Рецептор рианодина - Ryanodine receptor
RyR домен | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||
Символ | RyR | ||||||||
Pfam | PF02026 | ||||||||
ИнтерПро | IPR003032 | ||||||||
TCDB | 1.A.3 | ||||||||
OPM суперсемейство | 8 | ||||||||
Белок OPM | 5gl0 | ||||||||
|
Рецепторы рианодина ( сокращенно RyR ) образуют класс внутриклеточных кальциевых каналов в различных формах возбудимых тканей животных, таких как мышцы и нейроны . Существует три основных изоформы рецептора рианодина, которые обнаруживаются в разных тканях и участвуют в разных сигнальных путях, включая высвобождение кальция из внутриклеточных органелл. Изоформа рецептора рианодина RYR2 является основным клеточным медиатором индуцированного кальцием высвобождения кальция (CICR) в клетках животных .
Этимология
Рецепторы рианодина названы в честь растительного алкалоида рианодина, который проявляет к ним высокое сродство.
Изоформы
Существует несколько изоформ рианодиновых рецепторов :
- RyR1 в первую очередь экспрессируется в скелетных мышцах.
- RyR2 в первую очередь экспрессируется в миокарде (сердечной мышце).
- RyR3 экспрессируется более широко, но особенно в головном мозге .
- Позвоночные, не являющиеся млекопитающими, обычно экспрессируют две изоформы RyR, называемые RyR-альфа и RyR-бета.
- Многие беспозвоночные, включая модельные организмы Drosophila melanogaster (плодовая муха) и Caenorhabditis elegans, имеют только одну изоформу. У неметазоа каналы высвобождения кальция с гомологией последовательностей RyR могут быть обнаружены, но они короче, чем у млекопитающих, и могут быть ближе к рецепторам IP3.
|
|
|
Физиология
Рецепторы рианодина опосредуют высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и эндоплазматического ретикулума , что является важным этапом сокращения мышц . В скелетных мышцах активация рианодиновых рецепторов происходит через физическое соединение с дигидропиридиновым рецептором (потенциалозависимым кальциевым каналом L-типа ), тогда как в сердечной мышце основным механизмом активации является индуцированное кальцием высвобождение кальция , которое вызывает отток кальция из саркоплазматической сети.
Было показано, что высвобождение кальция из ряда рианодиновых рецепторов в кластере рианодиновых рецепторов приводит к пространственно-временному ограничению повышения цитозольного кальция, которое можно визуализировать как кальциевую искру . Рецепторы рианодина очень близки к митохондриям, и было показано, что высвобождение кальция из RyR регулирует производство АТФ в клетках сердца и поджелудочной железы.
Рецепторы рианодина подобны рецептору трифосфата инозита (IP 3 ) и стимулируются транспортировать Ca 2+ в цитозоль за счет распознавания Ca 2+ на его цитозольной стороне , тем самым устанавливая механизм положительной обратной связи ; небольшое количество Ca 2+ в цитозоле рядом с рецептором заставляет его высвобождать еще больше Ca 2+ (кальций-индуцированное высвобождение кальция / CICR). Однако, когда концентрация внутриклеточного Ca 2+ повышается, это может запускать закрытие RyR, предотвращая полное истощение SR. Таким образом, это открытие указывает на то, что график вероятности открытия для RyR как функции концентрации Ca 2+ представляет собой колоколообразную кривую. Кроме того, RyR может определять концентрацию Ca 2+ внутри ER / SR и самопроизвольно открываться в процессе, известном как высвобождение кальция, вызванное перегрузкой хранилища (SOICR).
RyR особенно важны в нейронах и мышечных клетках . В клетках сердца и поджелудочной железы другой вторичный мессенджер ( циклическая АДФ-рибоза ) принимает участие в активации рецептора.
Локализованная и ограниченная по времени активность Ca 2+ в цитозоле также называется волной Ca 2+ . Строительство волны осуществляется
- механизм обратной связи рианодинового рецептора
- активация фосфолипазы C посредством GPCR или RTK , что приводит к продукции трифосфата инозитола , который, в свою очередь, активирует рецептор InsP 3 .
Связанные белки
RyR образуют стыковочные платформы для множества белков и низкомолекулярных лигандов. Сердца специфических изоформы рецептора (RyR2) , как известно, образует четвертичный комплекс с просветом calsequestrin , junctin и triadin . Calsequestrin имеет несколько Ca 2+ сайты связывания и связывает Са 2+ ионы с очень низким сродством , так что они могут быть легко освобожден.
