Т-клетками является предотвращение костимуляции посредством CD28 на эффекторных Т-клетках под действием молекулы CTLA-4 .

Индуцированные регуляторные Т-клетки

Индуцированные регуляторные T (iTreg) клетки (CD4 + CD25 + Foxp3 + ) являются клетками-супрессорами, участвующими в толерантности. Было показано, что клетки iTreg подавляют пролиферацию Т-клеток и экспериментальные аутоиммунные заболевания. Эти клетки включают клетки Treg17 . Клетки iTreg развиваются из зрелых CD4 + обычных Т-клеток вне тимуса: определяющее различие между естественными регуляторными T (nTreg) -клетками и клетками iTreg. Хотя клетки iTreg и nTreg обладают схожей функцией, недавно было показано, что клетки iTreg являются «важным неизбыточным регуляторным подмножеством, которое дополняет клетки nTreg, частично за счет увеличения разнообразия TCR в рамках регуляторных ответов». Острое истощение пула клеток iTreg на моделях мышей привело к воспалению и потере веса. Вклад клеток nTreg по сравнению с клетками iTreg в поддержании толерантности неизвестен, но оба важны. Эпигенетические различия наблюдались между клетками nTreg и iTreg, причем первые имели более стабильную экспрессию Foxp3 и более широкое деметилирование .

Окружающая среда тонкого кишечника богата витамином А и является местом, где вырабатывается ретиноевая кислота. Ретиноевая кислота и TGF-бета, продуцируемые дендритными клетками в этой области, сигнализируют о продукции регуляторных Т-клеток. Витамин А и TGF-бета способствуют дифференцировке Т-клеток в регуляторные Т-клетки, противоположные клеткам Th17 , даже в присутствии IL-6 . Окружающая среда кишечника может приводить к индуцированию регуляторных Т-клеток с помощью TGF-бета и ретиноевой кислоты, некоторые из которых экспрессируют лектин-подобный рецептор CD161 и специализируются на поддержании целостности барьера за счет ускорения заживления ран. Treg в кишечнике дифференцируются от наивных Т-клеток после введения антигена. Недавно было показано, что регуляторные Т-клетки человека могут быть индуцированы как наивными, так и предварительно коммитированными клетками Th1 и клетками Th17 с использованием миметика TGF-β , полученного из паразитов , секретируемого Heligmosomoides polygyrus и называемого Hp -TGM ( H. polygyrus TGF- β мимик). Hp -TGM может индуцировать регуляторные Т-клетки , экспрессирующие мышиную FOXP3, которые были стабильными в присутствии воспаления in vivo . Hp- TGM-индуцированные FOXP3 + регуляторные Т-клетки человека были стабильны в присутствии воспаления и имели повышенные уровни CD25 , CTLA4 и пониженное метилирование в FOXP3 Treg-специфической деметилированной области по сравнению с TGF-β-индуцированными Treg.

Болезнь

Важным вопросом в области иммунологии является то, как модулируется иммуносупрессивная активность регуляторных Т-клеток в ходе продолжающегося иммунного ответа. Хотя иммуносупрессивная функция регуляторных Т-клеток предотвращает развитие аутоиммунного заболевания, это нежелательно во время иммунных ответов на инфекционные микроорганизмы. Текущие гипотезы предполагают, что при встрече с инфекционными микроорганизмами активность регуляторных Т-клеток может прямо или косвенно подавляться другими клетками для облегчения устранения инфекции. Экспериментальные данные на мышиных моделях предполагают, что некоторые патогены, возможно, эволюционировали, чтобы манипулировать регуляторными Т-клетками для иммуносупрессии хозяина и, таким образом, усиливать свое собственное выживание. Например, сообщалось о повышении активности регуляторных Т-клеток в нескольких инфекционных контекстах, таких как ретровирусные инфекции (наиболее известным из которых является ВИЧ), микобактериальные инфекции (например, туберкулез ) и различные паразитарные инфекции, включая лейшманию и малярию .

