Белок ретинобластомы - Retinoblastoma protein

RB1
Белок RB1 PDB 1ad6.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы RB1 , pRb, RB, ретинобластома 1, OSRC, PPP1R130, p105-Rb, pp110, белок ретинобластомы, транскрипционный корепрессор 1 RB, p110-RB1
Внешние идентификаторы OMIM : 614041 MGI : 97874 HomoloGene : 272 GeneCard : RB1
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_000321

NM_009029

RefSeq (белок)

NP_000312
NP_000312.2

NP_033055

Расположение (UCSC) Chr 13: 48,3 - 48,6 Мб Chr 14: 73,18 - 73,33 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Белок ретинобластомы (название белка , сокращенно PRB ; название гена сокращенно Rb , РБ или RB1 ) представляет собой супрессор опухоли белка , который является дисфункциональным в нескольких основных видов рака . Одна из функций pRb - предотвращение чрезмерного роста клеток путем ингибирования развития клеточного цикла до тех пор, пока клетка не будет готова к делению. Когда клетка готова к делению, pRb фосфорилируется , инактивируя ее, и клеточный цикл может продолжаться. Он также является рекрутером нескольких ферментов ремоделирования хроматина, таких как метилазы и ацетилазы .

pRb принадлежит к семейству карманных белков , члены которого имеют карман для функционального связывания других белков. Если онкогенный белок, например, продуцируемый клетками, инфицированными вирусом папилломы человека высокого риска , связывает и инактивирует pRb, это может привести к раку. Ген RB мог быть ответственным за эволюцию многоклеточности у нескольких линий жизни, включая животных.

Имя и генетика

У человека белок кодируется геном RB1 , расположенным на хромосоме 13, а именно 13q14.1-q14.2 . Если оба аллеля этого гена мутируют в раннем возрасте, белок инактивируется и приводит к развитию рака ретинобластомы , отсюда и название «pRb». Клетки сетчатки не отслаиваются и не заменяются и подвергаются высоким уровням мутагенного УФ-излучения , и, таким образом, большинство нокаутов pRb происходит в тканях сетчатки (но это также было зарегистрировано при некоторых раковых заболеваниях кожи у пациентов из Новой Зеландии, где количество УФ-излучения значительно выше).

Выявлены две формы ретинобластомы: двусторонняя семейная форма и односторонняя спорадическая форма. У людей, страдающих первым, в шесть раз больше шансов заболеть другими видами рака в более позднем возрасте. Это подчеркнуло тот факт, что мутировавший pRb может быть унаследован, и подтвердил гипотезу двух совпадений . Это означает, что для его функции необходим только один рабочий аллель гена-супрессора опухоли (мутировавший ген является рецессивным ), и поэтому оба должны быть мутированы до появления фенотипа рака. В семейной форме мутировавший аллель наследуется вместе с нормальным аллелем. В этом случае, если клетка выдерживает только одну мутацию в другом гене RB , все pRb в этой клетке будут неэффективны для ингибирования прогрессирования клеточного цикла, позволяя клеткам бесконтрольно делиться и в конечном итоге становиться злокачественными. Более того, поскольку один аллель уже мутирован во всех других соматических клетках, будущая заболеваемость раком у этих людей наблюдается с помощью линейной кинетики. Рабочий аллель не обязательно должен подвергаться мутации как таковой, поскольку в таких опухолях часто наблюдается потеря гетерозиготности (LOH).

Однако в спорадической форме оба аллеля должны выдержать мутацию, прежде чем клетка станет злокачественной. Это объясняет, почему люди, страдающие спорадической ретинобластомой, не подвергаются повышенному риску рака в более позднем возрасте, поскольку оба аллеля функционируют во всех других клетках. Заболеваемость раком в спорадических случаях pRb в будущем наблюдается с полиномиальной кинетикой, а не точно квадратичной, как ожидалось, потому что первая мутация должна возникать с помощью нормальных механизмов, а затем может дублироваться LOH, приводя к предшественнику опухоли .

Ортологи RB1 также были идентифицированы у большинства млекопитающих, для которых доступны полные данные о геноме.

