Ретинобластома - Retinoblastoma

Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Ретинобластома
Rb Retina Scan.jpg
Опухоли Rb, полученные с помощью ретиноскана до и во время химиотерапии
Специальность Нейроонкология

Ретинобластома (Rb) - это редкая форма рака, которая быстро развивается из незрелых клеток сетчатки , светочувствительной ткани глаза. Это наиболее распространенный первичный злокачественный внутриглазный рак у детей, и почти исключительно он встречается у детей раннего возраста.

Хотя большинство детей переживают этот рак, они могут потерять зрение в пораженном глазу (ах) или им придется удалить глаз .

Почти половина детей с ретинобластомой имеют наследственный генетический дефект, связанный с ретинобластомой. В других случаях это вызвано врожденной мутацией в гене 13q14 хромосомы 13 ( белок ретинобластомы ).

Признаки и симптомы

Лейкокория у ребенка с ретинобластомой
Скрещенные глаза у ребенка с ретинобластомой

Ретинобластома широко известна как самый распространенный внутриглазный рак у детей. Шансы на выживание и сохранение глаза полностью зависят от степени тяжести. Ретинобластома встречается крайне редко, так как ежегодно в Соединенных Штатах регистрируется от 200 до 300 случаев. Если посмотреть на ретинобластому во всем мире, то только у 1 из 15 000 детей есть эта злокачественная опухоль, но это число постоянно увеличивается.

Внутриглазные злокачественные новообразования более излечимы, чем экстраокулярные злокачественные новообразования, благодаря ранней диагностике и раннему прогнозу лечения. Если во время обследований младенцев они включают проверку зрения, как при проверке слуха, мы можем обнаружить ее в более раннем возрасте и, следовательно, предотвратить ее распространение. Лейкокория является основным признаком ретинобластомы, когда рак все еще находится внутри глаза, то есть внутри глаза. Когда свет отражается от опасной белой опухоли, красная сетчатка закрывается. Ретинобластома излечима после первых признаков и до шести месяцев, если опухоль внутриглазная. Если вы не посетите офтальмолога с признаками лейкокории в течение разумного периода времени, задержка в диагностике может привести к более тяжелому прогнозу. Из-за задержки с диагностикой это может привести к проптозу, который затем считается экстраокулярным, наиболее тяжелым.

Наиболее частым и очевидным признаком ретинобластомы является аномальный вид сетчатки при просмотре через зрачок, медицинский термин для которой - лейкокория , также известная как амавротический рефлекс кошачьего глаза. Другие признаки и симптомы включают ухудшение зрения, покраснение и раздражение глаз с глаукомой , а также замедление роста или задержку развития. У некоторых детей с ретинобластомой может развиться косоглазие, обычно называемое косоглазым или косоглазым ( косоглазие ). В развивающихся странах ретинобластома проявляется на поздних стадиях заболевания, и увеличение глаз - частая находка.

В зависимости от расположения опухолей они могут быть видны при простом осмотре зрения с помощью офтальмоскопа, чтобы посмотреть через зрачок . Положительный диагноз обычно ставится только при обследовании под наркозом ( EUA ). Отражение белого глаза не всегда является положительным признаком ретинобластомы и может быть вызвано плохим отражением света или другими состояниями, такими как болезнь Коутса .

Наличие фотографического дефекта красных глаз только в одном глазу, а не в другом, может быть признаком ретинобластомы. Более четкий признак - «белый глаз» или «кошачий глаз» (лейкокория).

Причина

Мутация генов в хромосомах может повлиять на рост и развитие клеток в организме. Изменения в RB1 или MYCN могут вызвать ретинобластому.

RB1

У детей с наследственной генетической формой ретинобластомы возникает мутация в гене RB1 на 13 хромосоме . RB1 был первым клонированным геном-супрессором опухоли . Хотя RB1 взаимодействует с более чем 100 клеточными белками, его отрицательный регуляторный эффект на клеточный цикл в основном возникает из-за связывания и инактивации фактора транскрипции E2F , подавляя , таким образом, транскрипцию генов, необходимых для S-фазы .

Дефектный ген RB1 может быть унаследован от любого из родителей; Однако у некоторых детей мутация возникает на ранних стадиях развития плода. Аллель RB1 экспрессируется по аутосомно-доминантному типу с 90% пенетрантностью .

