Ретиноевая кислота - Retinoic acid
|
|
|
|
| Имена | |
|---|---|
|
Предпочтительное название IUPAC
(2 E , 4 E , 6 E , 8 E ) -3,7-Диметил-9- (2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил) нона-2,4,6,8-тетраеновая кислота кислота |
|
| Другие имена
витамин А кислота; РА
|
|
| Идентификаторы | |
|
3D модель ( JSmol )
|
|
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Характеристики | |
| С 20 Н 28 О 2 | |
| Молярная масса | 300,43512 г / моль |
| Появление | от желтого до светло-оранжевого кристаллического порошка с характерным цветочным запахом |
| Температура плавления | Кристаллы от 180 до 182 ° C (от 356 до 360 ° F; от 453 до 455 K) из этанола |
| почти нерастворимый | |
| Растворимость в жире | растворимый |
| Родственные соединения | |
|
Родственные соединения
|
ретинол ; сетчатка ; бета-каротин |
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). |
|
 проверить ( что есть ?)
  |
|
| Ссылки на инфобоксы | |
Ретиноевой кислоты (использовали упрощена здесь для общероссийского транс -retinoic кислоты) является метаболитом из витамина А , 1 (all - транс - ретинол ) , который опосредует функции витамина А 1 , необходимых для роста и развития. Все- транс -retinoic кислоты требуется в хордовых животных, которая включает в себя все высшие животные от рыб до человека. Во время раннего эмбрионального развития полностью транс- ретиноевая кислота, генерируемая в специфической области эмбриона, помогает определять положение вдоль передней / задней оси эмбриона, выступая в качестве межклеточной сигнальной молекулы, которая направляет развитие задней части эмбриона. Он действует через Hox-гены , которые в конечном итоге контролируют формирование переднего / заднего паттерна на ранних стадиях развития.
All- транс- ретиноевая кислота (ATRA) является основной встречающейся ретиноевой кислотой, в то время как изомеры, подобные 13- цис- и 9- цис- ретиноевой кислоте, также присутствуют в гораздо более низких количествах.
Ключевая роль полностью транс- ретиноевой кислоты в эмбриональном развитии обусловливает высокую тератогенность ретиноидных фармацевтических препаратов, таких как изотретиноин (13- цис- ретиноевая кислота), используемых для лечения рака и угрей . Пероральные мегадозы предварительно сформированного витамина А ( ретинилпальмитат ) и сама полностью транс- ретиноевая кислота также обладают тератогенным потенциалом по тому же механизму.
Механизм биологического действия
All- транс- ретиноевая кислота действует путем связывания с рецептором ретиноевой кислоты (RAR), который связан с ДНК как гетеродимер с ретиноидным X-рецептором (RXR) в областях, называемых элементами ответа ретиноевой кислоты (RARE). Связывание общероссийского транс - кислоты лиганда -retinoic к RAR изменяет конформацию RAR, который влияет на связывание других белков , которые либо вызывают или репрессируют транскрипции из соседнего гена ( в том числе генов Нох и нескольких других генов - мишеней). RAR опосредуют транскрипцию различных наборов генов, контролирующих дифференцировку различных типов клеток, поэтому регулируемые гены-мишени зависят от клеток-мишеней. В некоторых клетках одним из генов-мишеней является ген самого рецептора ретиноевой кислоты ( RAR-бета у млекопитающих), который усиливает ответ. Контроль уровня ретиноевой кислоты поддерживается набором белков, которые контролируют синтез и деградацию ретиноевой кислоты.
Молекулярная основа для взаимодействия общероссийского транс -retinoic кислоты и генов Нох был изучен с помощью делеционного анализа в трансгенных мышей , несущих конструкций из GFP репортерных генов . Такие исследования идентифицировали функциональные RARE во фланкирующих последовательностях некоторых из большинства 3 'Hox-генов (включая Hoxa1, Hoxb1, Hoxb4, Hoxd4), предполагая прямое взаимодействие между генами и ретиноевой кислотой. Эти типы исследований строго подтверждают нормальную роль ретиноидов в формировании паттерна эмбриогенеза позвоночных посредством Hox генов.