Treg играют важную роль во время ВИЧ- инфекции. Они подавляют иммунную систему, тем самым ограничивая клетки-мишени и уменьшая воспаление, но это одновременно нарушает клиренс вируса клеточно-опосредованным иммунным ответом и увеличивает резервуар, переводя CD4 + Т-клетки в состояние покоя, включая инфицированные клетки. Кроме того, Treg могут быть инфицированы ВИЧ, что напрямую увеличивает размер резервуара ВИЧ. Таким образом, Treg исследуются в качестве мишеней для исследований по лечению ВИЧ. Некоторые стратегии истощения Treg были протестированы на приматах , инфицированных SIV , и показали, что они вызывают реактивацию вируса и усиление специфичных для SIV ответов CD8 + Т-клеток.

Регуляторные Т-клетки играют большую роль в патологии висцерального лейшманиоза и в предотвращении чрезмерного воспаления у пациентов, излеченных от висцерального лейшманиоза.

Регуляторные Т-клетки CD4 + часто связаны с солидными опухолями как у людей, так и у мышей. Повышенное количество регуляторных Т-клеток при раке молочной железы, колоректального рака и яичников связано с худшим прогнозом.

CD70 + В-клетки неходжкинской лимфомы индуцируют экспрессию Foxp3 и регулирующую функцию во внутриопухолевых CD4 + CD25- Т-клетках.

Есть некоторые свидетельства того, что Tregs могут быть дисфункциональными и приводить к нейровоспалению при боковом амиотрофическом склерозе из-за более низкой экспрессии Foxp3. Экспансия ex vivo Treg для последующей аутологичной трансплантации в настоящее время изучается после получения многообещающих результатов в ходе клинических испытаний I фазы.

Кроме того, хотя было показано, что регуляторные Т-клетки увеличиваются посредством поликлональной экспансии как системно, так и локально во время здоровой беременности, чтобы защитить плод от материнского иммунного ответа (процесс, называемый материнской иммунной толерантностью), есть доказательства того, что это поликлональное разрастание нарушается при преэклампсии. матери и их потомство. Исследования показывают, что снижение выработки и развития регуляторных Т-клеток во время преэклампсии может ухудшить материнскую иммунную толерантность, что приведет к гиперактивному иммунному ответу, характерному для преэклампсии.

Рак

Набор и поддержание Treg-клеток в микросреде опухоли

Большинство опухолей вызывают у хозяина иммунный ответ, опосредованный опухолевыми антигенами, что позволяет отличить опухоль от других незлокачественных клеток. Это приводит к обнаружению большого количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) в микросреде опухоли. Хотя это не совсем понятно, считается, что эти лимфоциты нацелены на раковые клетки и, следовательно, замедляют или останавливают развитие опухоли. Однако этот процесс сложен, потому что кажется, что Treg преимущественно доставляются в микросреду опухоли. Хотя Treg обычно составляют только около 4% CD4 + Т-клеток, они могут составлять до 20–30% от общей популяции CD4 + вокруг микроокружения опухоли.

Хотя изначально считалось, что высокие уровни TIL важны для определения иммунного ответа против рака, в настоящее время широко признано, что соотношение Treg к Teffectors в микроокружении опухоли является определяющим фактором успеха иммунного ответа против рака. Высокие уровни Treg в микросреде опухоли связаны с плохим прогнозом многих видов рака, таких как рак яичников, груди, почек и поджелудочной железы. Это указывает на то, что Treg подавляют клетки Teffector и препятствуют иммунному ответу организма против рака. Однако при некоторых типах рака верно обратное, и высокие уровни Treg связаны с положительным прогнозом. Эта тенденция наблюдается при раке, таком как колоректальная карцинома и фолликулярная лимфома. Это может быть связано со способностью Treg подавлять общее воспаление, которое, как известно, запускает пролиферацию клеток и метастазирование. Эти противоположные эффекты указывают на то, что роль Treg в развитии рака сильно зависит как от типа, так и от местоположения опухоли.