Белки семейства RB / E2F подавляют транскрипцию .

Структура обозначает функцию

pRb - это многофункциональный белок с множеством сайтов связывания и фосфорилирования. Хотя его общая функция рассматривается как связывание и репрессия мишеней E2F , pRb, вероятно, является многофункциональным белком, поскольку он связывается по крайней мере со 100 другими белками.

pRb имеет три основных структурных компонента: карбокси-конец, субъединицу «карман» и амино-конец. В каждом домене существует множество сайтов связывания с белками, а также в общей сложности 15 возможных сайтов фосфорилирования. Как правило, фосфорилирование вызывает блокировку междоменов, которая изменяет конформацию pRb и предотвращает связывание с белками-мишенями. Различные сайты могут фосфорилироваться в разное время, что приводит к множеству возможных конформаций и, вероятно, множеству уровней функций / активности.

Подавление клеточного цикла

pRb ограничивает способность клетки реплицировать ДНК , предотвращая ее переход от фазы G1 ( первая фаза разрыва ) к фазе S ( фаза синтеза ) цикла клеточного деления. pRb связывает и ингибирует димеры, связывающие промотор E2-партнер по димеризации белка (E2F-DP), которые являются факторами транскрипции семейства E2F, которые толкают клетку в S-фазу. Сохраняя E2F-DP инактивированным, RB1 поддерживает клетку в фазе G1, предотвращая прохождение клеточного цикла и действуя как супрессор роста. Комплекс pRb-E2F / DP также привлекает белок гистондеацетилазы (HDAC) к хроматину , снижая транскрипцию факторов, способствующих S-фазе, и дополнительно подавляя синтез ДНК.

pRb снижает уровни белка известных мишеней E2F

pRb обладает способностью обратимо ингибировать репликацию ДНК посредством репрессии транскрипции факторов репликации ДНК. pRb способен связываться с факторами транскрипции в семействе E2F и тем самым ингибировать их функцию. Когда pRb активируется хронически, это приводит к подавлению необходимых факторов репликации ДНК. В течение 72–96 часов после активной индукции pRb в клетках A2-4 уровни целевых белков фактора репликации ДНК - MCM, RPA34, DBF4 , RFCp37 и RFCp140 - снижались. Наряду со сниженными уровнями одновременно происходило ожидаемое ингибирование репликации ДНК в этих клетках. Однако этот процесс обратим. После индуцированного нокаута pRb клетки, обработанные цисплатином , повреждающим ДНК агентом, смогли продолжить пролиферацию без остановки клеточного цикла, что позволяет предположить, что pRb играет важную роль в запуске хронической остановки S-фазы в ответ на генотоксический стресс.

Одним из таких примеров E2F-регулируемых генов подавлена PRB являются циклин Е и циклин A . Оба эти циклина способны связываться с Cdk2 и облегчать переход в S-фазу клеточного цикла. Через репрессии экспрессии циклин Е и циклин А, PRB способен ингибировать / S переход G1 .

Механизмы репрессии E2F

Существует по крайней мере три различных механизма, с помощью которых pRb может репрессировать транскрипцию промоторов, регулируемых E2F . Хотя эти механизмы известны, неясно, какие из них наиболее важны для контроля клеточного цикла.

E2F представляют собой семейство белков, сайты связывания которых часто находятся в промоторных областях генов пролиферации или развития клеточного цикла. Известно, что от E2F1 до E2F5 связаны с белками семейства белков pRb, в то время как E2F6 и E2F7 не зависят от pRb. В целом, E2F делятся на активаторные E2F и репрессорные E2F, хотя их роль более гибкая, чем в некоторых случаях. Активатор E2Fs являются E2F1, E2F2 и E2F3 в то время как репрессор E2Fs являются E2F4 , E2F5 и E2F6. Активатор E2Fs вместе с E2F4 связываются исключительно с pRb. pRb способен связываться с доменом активации активатора E2F, который блокирует их активность, подавляя транскрипцию генов, контролируемых этим E2F-промотором.