Фармакология
-
Антагонисты :
- Рианодин блокирует RyR в полуоткрытом состоянии при наномолярных концентрациях, но полностью закрывает их при микромолярной концентрации.
- Дантролен - клинически используемый антагонист
- Рутений красный
- новокаин , тетракаин и др. (местные анестетики)
-
Активаторы :
- Агонист: 4-хлор-м-крезол и сурамин являются прямыми агонистами, т.е. прямыми активаторами.
- Ксантины, такие как кофеин и пентифиллин, активируют его, усиливая чувствительность к нативному лиганду Са.
- Физиологический агонист: Циклическая АДФ-рибоза может действовать как физиологический агент стробирования. Было высказано предположение, что он может действовать, заставляя FKBP12.6 (12,6 килодальтонного связывающего белка FK506 , в отличие от 12 кДа FKBP12, который связывается с RyR1), который обычно связывает (и блокирует) тетрамер канала RyR2 со средней стехиометрией 3,6, падать. от RyR2 (который является преобладающим RyR в бета-клетках поджелудочной железы, кардиомиоцитах и гладких мышцах).
Множество других молекул могут взаимодействовать с рианодиновым рецептором и регулировать его. Например: димеризованный физический трос Гомера, связывающий инозитолтрифосфатные рецепторы (IP3R) и рианодиновые рецепторы во внутриклеточных хранилищах кальция с метаботропными глутаматными рецепторами группы 1 на клеточной поверхности и адренергическим рецептором Alpha-1D.
Рианодин
Растительный алкалоид рианодин, в честь которого был назван этот рецептор, стал бесценным исследовательским инструментом. Он может блокировать поэтапное высвобождение кальция, но в низких дозах не может блокировать тоническое кумулятивное высвобождение кальция. Связывание рианодина с RyR зависит от использования , то есть каналы должны находиться в активированном состоянии. При низких (<10 микромолярных , работает даже при наномолярных) концентрациях связывание рианодина блокирует RyR в долгоживущем субпроводящем состоянии (полуоткрытом) и в конечном итоге истощает запасы, в то время как более высокие (~ 100 микромолярные) концентрации необратимо ингибируют канал открытие.
Кофеин
RyR активируются миллимолярными концентрациями кофеина . Высокие (более 5 ммоль / л) концентрации кофеина вызывают выраженное повышение (от микромолярной до пикомолярной) чувствительности RyR к Ca 2+ в присутствии кофеина, так что базальные концентрации Ca 2+ становятся активирующими. При низких миллимолярных концентрациях кофеина рецептор открывается квантово, но имеет сложное поведение с точки зрения многократного использования кофеина или зависимости от цитозольных или люминальных концентраций кальция.
Роль в болезни
Мутации RyR1 связаны со злокачественной гипертермией и заболеванием центрального ядра . Мутации RyR2 играют роль в вызванной стрессом полиморфной желудочковой тахикардии (форма сердечной аритмии ) и ARVD . Также было показано, что уровни типа RyR3 значительно повышены в клетках PC12, сверхэкспрессирующих мутантный пресенилин 1 человека , и в ткани мозга мышей с ноккином, которые экспрессируют мутантный пресенилин 1 на нормальных уровнях, и, таким образом, могут играть роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. , как болезнь Альцгеймера .
Наличие антител против рианодиновых рецепторов в сыворотке крови также было связано с миастенией гравис .
Недавно внезапная сердечная смерть нескольких молодых людей в сообществе амишей (четверо из которых были из одной семьи) была связана с гомозиготной дупликацией мутантного гена RyR2 (рецептора рианодина). Нормальные (дикого типа) рецепторы рианодина участвуют в CICR в сердце и других мышцах, а RyR2 функционирует в основном в миокарде (сердечной мышце).
Состав
RyR1 cryo-EM структура выявила большую цитозольную сборку, построенную на протяженном α-соленоидном каркасе, соединяющем ключевые регуляторные домены с порами. Архитектура пор RyR1 разделяет общую структуру суперсемейства с шестью трансмембранными ионными каналами. Уникальный домен, вставленный между второй и третьей трансмембранными спиралями, тесно взаимодействует с парными EF-руками, происходящими от α-соленоидного каркаса, подтверждая механизм стробирования каналов с помощью Ca 2+ .
Смотрите также
- Рианоид , класс инсектицидов, которые действуют через рецепторы рианодина.
Рекомендации
Внешние ссылки
- Ryanodine + Receptor в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)