Унаследованные формы ретинобластомы чаще бывают двусторонними. Кроме того, унаследованные одно- или двусторонние ретинобластомы могут быть связаны с пинеобластомой и другими злокачественными супратенториальными примитивными нейроэктодермальными опухолями средней линии (PNET) с плачевным исходом; ретинобластома, сочетающаяся с PNET, известна как трехсторонняя ретинобластома . Недавний метаанализ показал, что выживаемость трехсторонней ретинобластомы значительно увеличилась за последние десятилетия.

Развитие ретинобластомы можно объяснить моделью двух ударов . Согласно модели с двумя ударами, должны быть затронуты оба аллеля, поэтому необходимо два события, чтобы клетка или клетки сетчатки превратились в опухоли. Первое мутационное событие может быть унаследовано ( зародышевое или конституциональное), которое затем будет присутствовать во всех клетках организма. Второй «удар» приводит к потере оставшегося нормального аллеля (гена) и происходит внутри конкретной клетки сетчатки. В спорадической ненаследуемой форме ретинобластомы оба мутационных события происходят в одной клетке сетчатки после оплодотворения (соматические события); спорадическая ретинобластома имеет тенденцию быть односторонней.

Было разработано несколько методов для обнаружения мутаций гена RB1 . Попытки соотнести генные мутации со стадией предъявления не дали убедительных доказательств корреляции.

MYCN

Не все случаи ретинобластомы имеют инактивацию RB1. Сообщается о случаях только одной мутации RB1 или даже двух функциональных аллелей RB1, что указывает на другие онкогенные поражения ретинобластомы. Соматическая амплификация онкогена MYCN является причиной некоторых случаев ненаследственной агрессивной односторонней ретинобластомы с ранним началом. MYCN может действовать как фактор транскрипции и способствует пролиферации, регулируя экспрессию генов клеточного цикла. Хотя на амплификацию MYCN приходилось только 1,4% случаев ретинобластомы, исследователи идентифицировали ее у 18% младенцев, диагностированных в возрасте менее 6 месяцев. Средний возраст на момент постановки диагноза ретинобластомы MYCN составлял 4,5 месяца по сравнению с 24 месяцами для тех, кто имел несемейное одностороннее заболевание с двумя мутациями гена RB1 .

Диагностика

Скрининг на ретинобластому должен быть частью скрининга новорожденных в течение первых 3 месяцев жизни и включать:

  • Красный рефлекс : проверка для нормального красновато-оранжевого отражения от сетчатки глаза с офтальмоскопом или ретиноскопом от примерно 30 см или 1 фута, обычно делаются в тускло освещенной или темной комнате
  • Световой рефлекс роговицы или тест Хиршберга : проверка симметричного отражения луча света в одном и том же месте на каждом глазу, когда свет попадает в каждую роговицу, чтобы помочь определить, пересекаются ли глаза
  • Осмотр глаз : проверка на наличие структурных аномалий

Классификация

Две формы заболевания - это наследственная и ненаследуемая форма (все виды рака считаются генетическими в том смысле, что для их развития требуются мутации генома, но это не означает, что они передаются по наследству или передаются потомству). Около 55% детей с ретинобластомой имеют ненаследственную форму. Если в семье не было истории болезни, болезнь помечается как «спорадическая», но это не обязательно означает, что это ненаследуемая форма. Двусторонние ретинобластомы обычно наследуются, в то время как односторонние ретинобластомы обычно не наследуются.

Примерно в двух третях случаев поражается только один глаз (односторонняя ретинобластома); в другой трети опухоли развиваются на обоих глазах (двусторонняя ретинобластома). Количество и размер опухолей на каждом глазу может быть разным. В некоторых случаях также поражается шишковидная железа или супраселлярная или параселлярная область (или в очень редких случаях другие внутричерепные области средней линии) (трехсторонняя ретинобластома). Положение, размер и количество опухолей учитываются при выборе метода лечения заболевания.