Хотя до сих пор не совсем понятно, каким образом Treg предпочтительно доставляются в микроокружение опухоли, хемотаксис, вероятно, обусловлен производством хемокинов опухолью. Проникновение Treg в микроокружение опухоли облегчается связыванием хемокинового рецептора CCR4, который экспрессируется на Treg, с его лигандом CCL22, который секретируется многими типами опухолевых клеток. Экспансия Treg в месте опухоли также может объяснить повышенные уровни Treg. Известно, что цитокин TGF-β, который обычно продуцируется опухолевыми клетками, вызывает дифференцировку и экспансию Treg.

Белок-коробочка 3 ( Foxp3 ) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером Treg-клеток. Полиморфизм Foxp3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака желудка, влияя на функцию Treg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β .

В целом, иммуносупрессия микросреды опухоли в значительной степени способствовала неудачным результатам многих видов иммунотерапевтического лечения рака. Истощение Treg на животных моделях показало повышенную эффективность иммунотерапевтического лечения, и поэтому многие иммунотерапевтические методы лечения теперь включают истощение Treg.

Молекулярная характеристика

Как и другие Т-клетки, в тимусе развиваются регуляторные Т-клетки . Последние исследования показывают, что регуляторные Т-клетки определяются экспрессией фактора транскрипции Foxp3 из семейства вилочных головок ( вилка p3). Экспрессия Foxp3 необходима для развития регуляторных Т-клеток и, по-видимому, контролирует генетическую программу, определяющую судьбу этой клетки. Значительное большинство Foxp3-экспрессирующих регуляторных Т - клеток обнаружены в пределах основного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II , ограниченного CD - 4-экспрессирующих (CD4 + ) население и экспрессируют высокие уровни интерлейкина-2 рецептора альфа - цепи (CD25). В дополнение к Foxp3-экспрессирующим CD4 + CD25 + , также, по-видимому, существует небольшая популяция ограниченных MHC класса I CD8 + Foxp3-экспрессирующих регуляторных Т-клеток. Эти экспрессирующие Foxp3 CD8 + Т-клетки, по-видимому, не функционируют у здоровых людей, но индуцируются при аутоиммунных болезненных состояниях стимуляцией Т-клеточного рецептора для подавления ИЛ-17-опосредованных иммунных ответов. В отличие от обычных Т-клеток, регуляторные Т-клетки не продуцируют ИЛ-2 и, следовательно, являются анергическими на исходном уровне.

В исследованиях используется ряд различных методов для идентификации и мониторинга Treg-клеток. Первоначально использовалась высокая экспрессия поверхностных маркеров CD25 и CD4 ( клетки CD4 + CD25 + ). Это проблематично, поскольку CD25 также экспрессируется на нерегулирующих Т-клетках в условиях иммунной активации, например, во время иммунного ответа на патоген. Согласно определению экспрессии CD4 и CD25, регуляторные Т-клетки составляют около 5-10% субпопуляции зрелых CD4 + Т-клеток у мышей и людей, в то время как около 1-2% Treg можно измерить в цельной крови. Дополнительное измерение клеточной экспрессии белка FOXP3 позволило провести более специфический анализ клеток Treg (CD4 + CD25 + Foxp3 + клетки). Однако FOXP3 также временно экспрессируется в активированных эффекторных Т-клетках человека, что затрудняет правильный анализ Treg с использованием CD4, CD25 и FOXP3 в качестве маркеров у людей. Следовательно, комбинация поверхностных маркеров золотого стандарта для определенных Treg в неактивированных CD3 + CD4 + Т-клетках представляет собой высокую экспрессию CD25 в сочетании с отсутствующей или низкой экспрессией поверхностного белка CD127 (IL-7RA). Если жизнеспособные клетки не требуются, то добавление FOXP3 к комбинации CD25 и CD127 обеспечит дополнительную строгость. Было описано несколько дополнительных маркеров, например, высокие уровни CTLA-4 (молекулы, ассоциированные с цитотоксическими Т-лимфоцитами-4) и GITR (рецептор TNF, индуцированный глюкокортикоидами) также экспрессируются на регуляторных Т-клетках, однако функциональное значение этой экспрессии остается быть определенным. Существует большой интерес к идентификации маркеров клеточной поверхности, которые уникально и специфически экспрессируются на всех FOXP3-экспрессирующих регуляторных Т-клетках. Однако на сегодняшний день такая молекула не идентифицирована.

