Сальвинорин А - Salvinorin A

Сальвинорин А
Сальвинорин A structure.svg
Клинические данные
Пути
администрирования
Буккальный / сублингвальный , копченый
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
  • метил (2 S , 4a R , 6a R , 7 R , 9 S , 10a S , 10b R ) -9- (ацетилокси) -2- (фуран-3-ил) -6a, 10b-диметил-4,10- диоксо-додекагидро-1 H -нафто [2,1-c] пиран-7-карбоксилат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.215.796 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 23 Н 28 О 8
Молярная масса 432,469  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Удельное вращение [α] D = -45,3 ° при 22 ° C / (c = 8,530 CHCl 3 ); [α] D = -41 ° при 25 ° C (c = 1 в CHCl 3 )
Температура плавления От 238 до 240 ° C (от 460 до 464 ° F) (также сообщалось о 242–244 ° C)
Точка кипения 760,2 ° C (1400,4 ° F)
Растворимость в воде 25,07 мг / л при 25 ° C (вода, примерно) мг / мл (20 ° C)
  • O = C (OC) [C @ H] 2 ​​[C @@] 3 (CC [C @ H] 4C (= O) O [C @ H] (c1ccoc1) C [C @@] 4 ([C @ H] 3C (= O) [C @@ H] (OC (= O) C) C2) C) C
  • InChI = 1S / C23H28O8 / c1-12 (24) 30-16-9-15 (20 (26) 28-4) 22 (2) 7-5-14-21 (27) 31-17 (13-6- 8-29-11-13) 10-23 (14,3) 19 (22) 18 (16) 25 / ч 6,8,11,14-17,19H, 5,7,9-10H2,1-4H3 / t14-, 15-, 16-, 17-, 19-, 22-, 23- / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: OBSYBRPAKCASQB-AGQYDFLVSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Сальвинорин А является основной активной психотропной молекулой Salvia divinorum . Сальвинорин А считается диссоциативным галлюциногеном .

Он структурно отличается от других встречающихся в природе галлюциногенов (таких как ДМТ , псилоцибин и мескалин ), потому что не содержит атомов азота ; следовательно, это не алкалоид (и не может быть представлен как соль ), а скорее терпеноид . Он также отличается по субъективным ощущениям от других галлюциногенов и был описан как диссоциативный .

Сальвинорин А может вызывать психоактивные переживания у людей с типичной продолжительностью действия от нескольких минут до часа или около того, в зависимости от метода приема внутрь.

Сальвинорин А встречается с несколькими другими структурно родственными сальвиноринами. Salvinorin является транс - neoclerodane дитерпеноидом . Он действует как агонист каппа-опиоидных рецепторов и является первым известным соединением, действующим на этот рецептор , но не алкалоидом .

История

Сальвинорин А был впервые описан и назван в 1982 году Альфредо Ортегой и его коллегами из Мексики. Они использовали комбинацию спектроскопии и рентгеновской кристаллографии для определения химической структуры соединения, которое, как было показано, имеет бициклическую дитерпеновую структуру. Примерно в то же время Леандер Хулиан Вальдес III независимо выделил молекулу в рамках своего докторского исследования, опубликованного в 1983 году. Вальдес назвал химическое вещество дивинорин , а также выделил аналог, который он назвал дивинорин B. Б. после того, как работа была опубликована в 1984 г. Позднее Вальдес выделил сальвинорин C.

Фармакология

Salvinorin А представляет собой транс - -neoclerodane дитерпеноид с химической формулой С 23 Н 28 O 8 . В отличие от других известных лигандов опиоидных рецепторов, сальвинорин А не является алкалоидом , поскольку не содержит основного атома азота . Сальвинорин А не действует на рецептор серотонина 5-HT 2A , главную молекулярную мишень, отвечающую за действие «классических» психоделиков, таких как ЛСД и мескалин . Также было показано, что сальвинорин А влияет на каннабиноидные рецепторы CB1. Это значительно увеличивает пролактин и непоследовательно увеличивает кортизол. Он вызывает дисфорию, останавливая выброс дофамина в полосатом теле. Сальвинорин А увеличивает активность DAT при снижении активности SERT .

Фармакокинетический

Сальвинорин А эффективно дезактивируется желудочно-кишечной системой, поэтому для лучшего всасывания необходимо использовать альтернативные пути введения. Всасывается слизистой оболочкой полости рта. Его период полураспада у приматов составляет около 8 минут.

