Селективный ингибитор ядерного экспорта - Selective inhibitor of nuclear export

Селективные ингибиторы ядерного экспорта ( SINE или соединения SINE ) - это препараты, которые блокируют экспортин 1 (XPO1 или CRM1), белок, участвующий в транспорте из ядра клетки в цитоплазму . Это вызывает остановку клеточного цикла и гибель клеток в результате апоптоза . Таким образом, соединения SINE представляют интерес как противораковые препараты ; несколько из них находятся в разработке, а один ( селинексор ) был одобрен для лечения множественной миеломы в качестве последнего средства .

Ингибитор прототипического ядерного экспорта лептомицин B , в натуральном продукт и вторичный метаболит из Streptomyces бактерий. Хотя он неселективен и слишком токсичен для клинического использования на людях, открытие его механизма действия и противоопухолевых свойств побудило к разработке соединений SINE.

Механизм действия

Схематическое изображение цикла Ran ядерного транспорта. Соединения SINE ингибируют этот процесс в ядерном экспортном рецепторе (вверху справа).

SINE работают путем связывания с CRM1, кариоферином, который осуществляет ядерный транспорт сотен белков, включая опухолевые супрессоры , онкогены и белки, участвующие в управлении ростом клеток, от ядра клетки к цитоплазме . CRM1 часто сверхэкспрессируется и неправильно регулируется при раке и является единственным переносчиком многих белков, необходимых для пролиферации и распространения раковых клеток. Восстанавливая ядерный транспорт этих белков до нормального, SINE приводят к накоплению опухолевых супрессоров в ядре злокачественных клеток и снижают уровни продуктов онкогенов, которые стимулируют рост клеток, в конечном итоге вызывая апоптоз . In vitro этот эффект, по-видимому, щадит нормальные (незлокачественные) клетки. Тем не менее, поскольку CRM1 является плейотропным геном , его ингибирование влияет на многие различные системы организма, что вызывает высокий уровень побочных реакций.

Исследование

SINE были протестированы на нескольких доклинических моделях рака на животных , включая рак поджелудочной железы , рак груди , немелкоклеточный рак легкого , лимфомы , а также острые и хронические лейкозы . У людей, раннее клинические испытания (фаза I) были проведены в неходжкинской лимфомы , взрыва кризиса , а также широкий спектр современных или огнеупорных твердых опухолей, в том числе рак толстой кишки , рак головы и шеи , меланомы , рака яичников и рака простаты . Сообщалось также о сострадательном использовании у пациентов с острым миелоидным лейкозом .

Рекомендации

дальнейшее чтение