Идентификация Tregs после активации клеток является сложной задачей, поскольку обычные Т-клетки будут экспрессировать CD25, временно экспрессировать FOXP3 и терять экспрессию CD127 при активации. Было показано, что Tregs могут быть обнаружены с использованием маркерного анализа, индуцированного активацией, по экспрессии CD39 в сочетании с совместной экспрессией CD25 и OX40 (CD134), которые определяют антиген-специфические клетки после 24-48-часовой стимуляции антигеном.

Помимо поиска новых белковых маркеров, в литературе был описан другой метод более точного анализа и мониторинга Treg-клеток. Этот метод основан на анализе метилирования ДНК . Только в Treg-клетках, но не в любом другом типе клеток, включая активированные эффекторные Т-клетки, определенная область в пределах гена Foxp3 (TSDR, Treg-специфически-деметилированная область) обнаруживается деметилированной, что позволяет контролировать Treg-клетки с помощью реакции ПЦР. или другие методы анализа на основе ДНК. Взаимодействие между клетками Th17 и регуляторными Т-клетками важно при многих заболеваниях, таких как респираторные заболевания.

Недавние данные свидетельствуют о том, что тучные клетки могут быть важными медиаторами Treg-зависимой периферической толерантности.

Эпитопы

Регуляторные Т-клеточные эпитопы («Трегитопы») были открыты в 2008 году и состоят из линейных последовательностей аминокислот, содержащихся в моноклональных антителах и иммуноглобулинах G (IgG). С момента их открытия данные показали, что трегитопы могут иметь решающее значение для активации естественных регуляторных Т-клеток.

Были выдвинуты гипотезы о возможном применении регуляторных Т-клеточных эпитопов: толеризация трансплантатов, белковые препараты, терапия с переносом крови и диабет I типа, а также снижение иммунного ответа при лечении аллергии .

Генетический дефицит

Генетические мутации в гене, кодирующем Foxp3, были идентифицированы как у людей, так и у мышей на основании наследственного заболевания, вызванного этими мутациями. Это заболевание является наиболее ярким свидетельством того, что регуляторные Т-клетки играют решающую роль в поддержании нормальной функции иммунной системы. Люди с мутациями в Foxp3 страдают от сильного и быстро со смертельным исходом аутоиммунного расстройства , известным как I mmune дизрегуляции, P olyendocrinopathy, Е nteropathy Х -связанный ( IPEX ) синдром.

IPEX синдром характеризуется развитием подавляющего системного аутоиммунитета в первый год жизни, в результате чего часто наблюдается триады водянистой диареи, экзематозный дерматит, и эндокринопатии видел чаще всего , как инсулин-зависимого сахарного диабета . У большинства людей есть другие аутоиммунные явления, включая гемолитическую анемию с положительным результатом по Кумбсу, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунную нейтропению и тубулярную нефропатию. Большинство заболевших мужчин умирают в течение первого года жизни либо от метаболических нарушений, либо от сепсиса. Аналогичное заболевание также наблюдается у спонтанных мутантных по Foxp3 мышей, известных как «scurfy».

использованная литература

внешние ссылки