Биосинтез
Полностью -транс- ретиноевую кислоту можно продуцировать в организме с помощью двух последовательных стадий окисления, которые преобразуют полностью- транс- ретинол в ретинальдегид в полностью- транс- ретиноевую кислоту, но после получения она не может быть снова восстановлена до полностью- транс- ретинола. Ферменты , которые генерируют ретиноевые кислоты для регуляции экспрессии генов включают в себя ретиноле дегидрогеназу (Rdh10), метаболизирующий ретинол к ретинальдегиду, и три вида ретинальдегида дегидрогеназы , т.е. aldh1a1 (RALDH1), Aldh1a2 (RALDH2) и ALDH1A3 (RALDH3) , которые метаболизируют ретинальдегид к ретиноевая кислота. Ферменты, которые метаболизируют избыток транс- ретинола для предотвращения токсичности, включают алкогольдегидрогеназу и цитохром P450 (cyp26).
Функция при отсутствии прекурсоров
Все -транс- ретиноевая кислота отвечает за большую часть активности витамина A 1 , за исключением эффектов зрительного пигмента, которые требуют ретиналя (ретинальдегид), и эффектов клеточного метаболизма, для которых может потребоваться сам ретинол . Кроме того, некоторые биохимические функции, необходимые для фертильности у самцов и самок млекопитающих с дефицитом витамина А, первоначально, по-видимому, требовали для восстановления полностью транс- ретинола, но это связано с необходимостью местного превращения полностью транс- ретинола в полностью транс- ретинол. кислота, при введении полностью транс- ретиноевой кислоты, не достигает некоторых важных тканей, если не вводится в больших количествах. Таким образом, если животным дают только транс- ретиноевую кислоту, но не витамин A 1 (полностью транс- ретинол или сетчатку), они не страдают от задержек роста или повреждающих эпителиальные эффекты из-за недостатка витамина A 1 (включая отсутствие витамина A 1). ксерофтальм - сухость роговицы). Они действительно страдают дегенерацией сетчатки и слепотой из-за дефицита сетчатки.
Кроме того, витамин А 1 -deprived но All - транс - самцов крыс -retinoic кислоты с добавкой обнаруживают гипогонадизм и бесплодие из - за отсутствия локального синтеза кислоты ретиноевой в семенниках; подобное лечение самок крыс вызывает бесплодие из-за резорбции плода, вызванной отсутствием местного синтеза ретиноевой кислоты у эмбриона. Синтез ретиноевой кислоты в семенниках в основном катализируется альдегиддегидрогеназой ALDH1A2 (RALDH2). Подавление этого фермента было предложено в качестве возможного способа изготовления противозачаточных таблеток для мужчин, поскольку ретиноевая кислота необходима для сперматогенеза у людей, так же как и у крыс.
Функция в эмбриональном развитии
Al- транс- ретиноевая кислота (ATRA) представляет собой сигнальную молекулу морфогена , что означает, что она зависит от концентрации; пороки развития могут возникать при избыточной или недостаточной концентрации ATRA. Другие молекулы, которые взаимодействуют с ATRA, - это гены FGF8 , Cdx и Hox, все они участвуют в развитии различных структур внутри эмбриона. Например, ATRA играет важную роль в активации Hox-генов, необходимых для развития заднего мозга . Задний мозг, который позже дифференцируется в ствол мозга , служит главным сигнальным центром, определяющим границу между головой и туловищем. Двусторонний градиент ретиноевой кислоты, высокий в туловище и низкий на стыке с головой и хвостом, подавляет FGF8 в развивающемся стволе, обеспечивая нормальный сомитогенез , зачатие передних конечностей и образование предсердий в сердце. Во время воздействия избыточного ATRA задний мозг увеличивается, препятствуя росту других частей мозга; другие аномалии развития, которые могут возникнуть во время избыточного ATRA, - это отсутствие или слияние сомитов , а также проблемы с аортой и крупными сосудами в сердце. При накоплении этих пороков развития у человека может быть диагностирован синдром ДиДжорджи . Однако, поскольку ATRA участвует в различных процессах развития, аномалии, связанные с потерей ATRA, не ограничиваются только участками, связанными с синдромом ДиДжорджи. Ретиноевая кислота необходима на протяжении всей жизни человека, но наиболее важна во время беременности. Без надлежащей концентрации ATRA могут присутствовать серьезные отклонения от нормы, которые могут даже привести к летальному исходу для растущего плода. Исследования генетической потери функции у эмбрионов мышей и рыбок данио, которые устраняют синтез ATRA или рецепторы ATRA (RAR), выявили аномальное развитие сомитов, зачатков передних конечностей, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаза, базальных ганглиев переднего мозга, почек, энтодермы передней кишки. , так далее.
Сопутствующие фармацевтические препараты
- Третиноин / полностью транс-ретиноевая кислота (торговое название: Retin-A)
- Изотретиноин / 13-цис-ретиноевая кислота (торговое название: аккутан (США), роаккутан)