Дифференциальная диагностика

1. Стойкая гиперплазия первичного стекловидного тела - это врожденная аномалия развития глаза, возникшая в результате неспособности регрессии эмбриологической, первичной стекловидного тела и гиалоидной сосудистой сети, в результате чего глаз становится короче, развивается катаракта и может проявляться побеление зрачка.
2. Болезнь Коутса - это типично одностороннее заболевание, характеризующееся аномальным развитием кровеносных сосудов за сетчаткой, приводящим к аномалиям кровеносных сосудов сетчатки и отслоению сетчатки, имитирующим ретинобластому.
3. Токсокароз - это паразитарное заболевание глаз, связанное с контактом с инфицированными щенками, которое вызывает поражение сетчатки, ведущее к отслоению сетчатки.
4. Ретинопатия недоношенных связана с младенцами с низкой массой тела при рождении, которые получают дополнительный кислород в период сразу после рождения, и она включает повреждение ткани сетчатки и может привести к отслоению сетчатки.
Картина МРТ ретинобластомы с поражением зрительного нерва (сагиттально усиленная Т1-взвешенная последовательность)

Если обследование глаза отклоняется от нормы, дальнейшее обследование может включать визуализационные исследования, такие как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвук . КТ и МРТ могут помочь определить структурные аномалии и выявить отложения кальция. Ультразвук может помочь определить высоту и толщину опухоли. Исследование костного мозга или люмбальная пункция также могут быть выполнены для выявления метастазов в кости или головной мозг.

Морфология

Макро и микроскопия ретинобластомы идентичны как для наследственного, так и для спорадического типов. Макроскопически жизнеспособные опухолевые клетки обнаруживаются вблизи кровеносных сосудов, а зоны некроза - в относительно бессосудистых областях. Микроскопически могут присутствовать как недифференцированные, так и дифференцированные элементы. Недифференцированные элементы представляют собой скопления маленьких круглых клеток с гиперхроматическими ядрами; дифференцированные элементы включают Флекснер-Wintersteiner розетки , Гомер Райт розетки и fleurettes от фоторецепторов дифференциации.

Генетическое тестирование

Выявление мутации гена RB1 , которая привела к ретинобластоме у ребенка, может иметь важное значение в клинической помощи больному человеку, а также в уходе за (будущими) братьями, сестрами и потомками. Это может быть семейным.

  1. Ожидается, что у лиц с двусторонним поражением и у 13-15% лиц с односторонним поражением в крови будет обнаружена мутация RB1 . Определив RB1 мутации в отдельных пострадавших, ( в будущем) братья и сестры, дети и другие родственники могут быть проверены на наличие мутации; если они не несут мутации, родственники детей не подвержены риску ретинобластомы, поэтому им не нужно подвергаться травмам и расходам на обследования под наркозом. Для 85% пациентов с односторонним поражением, у которых обнаружено отсутствие в крови мутаций RB1 опухоли глаза , не требуется ни молекулярного тестирования, ни клинического наблюдения за братьями и сестрами.
  2. Если выявляется мутация RB1 у пораженного человека, амниотические клетки беременных с повышенным риском могут быть проверены на семейную мутацию; любой плод, несущий мутацию, может родиться на ранней стадии, что позволяет рано лечить любые опухоли глаза, что приводит к лучшим визуальным результатам.
  3. Для случаев односторонней ретинобластомы, когда опухоль глаза недоступна для тестирования, если мутация RB1 не обнаружена в крови после высокочувствительного молекулярного тестирования (т.е.> 93% чувствительности обнаружения мутации RB1 ), риск мутации RB1 зародышевой линии снижается до меньшего. чем 1%, уровень, при котором пациенту и его будущему потомству рекомендуется только клиническое обследование (а не обследование под наркозом) (Национальная стратегия лечения ретинобластомы, Канадские рекомендации по уходу).

Визуализация

Традиционное ультразвуковое сканирование B может обнаружить кальцификаты в опухоли, в то время как высокочастотное ультразвуковое сканирование B может обеспечить более высокое разрешение, чем традиционное ультразвуковое исследование, и определить близость опухоли к передней части глаза. МРТ может обнаружить признаки высокого риска, такие как инвазия зрительного нерва; хориоидальная инвазия, склеральная инвазия и внутричерепная инвазия. КТ обычно избегают, потому что облучение может стимулировать образование большего количества опухолей глаза у людей с генетической мутацией RB1.