Эффекты и исследования

Сальвинорин А вводили людям только в нескольких исследованиях, одно из которых показало, что его эффекты достигли пика примерно через 2 минуты, что его субъективные эффекты могут перекрываться с эффектами серотонинергических психоделиков и что он временно ухудшает память и узнавание. Как и большинство других агонистов каппа-опиоидных рецепторов, сальвинорин А вызывает седативный эффект , психотомимез , дисфорию , ангедонию и депрессию . Сальвинорин А проходит предварительные исследования на предмет его возможного использования в качестве основы в медицинской химии для разработки новых лекарств для лечения психических заболеваний , таких как кокаиновая зависимость .

Эффективность и избирательность

Сальвинорин А активен при дозах всего 200  мкг . Синтетические химические вещества, такие как ЛСД (активен при дозах 20–30 мкг), могут быть более сильнодействующими . Исследования показали, что сальвинорин A является сильным агонистом κ-опиоидных рецепторов (KOR) (K i = 2,4 нМ, EC 50 = 1,8 нМ). Он имеет высокое сродство к рецептору, на что указывает низкая константа диссоциации 1,0 наномоль (нМ). Сообщалось, что эффекты сальвинорина А у мышей блокируются антагонистами κ-опиоидных рецепторов . Кроме того, недавно было обнаружено, что сальвинорин А действует как частичный агонист рецептора D 2 с аффинностью 5-10 нМ, внутренней активностью 40-60% и EC 50 48 нМ. Это говорит о том, что рецептор D 2 также может играть важную роль в его эффектах. Сальвинорин А проявляет нетипичные свойства как агонист KOR по сравнению с другими агонистами KOR. Например, он в 40 раз менее эффективен в стимулировании интернализации ( подавлении рецепторной регуляции ) человеческого KOR по сравнению с прототипным агонистом KOR U-50488 .

Влияние на перистальтику кишечника

Сальвинорин А способен подавлять избыточную перистальтику кишечника (например, диарею) благодаря своим мощным эффектам, активирующим κ-опиоиды. Механизм действия сальвинорина А на подвздошной ткани был описан как «пресинаптических», как это было в состоянии изменить электрический индуцированные сокращени, но не те из экзогенного ацетилхолина . Фармакологически важный аспект способности сальвинорина А уменьшать сокращение на ткани кишечника заключается в том, что он фармакологически активен только на воспаленных, а не на нормальных тканях, что снижает возможные побочные эффекты.

Растворимость

Сальвинорин А растворим в органических растворителях, таких как этанол и ацетон , но не особенно в воде.

Обнаружение в моче

Люди, которые курили 580 мкг чистого препарата, имели концентрацию сальвинорина А в моче 2,4–10,9 мкг / л в течение первого часа, но уровни опускались ниже предела обнаружения через 1,5 часа после курения. Аналитические измерения могут быть выполнены с использованием газовой или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии .

Синтез

Экстракт сальвинорина высокой степени чистоты, выделенный из высушенной листвы шалфея шалфея.
Сальвинорин А

Биосинтез

Биогенное происхождение сальвинорина синтеза, был выяснен с помощью ядерного магнитного резонанса и ESI - MS анализа объединенных предшественников , меченных с стабильными изотопами из углерода ( углерод-13 13 C) и водород ( дейтерий 2 Н). Он «биосинтезируется через 1-дезокси-d-ксилулозо-5-фосфатный путь », а не через классический мевалонатный путь , что согласуется с общей пластидной локализацией метаболизма дитерпеноидов.

Терпеноиды биосинтезируются из двух 5-углеродных предшественников, изопентенилдифосфата (IPP) и диметилаллилдифосфата (DMAPP). Исследование ЯМР и МС, проведенное Zjawiony, показало, что биосинтез сальвинорина A происходит по 1-дезокси-d-ксилулозо-5-фосфатному пути. В пути дезоксилулозы фосфата, D-глицеральдегид-3-фосфат и пируват, промежуточные продукты гликолиза, превращаются в 1-дезокси-D-ксилулозо-5-фосфат посредством декарбоксилирования. Последующее восстановление с помощью НАДФН дает 2C-метил-D-эритритол 2,4-циклодифосфат через промежуточные соединения 4-дифосфоцитидил-2-C-метил-D-эритритол и 4-дифосфоцитидил-2c-метил-d-эритритол-2-фосфат. , которые затем ведут к IPP и DMAPP.

Синтез IPP и DMAPP через 1-дезокси-d-ксилулозо-5-фосфатный путь

Последующее добавление трех 5-углеродных единиц IPP к одной 5-углеродной единице DMAPP генерирует 20-углеродный центральный предшественник, геранилгеранилдифосфат (GGPP). Бициклизация GGPP дитерпен-синтазой класса II, энт- клеродиенилдифосфатсинтазой (SdCPS2), дает лабданилдифосфатный карбокатион, который впоследствии перестраивается посредством последовательности 1,2-гидридного и метильного сдвигов с образованием промежуточного энт- клеродиенилдифосфата . SdCPS2 катализирует первую совершенную реакцию в биосинтезе сальвинорина А, продуцируя его характерный клеродановый каркас. Затем требуется серия реакций оксигенации, ацилирования и метилирования для завершения биосинтеза сальвинорина А.

Биосинтез сальвинорина А

Как и во многих растительных производных психоактивных веществ, сальвинорина А из организма через щитовидный железистых трихом , которые находятся внешние по отношению к эпидермиса .

Химический синтез

Полный асимметричный синтез сальвинорина A, который основан на трансаннулярном каскаде реакций Михаэля для построения кольцевой системы, был достигнут как общий выход 4,5% за 30 этапов, затем пересмотрен с использованием 24 этапов для получения сальвинорина A с выходом 0,15%. Подход к транс- декалиновой кольцевой системе сальвинорина A использовал внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера / стратегию аллилирования Цуджи , а полный синтез сальвинорина A был достигнут с использованием подхода внутримолекулярного аллилирования Дильса-Альдера / Цуджи в сочетании с асимметричным поздним аллилированием. стадия добавления фурановой части.

Связанные соединения

Сальвинорин A является одним из нескольких структурно родственных сальвиноринов, обнаруженных в растении Salvia divinorum . Сальвинорин А - единственный природный сальвинорин, который, как известно, обладает психоактивным действием. Сальвинорин A может быть синтезирован из сальвинорина B путем ацетилирования , и деацетилированный сальвинорин A становится аналогом сальвинорина B.

Исследования позволили получить ряд полусинтетических соединений. Большинство производных являются селективными агонистами каппа-опиоидов, как и сальвинорин A, хотя некоторые из них даже более эффективны, при этом наиболее сильное соединение этоксиметиловый эфир сальвинорина B в десять раз сильнее, чем сальвинорин A. Некоторые производные, такие как геркинорин , снижают действие каппа-опиоидов и вместо этого действуют в качестве агонистов мю-опиоидов .

Синтетическое производное RB-64 примечательно своей функциональной селективностью и эффективностью. Метоксиметиловый эфир сальвинорина B в семь раз более эффективен, чем сальвинорин A в отношении KOPr в анализах GTP-γS.

Легальное положение

Сальвинорин А иногда регулируется вместе с его хозяином, Salvia divinorum , из-за его психоактивных и обезболивающих эффектов.

Соединенные Штаты

Сальвинорин А не входит в список на федеральном уровне в Соединенных Штатах . Его молекулярная структура не похожа ни на одно лекарство из Списка I или II, поэтому хранение или продажа вряд ли будут преследоваться в соответствии с Федеральным законом о аналогах .

Флорида

«Сальвинорин А» - это вещество, контролируемое Списком I в штате Флорида, что делает его незаконным покупать, продавать или владеть во Флориде. Однако существует исключение для «любого лекарственного препарата, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, который содержит сальвинорин А или его изомеры, сложные эфиры, простые эфиры, соли и соли изомеров, сложных эфиров и простых эфиров, если такие изомеры существуют, сложные эфиры, простые эфиры и соли возможны в рамках конкретного химического обозначения ".

Австралия

Сальвинорин А считается запрещенным веществом Списка 9 в Австралии в соответствии со Стандартом по ядам (октябрь 2015 г.). Вещество из Списка 9 - это вещество, которым можно злоупотреблять или использовать неправильно, производство, владение, продажа или использование которого должны быть запрещены законом, за исключением случаев, когда это требуется для медицинских или научных исследований, или для аналитических, учебных или учебных целей с одобрения Содружества. и / или органы здравоохранения штата или территории.

Швеция

Sveriges riksdags министерство здравоохранения Statens folkhälsoinstitut классифицировал сальвинорин A (и Salvia divinorum ) как « опасный для здоровья » в соответствии с законом Lagen om förbud mot vissa hälsofarliga varor (переведенный Закон о запрещении определенных товаров, опасных для здоровья ) от 1 апреля 2006 г., в их регулирование SFS 2006: 167 указано как «сальвинорин А», что делает незаконными продажу или владение.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Базельт, Рэндалл С. (2008). Удаление токсичных лекарств и химических веществ в человеке (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: биомедицинские публикации. С. 1405–6. ISBN 978-0-9626523-7-0.