SDHA - SDHA
Сукцинатдегидрогеназы комплекс, субъединица А, флавопротеида вариант представляет собой белок , который у человека кодируется SDHA гена . Этот ген кодирует главную каталитическую субъединицу сукцинат-убихинон оксидоредуктазы, комплекса дыхательной цепи митохондрий. Комплекс состоит из четырех субъединиц, кодируемых ядром, и локализован во внутренней мембране митохондрий. SDHA содержит сайт связывания FAD, где сукцинат депротонируется и превращается в фумарат . Мутации в этом гене были связаны с формой дефицита митохондриальной дыхательной цепи, известной как синдром Ли. Псевдоген был идентифицирован на хромосоме 3q29. Для этого гена были обнаружены альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы.
Состав
Ген SDHA расположен на плече p хромосомы 5 в локусе 15 и состоит из 16 экзонов. Белок SDHA, кодируемый этим геном, имеет длину 664 аминокислоты и вес 72,7 кДа.
Белок SDHA имеет четыре субдомена, включая кэпирующий домен, спиральный домен, С-концевой домен и, в первую очередь, β-стволовый FAD-связывающий домен на N-конце . Следовательно, SDHA является флавопротеином (Fp) из-за простетической группы флавинадениндинуклеотида ( FAD ). Кристаллическая структура предполагает, что FAD ковалентно связан с остатком гистидина (His99) и дополнительно координируется водородными связями с рядом других аминокислотных остатков в FAD-связывающем домене. Таким образом, FAD, который является производным рибофлавина ( витамин B 2 ), является важным кофактором для функции SDHA и всего комплекса II.
Функция
Комплекс SDH расположен на внутренней мембране митохондрий и участвует как в цикле лимонной кислоты, так и в дыхательной цепи . Сукцинатдегидрогеназы (СЙ) белковый комплекс катализирует окисление сукцината (сукцинат + убихинон => фумарат + убихинол). Электроны, удаленные из сукцината, переносятся на SDHA, переносятся через SDHB через кластеры серы железа к субъединицам SDHC / SDHD на гидрофобном конце комплекса, закрепленного в митохондриальной мембране.
Первоначально SDHA окисляет сукцинат посредством депротонирования в сайте связывания FAD , образуя FADH 2 и оставляя фумарат , слабо связанный с активным центром, свободным для выхода из белка. Электроны выходят из сукцинатного туннеля вдоль реле [Fe-S] в субъединице SDHB, пока не достигнут кластера [3Fe-4S] железо-сера . Затем электроны передаются ожидающей молекуле убихинона в активном центре Q-пула в димере SDHC / SDHD . Карбонильный кислород O1 убихинона ориентирован в активном центре (изображение 4) за счет взаимодействия водородных связей с Tyr83 SDHD . Присутствие электронов в кластере железа и серы [3Fe-4S] вызывает движение убихинона во вторую ориентацию. Это способствует взаимодействию второй водородной связи между карбонильной группой O4 убихинона и Ser27 SDHC . После первой стадии восстановления одним электроном образуется радикальная разновидность семихинона . Второй электрон прибывает из кластера [3Fe-4S], чтобы обеспечить полное восстановление убихинона до убихинола .
SDHA действует как промежуточное звено в основном действии фермента SDH:
- SDHA превращает сукцинат в фумарат в рамках цикла лимонной кислоты . Эта реакция также превращает FAD в FADH 2 .
- Электроны из FADH 2 переносятся на кластеры железа субъединицы SDHB [2Fe-2S], [4Fe-4S], [3Fe-4S]. Эта функция является частью дыхательной цепи.
- Наконец электроны переносятся на убихинон (Q) через бассейн SDHC / SDHD субъединиц.
Клиническое значение
Биаллельные мутации (т.е. обе копии гена мутированы) были описаны при синдроме Ли , прогрессирующем заболевании головного мозга, которое обычно проявляется в младенчестве или раннем детстве. У пораженных детей могут наблюдаться рвота, судороги, задержка развития, мышечная слабость и проблемы с движением. У людей с этим заболеванием также могут возникать сердечные заболевания, проблемы с почками и затрудненное дыхание. Мутации гена SDHA, ответственные за синдром Ли, изменяют отдельные аминокислоты в белке SDHA, такие как мутация G555E, наблюдаемая у нескольких пациентов, или приводят к аномально короткому белку. Эти генетические изменения нарушают активность фермента SDH, нарушая способность митохондрий вырабатывать энергию. Однако неизвестно, как мутации в гене SDHA связаны с особенностями синдрома Ли.
SDHA является геном-супрессором опухоли, и гетерозиготные носители имеют повышенный риск параганглиом, а также феохромоцитом и рака почек. Управление рисками для гетерозиготных носителей мутации SDHA может включать ежегодные анализы мочи на метанефрины и 3-метокситирамин и МРТ.
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Абулайх Н., Вайнонен Дж. П., Стролфорс П., Венер А. В. (октябрь 2004 г.). «Векторная протеомика выявляет нацеливание, фосфорилирование и специфическую фрагментацию полимеразы I и фактора высвобождения транскрипта (PTRF) на поверхности кавеол в адипоцитах человека» . Биохимический журнал . 383 (Pt 2): 237–48. DOI : 10.1042 / BJ20040647 . PMC 1134064 . PMID 15242332 .
- Бонаш С., Мартинес Дж., Фернандес М., Бассас Л., Ларриба С. (июнь 2007 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы в субъединицах сукцинатдегидрогеназы и генах цитратсинтазы: результаты ассоциации для нарушения сперматогенеза». Международный журнал андрологии . 30 (3): 144–52. DOI : 10.1111 / j.1365-2605.2006.00730.x . PMID 17298551 .
- Хорват Р., Абихт А., Холински-Федер Е., Ланер А., Гемпель К., Прокиш Н. и др. (Январь 2006 г.). «Синдром Ли, вызванный мутациями в субъединице флавопротеина (Fp) сукцинатдегидрогеназы (SDHA)» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 77 (1): 74–6. DOI : 10.1136 / jnnp.2005.067041 . PMC 2117401 . PMID 16361598 .
- Куллберг М., Нильссон М.А., Арнасон Ю., Харли Е. Х., Янке А. (август 2006 г.). «Гены домашнего хозяйства для филогенетического анализа человеческих взаимоотношений» . Молекулярная биология и эволюция . 23 (8): 1493–503. DOI : 10.1093 / molbev / msl027 . PMID 16751257 .
- Томицука Э, Кита К, Эсуми Х (2009). «Регулирование активности сукцинат-убихинонредуктазы и фумаратредуктазы в человеческом комплексе II путем фосфорилирования его субъединицы флавопротеина» . Труды Японской академии. Серия B, Физические и биологические науки . 85 (7): 258–65. Bibcode : 2009PJAB ... 85..258T . DOI : 10,2183 / pjab.85.258 . PMC 3561849 . PMID 19644226 .
- Hao HX, Khalimonchuk O, Schraders M, Dephoure N, Bayley JP, Kunst H, et al. (Август 2009 г.). «SDH5, ген, необходимый для флавинирования сукцинатдегидрогеназы, мутирован в параганглиоме» . Наука . 325 (5944): 1139–42. Bibcode : 2009Sci ... 325.1139H . DOI : 10.1126 / science.1175689 . PMC 3881419 . PMID 19628817 .
- Кимура К., Вакамацу А., Сузуки Ю., Ота Т., Нисикава Т., Ямасита Р. и др. (Январь 2006 г.). «Диверсификация транскрипционной модуляции: широкомасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека» . Геномные исследования . 16 (1): 55–65. DOI : 10.1101 / gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
- Гонсалес-Кабо П., Васкес-Манрике Р.П., Гарсия-Химено Массачусетс, Санс П., Палау Ф. (август 2005 г.). «Фратаксин функционально взаимодействует с белками митохондриальной цепи переноса электронов» . Молекулярная генетика человека . 14 (15): 2091–8. DOI : 10,1093 / HMG / ddi214 . PMID 15961414 .
- Baysal BE, Lawrence EC, Ferrell RE (март 2007 г.). «Вариация последовательности генов сукцинатдегидрогеназы человека: доказательства долгосрочного сбалансированного отбора на SDHA» . BMC Biology . 5 : 12. DOI : 10.1186 / 1741-7007-5-12 . PMC 1852088 . PMID 17376234 .
- Eng C, Kiuru M, Fernandez MJ, Aaltonen LA (март 2003 г.). «Роль митохондриальных ферментов в наследственной неоплазии и за ее пределами». Обзоры природы. Рак . 3 (3): 193–202. DOI : 10.1038 / nrc1013 . PMID 12612654 . S2CID 20549458 .
- Бриер Дж. Дж., Фавье Дж., Эль Гуцци В., Джуади Ф., Бенит П., Хименес А. П., Растин П. (октябрь 2005 г.). «Дефицит сукцинатдегидрогеназы у человека». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (19–20): 2317–24. DOI : 10.1007 / s00018-005-5237-6 . PMID 16143825 . S2CID 23793565 .
- Корстен А., Де Ко И.Ф., Спруйт Л., де Вит Л.Е., Смитс Х.Дж., Слютер В. (февраль 2010 г.). «Пациенты с наследственной оптической нейропатией Лебера не могут компенсировать нарушение окислительного фосфорилирования» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1797 (2): 197–203. DOI : 10.1016 / j.bbabio.2009.10.003 . PMID 19836344 .
- Hendrickson SL, Lautenberger JA, Chinn LW, Malasky M, Sezgin E, Kingsley LA и др. (Сентябрь 2010 г.). «Генетические варианты в ядерно-кодируемых митохондриальных генах влияют на прогрессирование СПИДа» . PLOS ONE . 5 (9): e12862. Bibcode : 2010PLoSO ... 512862H . DOI : 10.1371 / journal.pone.0012862 . PMC 2943476 . PMID 20877624 .
- Ван Костер Р., Сенека С., Смет Дж., Ван Хекке Р., Герло Е., Девриз Б. и др. (Июль 2003 г.). «Гомозиготная мутация Gly555Glu в кодируемом ядром гене флавопротеина 70 кДа вызывает нестабильность комплекса II дыхательной цепи». Американский журнал медицинской генетики. Часть A . 120А (1): 13–8. DOI : 10.1002 / ajmg.a.10202 . PMID 12794685 . S2CID 30987591 .
- Ван Л., Макдоннелл С. К., Хеббринг С. Дж., Каннингем Дж. М., Сент-Совер Дж., Серхан Дж. Р. и др. (Декабрь 2008 г.). «Полиморфизмы митохондриальных генов и риск рака простаты» . Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 17 (12): 3558–66. DOI : 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0434 . PMC 2750891 . PMID 19064571 .
- Хуан Г, Чен И, Лю Х, Цао Х (февраль 2007 г.). «Связь митохондриальной дыхательной цепи с гибелью клеток: важная роль митохондриального комплекса I в гибели раковых клеток, вызванной интерфероном-бета и ретиноевой кислотой» . Смерть и дифференциация клеток . 14 (2): 327–37. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4402004 . PMID 16826196 .
- Сифрони К.Г., Дамиани С.Р., Стоффель С., Кардосо М.Р., Феррейра Г.К., Джеремиас И.К. и др. (Сентябрь 2010 г.). «Митохондриальная дыхательная цепь слизистой оболочки толстой кишки больных язвенным колитом». Молекулярная и клеточная биохимия . 342 (1–2): 111–5. DOI : 10.1007 / s11010-010-0474-х . PMID 20440543 . S2CID 34103232 .
- Ма YY, Wu TF, Liu YP, Wang Q, Li XY, Ding Y и др. (Май 2014 г.). «Две сложные мутации со сдвигом рамки считывания в гене сукцинатдегидрогеназы китайского мальчика с энцефалопатией». Мозг и развитие . 36 (5): 394–8. DOI : 10.1016 / j.braindev.2013.06.003 . PMID 23849264 . S2CID 24730430 .