Постановка

Чтобы правильно диагностировать ретинобластому, должны быть инструкции, которым нужно следовать, чтобы правильно классифицировать риск опухоли. Система классификации Риза Эллсворта, разработанная доктором Алджерноном Ризом и доктором Робертом Эллсвортом, повсеместно используется для определения размера, местоположения и мультифокальности опухоли. Первоначально система использовалась для определения наилучшего результата лечения с использованием внешней лучевой терапии, а также для определения вероятности спасения глазного яблока. Из-за того, что химиотерапия не является частью системы классификации Риз Эллсуорт, потребовалась обновленная система классификации, чтобы предвидеть результаты лечения химиотерапией. В настоящее время используется Международная классификация интраокулярной ретинобластомы, созданная Мерфри и соавторами. Согласно Ризу и Эллсуорту, были разные группы, которые обладали различными характеристиками, чтобы отнести спасение земного шара к категории очень неблагоприятных. Чтобы спасти пораженный глаз, диаметр диска должен был быть около 4DD и находиться позади экватора, чтобы иметь более благоприятные условия. Если опухоль имела диаметр диска около десяти и охватывала примерно 50% сетчатки, это считалось неблагоприятным для спасения глазного яблока, что могло привести к энуклеации . По словам Мерфри, разные группы были классифицированы от очень низкого до очень высокого риска, что определялось особенностями данной опухоли. Очень низкий риск означает, что опухоль должна быть меньше 3 мм и не должно быть засева стекловидного тела или субретинальной области. Когда у пациента очень высокий риск, опухоль имеет множество признаков, и ее необходимо лечить с помощью консервативных методов лечения или энуклеации.

Группа Клинические признаки
А

Очень низкий риск

Все опухоли имеют размер 3 мм или меньше, ограничены сетчаткой, расположены на расстоянии не менее 3 мм от фовеолы ​​и 1,5 мм от зрительного нерва. Нет посева стекловидного тела или субретинального
B

Низкий риск

Опухоли сетчатки могут быть любого размера и любого расположения, не относящиеся к Группе А. Посев стекловидного тела или субретинальный слой не допускается. Допускается небольшая манжетка субретинальной жидкости, выступающая не более чем на 5 мм от основания опухоли.
C

Умеренный риск

Глаза только с очаговым посевом стекловидного тела или субретинального слоя и дискретными опухолями сетчатки любого размера и местоположения. Посев стекловидного тела или субретинальный слой может выходить на расстояние не более 3 мм от опухоли. Может присутствовать до одного квадранта субретинальной жидкости.
D

Высокий риск

Глаза с диффузным посевом стекловидного тела или субретинала и / или массивным недискретным эндофитным или экзофитным заболеванием. Отслоение более одного квадранта сетчатки
E

Глаза очень высокого риска

Глаза с одним или несколькими из следующих признаков:

Необратимая неоваскулярная глаукома

Массивное внутриглазное кровоизлияние

Асептический флегмона орбиты

Туберкулез или префтизис

Опухоль переднего отдела стекловидного тела лица

Опухоль, касающаяся хрусталика

Диффузная инфильтрация ретинобластомы

Международная классификация внутриглазной ретинобластомы

Уход

Историческое изображение, показывающее Гордона Айзекса, первого пациента, которого лечили линейным ускорителем ( дистанционная лучевая терапия ) от ретинобластомы в 1957 году. Правый глаз Гордона был удален 11 января 1957 года, поскольку рак распространился. Однако в его левом глазу была только локализованная опухоль, что побудило Генри Каплана попытаться вылечить ее с помощью электронного луча.

Приоритетом лечения ретинобластомы является сохранение жизни ребенка, затем сохранение зрения, а затем минимизация осложнений или побочных эффектов лечения. Точный курс лечения зависит от конкретного случая и определяется офтальмологом по согласованию с детским онкологом. Правильное лечение также зависит от типа мутации, будь то мутация RB1 зародышевой линии, спорадическая мутация RB1 или амплификация MYCN с функциональным RB1. Детям с поражением обоих глаз при постановке диагноза обычно требуется комплексная терапия (химиотерапия, местная терапия).