Блокировка предстартовой сборки комплекса

В преиниационном комплекс (ПИК) собирает в ступенчато на промоторе генов для инициации транскрипции. В TFIID связывается с ТАТА для того , чтобы начать сборку TFIIA , рекрутинг других факторов транскрипции и компоненты , необходимые в ПОС. Данные показывают, что pRb способен репрессировать транскрипцию как за счет рекрутирования pRb на промотор, так и за счет присутствия мишени в TFIID .

Присутствие pRb может изменить конформацию комплекса TFIIA / IID на менее активную версию со сниженной аффинностью связывания. pRb также может напрямую мешать их ассоциации в качестве белков, предотвращая образование активного комплекса TFIIA / IID.

Модификация структуры хроматина

pRb действует как рекрутер, который позволяет связывать белки, которые изменяют структуру хроматина, на промоторах, регулируемых E2F. Доступ к этим E2F-регулируемым промоторам транскрипционными факторами блокируется образованием нуклеосом и их дальнейшей упаковкой в ​​хроматин. Образование нуклеосом регулируется посттрансляционными модификациями гистоновых хвостов. Ацетилирование приводит к нарушению структуры нуклеосом. Белки, называемые гистонацетилтрансферазами (HAT), отвечают за ацетилирование гистонов и, таким образом, способствуют ассоциации факторов транскрипции на промоторах ДНК. Деацетилирование, с другой стороны, приводит к образованию нуклеосом и, таким образом, затрудняет размещение факторов транскрипции на промоторах. Гистоновые деацетилазы (HDAC) являются белками, ответственными за облегчение образования нуклеосом и, следовательно, связаны с белками-репрессорами транскрипции.

pRb взаимодействует с гистоновыми деацетилазами HDAC1 и HDAC3 . pRb связывается с HDAC1 в своем карманном домене в области, которая не зависит от его сайта связывания E2F. Рекрутирование гистоновых деацетилаз pRb приводит к репрессии генов на E2F-регулируемых промоторах из-за образования нуклеосом. Некоторые гены, активируемые во время перехода G1 / S, такие как циклин E, репрессируются HDAC во время фазы от ранней до середины G1. Это указывает на то, что подавление генов прогрессии клеточного цикла с помощью HDAC является критическим для способности pRb арестовывать клетки в G1. В дополнение к этому, показано, что комплекс HDAC-pRb разрушается циклином D / Cdk4, уровни которого повышаются и достигают пика во время поздней фазы G1.

Старение, индуцированное pRb

Старение клеток - это состояние, при котором клетки метаболически активны, но больше не могут воспроизводиться. pRb является важным регулятором старения клеток и, поскольку он предотвращает пролиферацию, старение является важным противоопухолевым механизмом. pRb может занимать промоторы, регулируемые E2F, во время старения. Например, pRb был обнаружен на промоторах циклина A и PCNA в стареющих клетках.

Остановка S-фазы

Клетки реагируют на стресс в виде повреждения ДНК, активированных онкогенов или неполноценных условий роста и могут войти в состояние, подобное старению, которое называется «преждевременное старение». Это позволяет клетке предотвращать дальнейшую репликацию в периоды повреждения ДНК или общих неблагоприятных условий. Повреждение ДНК в клетке может вызвать активацию pRb. Роль pRb в подавлении транскрипции генов прогрессии клеточного цикла приводит к остановке S-фазы, которая предотвращает репликацию поврежденной ДНК.

Активация и деактивация

Когда клетке пора перейти в S-фазу, комплексы циклин-зависимых киназ (CDK) и циклины фосфорилируют pRb, позволяя E2F-DP диссоциировать от pRb и становиться активными. Когда E2F свободен, он активирует такие факторы, как циклины (например, циклин E и циклин A), которые проталкивают клетку через клеточный цикл, активируя циклин-зависимые киназы, и молекулу, называемую ядерным антигеном пролиферирующих клеток, или PCNA , которая ускоряет репликацию ДНК и ремонт , помогая прикрепить полимеразу к ДНК.

Инактивация

С 1990-х годов было известно, что pRb инактивируется посредством фосфорилирования. До этого преобладающей моделью было то, что Cyclin D-Cdk 4/6 прогрессивно фосфорилировал его из нефосфорилированного в гиперфосфорилированное состояние (фосфорилирование 14+). Однако недавно было показано, что pRb существует только в трех состояниях: нефосфорилированном, монофосфорилированном и гиперфосфорилированном. У каждого есть уникальная клеточная функция.

До разработки 2D IEF только гиперфосфорилированный pRb отличался от всех других форм, т.е. нефосфорилированный pRb напоминал монофосфорилированный pRb на иммуноблотах. Поскольку pRb находился либо в активном «гипофосфорилированном» состоянии, либо в неактивном «гиперфосфорилированном» состоянии. Однако с помощью 2D IEF теперь известно, что pRb нефосфорилируется в клетках G0 и монофосфорилируется в ранних клетках G1 до гиперфосфорилирования после точки рестрикции в поздних G1.

монофосфорилирование pRb

Когда клетка попадает в G1, циклин D-Cdk4 / 6 фосфорилирует pRb по единственному сайту фосфорилирования. Не происходит прогрессирующего фосфорилирования, потому что, когда клетки HFF подвергались длительной активности циклина D-Cdk4 / 6 (и даже нерегулируемой активности) в раннем G1, обнаруживался только монофосфорилированный pRb. Кроме того, эксперименты с тройным нокаутом, добавлением p16 и добавлением ингибитора Cdk 4/6 подтвердили, что циклин D-Cdk 4/6 является единственным фосфорилятором pRb.

На протяжении всего раннего G1 монофосфорилированный pRb существует в виде 14 различных изоформ (15-й сайт фосфорилирования не консервативен у приматов, на которых проводились эксперименты). Вместе эти изоформы представляют собой «гипофосфорилированное» состояние активного pRb, которое, как считалось, существовало. Каждая изоформа имеет различные предпочтения по ассоциации с разными экзогенно экспрессируемыми E2F.

Недавний отчет показал, что монофосфорилирование контролирует ассоциацию pRb с другими белками и генерирует различные функциональные формы pRb. Все различные монофосфорилированные изоформы pRb ингибируют программу транскрипции E2F и способны блокировать клетки в G1-фазе. Важно, что разные монофосфорилированные формы pRb обладают разными транскрипционными выходами, которые выходят за пределы регуляции E2F.

Гиперфосфорилирование

После того, как клетка проходит точку рестрикции, Cyclin E - Cdk 2 гиперфосфорилирует все монофосфорилированные изоформы. Хотя точный механизм неизвестен, одна из гипотез состоит в том, что связывание с С-концом хвоста открывает субъединицу кармана, обеспечивая доступ ко всем сайтам фосфорилирования. Этот процесс является гистерезисным и необратимым, и считается, что накопление монофосфорилированного pRb вызывает этот процесс. Таким образом, бистабильное переключательное поведение pRb можно смоделировать как точку бифуркации:

Гиперфосфорилирование монофосфорилированного pRb является необратимым событием, которое позволяет перейти в S-фазу.

Контроль функции pRb путем фосфорилирования

Присутствие нефосфорилированного pRb запускает выход из клеточного цикла и поддерживает старение. В конце митоза PP1 дефосфорилирует гиперфосфорилированный pRb непосредственно до его нефосфорилированного состояния. Кроме того, при циклическом дифференцировании клеток миобластов C2C12 (путем помещения в среду для дифференцировки) присутствовал только нефосфорилированный pRb. Кроме того, эти клетки имели заметно сниженную скорость роста и концентрацию факторов репликации ДНК (что свидетельствует об аресте G0).

Эта функция нефосфорилированного pRb приводит к гипотезе об отсутствии контроля клеточного цикла в раковых клетках: нарушение регуляции циклина D - Cdk 4/6 фосфорилирует нефосфорилированный pRb в стареющих клетках до монофосфорилированного pRb, заставляя их проникать в G1. Механизм переключения активации Cyclin E неизвестен, но одна из гипотез состоит в том, что это метаболический сенсор. Монофосфорилированный pRb вызывает усиление метаболизма, поэтому накопление монофосфорилированного pRb в клетках ранее G0 затем вызывает гиперфосфорилирование и митотический вход. Поскольку любой нефосфорилированный pRb немедленно фосфорилируется, клетка не может выйти из клеточного цикла, что приводит к непрерывному делению.

Повреждение ДНК клеток G0 активирует циклин D - Cdk 4/6, что приводит к монофосфорилированию нефосфорилированного pRb. Затем активный монофосфорилированный pRb вызывает специфическую репрессию генов, нацеленных на E2F. Следовательно, считается, что монофосфорилированный pRb играет активную роль в ответе на повреждение ДНК, так что репрессия гена E2F происходит до тех пор, пока повреждение не будет зафиксировано и клетка не сможет пройти точку рестрикции. В качестве примечания следует помнить об открытии того факта, что повреждения вызывают активацию циклина D - Cdk 4/6 даже в клетках G0, когда пациентов лечат как химиотерапией, повреждающей ДНК, так и ингибиторами циклина D - Cdk 4/6.

Активация

Во время перехода M-to-G1, pRb затем постепенно дефосфорилируется PP1 , возвращаясь к своему гипофосфорилированному состоянию, подавляющему рост.

Белки семейства pRb являются компонентами комплекса DREAM, состоящего из DP, E2F4 / 5, RB-подобного (p130 / p107) и MuvB (Lin9: Lin37: Lin52: RbAbP4: Lin54). Комплекс DREAM собирается в Go / G1 и поддерживает состояние покоя, собираясь на промоторах> 800 генов клеточного цикла и опосредуя репрессию транскрипции. Сборка DREAM требует зависимого от DYRK1A (Ser / Thr киназы) фосфорилирования основного компонента MuvB, Lin52 по Serine28. Этот механизм является критическим для рекрутирования p130 / p107 в ядро ​​MuvB и, следовательно, сборки DREAM.

Последствия потери pRb

Последствия потери функции pRb зависят от типа клетки и статуса клеточного цикла, поскольку роль pRb в подавлении опухоли изменяется в зависимости от состояния и текущей идентичности клетки.

В покоящихся стволовых клетках G0 предполагается, что pRb поддерживает арест G0, хотя механизм остается в значительной степени неизвестным. Потеря pRb приводит к выходу из состояния покоя и увеличению количества клеток без потери способности клеток к обновлению. В циклических клетках-предшественниках pRb играет роль в контрольных точках G1, S и G2 и способствует дифференцировке. В дифференцированных клетках, которые составляют большинство клеток в организме и предполагается, что они находятся в необратимом G0, pRb поддерживает как задержку, так и дифференцировку.

Таким образом, потеря pRb вызывает множество различных реакций в разных клетках, которые в конечном итоге все могут привести к фенотипам рака. Что касается инициации рака, потеря pRb может вызвать повторный вход в клеточный цикл как в покоящихся, так и в постмитотических дифференцированных клетках посредством дедифференцировки. При прогрессировании рака потеря pRb снижает дифференцирующий потенциал циклических клеток, увеличивает хромосомную нестабильность, предотвращает индукцию клеточного старения, способствует ангиогенезу и увеличивает метастатический потенциал.

Хотя большинство видов рака зависят от гликолиза для выработки энергии ( эффект Варбурга ), рак из-за потери pRb имеет тенденцию к усилению окислительного фосфорилирования . Повышенное окислительное фосфорилирование может увеличить выносливость , метастазирование и (при наличии достаточного количества кислорода) клеточную энергию для анаболизма .

In vivo до сих пор не совсем ясно, как и какие типы клеток инициирование рака происходит только с потерей pRb, но ясно, что путь pRb изменяется при большом количестве раковых заболеваний человека. [110] У мышей потери pRb достаточно для инициирования опухолей гипофиза и щитовидной железы, и механизмы инициации этой гиперплазии в настоящее время исследуются.

Неканонические роли

Классический взгляд на роль pRb как супрессора опухолей и регулятора клеточного цикла был разработан в результате исследований механизмов взаимодействия с белками-членами семейства E2F. Тем не менее, больше данных, полученных в результате биохимических экспериментов и клинических испытаний, раскрывают другие функции pRb в клетке, не связанные (или косвенно связанные) с подавлением опухоли.

Функциональный гиперфосфорилированный pRb

В пролиферирующих клетках определенные конформации pRb (когда мотив RxL связан с протеинфосфатазой 1 или когда он ацетилирован или метилирован) устойчивы к фосфорилированию CDK и сохраняют другие функции на протяжении всего клеточного цикла, что позволяет предположить, что не все pRb в клетке предназначены для защиты переход G1 / S.

Исследования также продемонстрировали, что гиперфосфорилированный pRb может специфически связывать E2F1 и образовывать стабильные комплексы на протяжении клеточного цикла для выполнения уникальных неизученных функций, что является неожиданным контрастом с классическим представлением о высвобождении pRb факторов E2F при фосфорилировании.

Таким образом, многие новые открытия, касающиеся устойчивости pRb к фосфорилированию CDK, появляются в исследованиях pRb и проливают свет на новые роли pRb за пределами регуляции клеточного цикла.

Стабильность генома

pRb может локализоваться в сайтах разрывов ДНК во время процесса репарации и способствовать негомологичному соединению концов и гомологичной рекомбинации за счет образования комплекса с E2F1. Оказавшись на разрывах, pRb способен рекрутировать регуляторы структуры хроматина, такие как активатор транскрипции ДНК-геликазы BRG1. Было показано, что pRb также может привлекать белковые комплексы, такие как конденсин и когезин, для поддержки структурного поддержания хроматина.

Такие данные предполагают, что в дополнение к своей супрессивной роли опухоли с E2F, pRb также распределяется по всему геному, чтобы помочь в важных процессах поддержания генома, таких как восстановление разрывов ДНК, репликация ДНК, конденсация хромосом и образование гетерохроматина.

Регуляция обмена веществ

pRb также участвует в регуляции метаболизма посредством взаимодействия с компонентами клеточных метаболических путей. Мутации RB1 могут вызывать изменения в метаболизме, включая снижение митохондриального дыхания, снижение активности в цепи переноса электронов и изменения потока глюкозы и / или глутамина. Было обнаружено, что определенные формы pRb локализуются на внешней мембране митохондрий и напрямую взаимодействуют с Bax, способствуя апоптозу.

Как мишень для наркотиков

pRb реактивация

Хотя частота изменений гена RB является существенной для многих типов рака у человека, включая рак легких, пищевода и печени, изменения в высокоэффективных регуляторных компонентах pRb, таких как CDK4 и CDK6, были основными мишенями для потенциальных терапевтических средств для лечения рака. с нарушением регуляции пути RB. Это привело к недавней разработке и клиническому одобрению FDA трех низкомолекулярных ингибиторов CDK4 / 6 (Palbociclib (IBRANCE, Pfizer Inc., 2015), Ribociclib (KISQUALI, Novartis, 2017) и Abemaciclib (VERZENIO, Eli Lilly, 2017). ) для лечения определенных подтипов рака груди. Однако недавние клинические исследования, обнаружившие ограниченную эффективность, высокую токсичность и приобретенную резистентность этих ингибиторов, предполагают необходимость дальнейшего выяснения механизмов, влияющих на активность CDK4 / 6, а также изучения других потенциальных мишеней нижестоящего пути pRb для реактивации супрессивных функций pRb против опухоли. Лечение рака ингибиторами CDK4 / 6 зависит от присутствия pRb в клетке для терапевтического эффекта, ограничивая их использование только раком, где RB не мутирован, а уровни белка pRb существенно не истощены.

Прямая реактивация pRb у людей не была достигнута. Однако на мышиных моделях новые генетические методы позволили провести эксперименты по реактивации pRb in vivo. Потеря pRb, индуцированная у мышей с онкогенными KRAS-управляемыми опухолями аденокарциномы легких, сводит на нет необходимость усиления сигнала MAPK для прогрессирования до карциномы и способствует потере преданности клонам, а также ускоряет приобретение метастатической компетентности. Реактивация pRb у этих мышей спасает опухоли до менее метастатического состояния, но не останавливает полностью рост опухоли из-за предлагаемого изменения передачи сигналов пути MAPK, который подавляет pRb посредством CDK-зависимого механизма.

Проапоптотические эффекты потери pRb

Помимо попытки повторно активировать опухолевую супрессивную функцию pRb, еще одним отличным подходом к лечению рака с нарушенной регуляцией пути pRb является использование преимуществ определенных клеточных последствий, вызванных потерей pRb. Было показано, что E2F стимулирует экспрессию проапоптотических генов в дополнение к генам перехода G1 / S, однако раковые клетки разработали защитные сигнальные пути, которые защищают себя от гибели из-за дерегуляции активности E2F. Таким образом, разработка ингибиторов этих защитных путей может быть синтетическим летальным методом уничтожения раковых клеток сверхактивным E2F.

Кроме того, было показано, что проапоптотическая активность p53 сдерживается путем pRb, так что опухолевые клетки с дефицитом pRb становятся чувствительными к гибели клеток, опосредованной p53. Это открывает двери для исследования соединений, которые могут активировать активность p53 в этих раковых клетках, индуцировать апоптоз и уменьшать пролиферацию клеток.

Регенерация

Хотя потеря опухолевого супрессора, такого как pRb, приводящая к неконтролируемой пролиферации клеток, пагубна в контексте рака, может быть полезно истощить или подавить супрессивные функции pRb в контексте клеточной регенерации. Сбор пролиферативных способностей клеток, индуцированных до контролируемого «ракового» состояния, может помочь в восстановлении поврежденных тканей и замедлить фенотипы старения. Эта идея еще предстоит тщательно изучить как средство против старения и потенциального повреждения клеток.

Улитка

Белок ретинобластомы участвует в росте и развитии млекопитающих волосковых клеток в улитке , и по- видимому, связано с неспособностью клеток к регенерации. Эмбриональным волосковым клеткам, помимо других важных белков, требуется pRb для выхода из клеточного цикла и прекращения деления, что способствует созреванию слуховой системы. Когда млекопитающие дикого типа достигают зрелого возраста, их волосковые клетки улитки становятся неспособными к размножению. В исследованиях, в которых ген pRb удален в улитке мышей, волосковые клетки продолжают размножаться в раннем взрослом возрасте. Хотя это может показаться положительным сдвигом, мыши с pRb-нокдауном имеют тенденцию к развитию тяжелой потери слуха из-за дегенерации кортиевого органа . По этой причине pRb, по-видимому, является инструментом для завершения развития волосковых клеток млекопитающих и поддержания их жизни. Однако ясно, что без pRb волосковые клетки обладают способностью к пролиферации, поэтому pRb известен как опухолевый супрессор. Временное и точное отключение pRb у взрослых млекопитающих с поврежденными волосковыми клетками может привести к размножению и, следовательно, к успешной регенерации . Было обнаружено, что подавление функции белка ретинобластомы в улитке взрослых крыс вызывает пролиферацию поддерживающих клеток и волосковых клеток . pRb может подавляться путем активации пути sonic hedgehog , который фосфорилирует белки и снижает транскрипцию генов.

Нейроны

Нарушение экспрессии pRb in vitro путем делеции гена или нокдауна короткой интерферирующей РНК pRb вызывает дальнейшее разветвление дендритов. Кроме того, шванновские клетки , которые обеспечивают существенную поддержку выживания нейронов, путешествуют вместе с нейритами , распространяясь дальше, чем обычно. Ингибирование pRb поддерживает непрерывный рост нервных клеток.

Взаимодействия

Известно, что pRb взаимодействует более чем с 300 белками, некоторые из которых перечислены ниже:

Обнаружение

Было разработано несколько методов обнаружения мутаций гена RB1, включая метод, который может обнаруживать большие делеции, которые коррелируют с ретинобластомой на поздней стадии.

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе .

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .