Саквинавир - Saquinavir

Саквинавир
Саквинавир structure.svg
Саквинавир мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименования Инвираз, Фортоваза
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a696001
Данные лицензии

Категория беременности
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность ~ 4% (без усиления ритонавиром )
Связывание с белками 98%
Метаболизм Печень, в основном CYP3A4
Ликвидация Период полураспада 9–15 часов
Экскреция кал (81%) и моча (3%)
Идентификаторы
  • (2 S ) - N - [(2 S , 3 R ) -4 - [(3 S ) -3- ( трет- бутилкарбамоил) -декагидроизохинолин-2-ил] -3-гидрокси-1-фенилбутан-2-ил ] -2- (хинолин-2-илформамидо) бутандиамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула C 38 H 50 N 6 O 5
Молярная масса 670,855  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (N) C [C @ H] (NC (= O) c1nc2c (cc1) cccc2) C (= O) N [C @@ H] (Cc3ccccc3) [C @ H] (O) CN5 [C @H] (C (= O) NC (C) (C) C) C [C @@ H] 4CCCC [C @@ H] 4C5
  • InChI = 1S / C38H50N6O5 / c1-38 (2,3) 43-37 (49) 32-20-26-14-7-8-15-27 (26) 22-44 (32) 23-33 (45) 30 (19-24-11-5-4-6-12-24) 41-36 (48) 31 (21-34 (39) 46) 42-35 (47) 29-18-17-25-13- 9-10-16-28 (25) 40-29 / ч 4-6,9-13,16-18,26-27,30-33,45H, 7-8,14-15,19-23H2,1- 3H3, (H2,39,46) (H, 41,48) (H, 42,47) (H, 43,49) / t26-, 27 +, 30-, 31-, 32-, 33 + / m0 / с1 проверятьY
  • Ключ: QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N проверятьY
  (проверять)

Саквинавир ( SQV ), продаваемый под торговыми марками Invirase и Fortovase , представляет собой антиретровирусный препарат, используемый вместе с другими лекарствами для лечения или профилактики ВИЧ / СПИДа . Обычно его используют с ритонавиром или лопинавиром / ритонавиром для усиления его эффекта. Принимается внутрь.

Общие побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею и чувство усталости. Более серьезные побочные эффекты включают в себя проблемы с QT пролонгации , блокада сердца , повышенное содержание липидов в крови , и проблемы с печенью. Это кажется безопасным во время беременности. Он относится к классу ингибиторов протеазы и работает, блокируя протеазу ВИЧ .

Саквинавир был запатентован в 1988 году и впервые продан в 1995 году.

Медицинское использование

Саквинавир используется вместе с другими лекарствами для лечения или профилактики ВИЧ / СПИДа . Обычно его используют с ритонавиром или лопинавиром / ритонавиром для усиления его эффекта.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами саквинавира в любой форме являются легкие желудочно-кишечные симптомы, включая диарею , тошноту , жидкий стул и дискомфорт в животе. Инвираза переносится лучше, чем Фортоваза.

Биодоступность и лекарственные взаимодействия

Саквинавир в составе препарата Инвираза имеет низкую и непостоянную биодоступность при пероральном приеме при приеме отдельно. Состав Fortovase в стандартной дозировке обеспечивает примерно в восемь раз больше активного лекарственного средства, чем Invirase, также в стандартной дозировке.

В клинике было обнаружено, что пероральная биодоступность саквинавира в обеих формах значительно увеличивается, когда пациенты также получают ИП ритонавир . Для пациентов это имеет большое преимущество: они могут принимать меньше саквинавира при сохранении достаточного уровня саквинавира в плазме крови для эффективного подавления репликации ВИЧ.

Механизм этого долгожданного наблюдения не был известен напрямую, но позже было установлено, что ритонавир ингибирует изофермент цитохрома P450 3A4 . Обычно этот фермент метаболизирует саквинавир до неактивной формы, но из-за того, что ритонавир ингибирует этот фермент, уровни саквинавира в плазме крови значительно увеличиваются. Кроме того, ритонавир также подавляет переносчики нескольких лекарственных препаратов, хотя и в гораздо меньшей степени.

В отличие от других ингибиторов протеазы, всасывание саквинавира, по-видимому, улучшается омепразолом .

Механизм действия

Саквинавир - ингибитор протеазы . Протеазы - это ферменты, которые расщепляют молекулы белка на более мелкие фрагменты. Протеаза ВИЧ жизненно важна как для репликации вируса в клетке, так и для высвобождения зрелых вирусных частиц из инфицированной клетки. Саквинавир связывается с активным центром вирусной протеазы и предотвращает расщепление вирусных полипротеинов, предотвращая созревание вируса. Саквинавир подавляет протеазы как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2.

История

Новые ВИЧ-инфекции и смертельные случаи до и после одобрения FDA «высокоактивной антиретровирусной терапии», ключевыми из которых были саквинавир, ритонавир и индинавир в качестве первых трех ингибиторов протеазы. Калли, Меган (28 ноября 2018 г.). «Ингибиторы протеазы открывают путь комбинированной терапии» . природа . Открытая публикация . Проверено 28 октября 2020 . В результате применения новых методов лечения смертность от ВИЧ в США резко снизилась за два года.}}

Саквинавир был разработан фармацевтической компанией « Рош» . Саквинавир был шестым антиретровирусным препаратом и первым ингибитором протеазы, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), опередив ритонавир и индинавир на несколько месяцев. Этот новый класс антиретровирусных препаратов сыграл решающую роль в разработке высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), которая помогла значительно снизить риск смерти от причин, связанных со СПИДом, о чем свидетельствует снижение ежегодного показателя смертности от ВИЧ в США, с 50 000 до 18 000 за два года.

Компания Рош запросила и получила одобрение Invirase через программу FDA «Accelerated Approval» - процесс, предназначенный для ускорения вывода на рынок лекарств для лечения серьезных заболеваний - решение, которое было спорным, поскольку активисты СПИДа расходились во мнениях относительно преимуществ тщательного тестирования по сравнению с ранним доступом. к новым препаратам. 7 ноября 1997 года он был снова одобрен как Fortovase, мягкая гелевая капсула, переработанная для улучшения биодоступности . В мае 2005 года компания «Рош» объявила, что, учитывая снижение спроса, фортоваза прекратит продавать в начале 2006 года в пользу инвиразы, усиленной ритонавиром , из-за способности последнего совместно приготовленного препарата ингибировать фермент, метаболизирующий препараты против СПИДа .

Общество и культура

Экономика

По состоянию на 2015 год он недоступен в качестве дженерика .

Составы

На рынок поступили два препарата:

  • состав мезилата в виде твердых желатиновых капсул с торговым названием Invirase, который требует комбинации с ритонавиром для увеличения биодоступности саквинавира ;
  • состав саквинавира в виде мягких желатиновых капсул ( микроэмульсия , состав для перорального введения) с торговым названием Fortovase, выпуск которого был прекращен во всем мире в 2006 году.

Рекомендации

Внешние ссылки

  • «Саквинавир» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.