Различные методы лечения ретинобластомы включают:

  • Энуклеация глаза. Большинство пациентов с односторонним заболеванием имеют развитое внутриглазное заболевание, поэтому обычно проходят энуклеацию, которая приводит к излечению 95%. При двустороннем Rb энуклеация обычно предназначена для глаз, для которых не удалось применить все известные эффективные методы лечения или которые не имеют полноценного зрения.
  • Внешняя лучевая терапия (EBR) - наиболее частым показанием для EBR является глаз у маленького ребенка с двусторонней ретинобластомой, у которого наблюдается активное или рецидивирующее заболевание после завершения химиотерапии и местной терапии. Однако сообщается, что пациенты с наследственными заболеваниями, которые получали терапию EBR, имеют 35% риск повторного рака.
  • Брахитерапия включает установку радиоактивного имплантата (бляшки), обычно на склере, прилегающей к основанию опухоли. Он использовался в качестве основного лечения или чаще у пациентов с небольшими опухолями или у тех, у кого не получилось начального лечения, включая предыдущую терапию EBR.
  • Термотерапия включает в себя воздействие тепла непосредственно на опухоль, обычно в виде инфракрасного излучения. Он также используется при небольших опухолях.
  • Лазерная фотокоагуляция рекомендуется только при небольших опухолях заднего отдела позвоночника. Аргоновый или диодный лазер или ксеноновая дуга используются для коагуляции всего кровоснабжения опухоли.
  • Криотерапия вызывает повреждение эндотелия сосудов с вторичным тромбозом и инфарктом опухолевой ткани за счет ее быстрого замораживания. Его можно использовать в качестве первичной терапии небольших периферических опухолей или небольших рецидивирующих опухолей, ранее леченных другими методами.
  • Системная химиотерапия стала передовым лечением в последнее десятилетие в поисках мер по сохранению здоровья и во избежание побочных эффектов EBR-терапии. Общие показания для химиотерапии внутриглазной ретинобластомы включают большие опухоли, которые нельзя лечить только местными методами лечения у детей с двусторонними опухолями. Он также используется у пациентов с односторонним заболеванием, когда опухоли небольшие, но их невозможно контролировать с помощью только местных методов лечения.
  • Внутриартериальная химиотерапия. Химиотерапевтические препараты вводятся местно с помощью тонкого катетера, продетого через пах, аорту и шею непосредственно в сосуды зрительного нерва.
  • Химиотерапия наночастицами - для уменьшения побочных эффектов системной терапии была разработана субконъюнктивальная (местная) инъекция носителей наночастиц, содержащих химиотерапевтические агенты (карбоплатин), что показало многообещающие результаты в лечении ретинобластомы на моделях животных без побочных эффектов.
  • Химиодукция - это комбинированный подход, использующий химиотерапию для первоначального уменьшения размера опухоли и адъювантное фокальное лечение, такое как транспупиллярная термотерапия, для контроля опухоли.

Прогноз

В развитом мире ретинобластома имеет один из лучших показателей излечения от всех детских онкологических заболеваний (95–98%), при этом более 90% больных доживают до взрослого возраста. В Великобритании ежегодно диагностируется от 40 до 50 новых случаев.

Хороший прогноз зависит от раннего поступления ребенка в медицинское учреждение. Позднее обращение связано с плохим прогнозом.

Люди, пережившие наследственную ретинобластому, имеют более высокий риск развития других видов рака в более позднем возрасте.

Эпидемиология

Ретинобластома представляет собой совокупный показатель заболеваемости ретинобластомой в течение всей жизни: один случай ретинобластомы на от 18000 до 30000 живорождений во всем мире. Более высокая заболеваемость отмечается в развивающихся странах, что объясняется более низким социально-экономическим статусом и наличием последовательностей вируса папилломы человека в ткани ретинобластомы.

Почти у 80% детей ретинобластома диагностируется в возрасте до трех лет, а диагноз у детей старше шести лет встречается крайне редко. В Великобритании двусторонние случаи обычно проявляются в течение 14–16 месяцев, а диагностика односторонних случаев достигает пика между 24 и 30 месяцами.

Заключение

Ретинобластома - очень редкая внутриглазная злокачественная опухоль, которой необходимо уделять больше внимания при изучении профилактики. Независимо от того, является ли ретинобластома односторонней, двусторонней, спорадической или наследственной, существует множество методов лечения, позволяющих искоренить или уменьшить ее тяжесть. Есть несколько групп поддержки для пациентов и семей с ретинобластомой; однако необходима более постоянная поддержка. Эмоциональная поддержка играет ключевую роль в улучшении результатов и качества жизни. Существуют всемирные сети, посвященные тем, кто страдает ретинобластомой; одним из предложений может быть создание реестра ретинобластомы, который обеспечит поддержку пациентов и их семей.

Смотрите также

Рекомендации

Внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы